張敏

（河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院 內(nèi)分泌科，河南 洛陽(yáng) 471000 ）

據(jù)統(tǒng)計(jì)，2015 年全球糖尿病患者約有4.15 億人，中國(guó)糖尿病患者位居世界首位，同時(shí)全球還存在大量血糖升高但未達(dá)到糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)者［1］。2 型糖尿病（T2DM）作為糖尿病的一個(gè)分型，近年來(lái)其發(fā)病率逐漸上漲，其是由于胰島素抵抗而導(dǎo)致胰島素分泌相對(duì)不足所致，通常不需要依賴(lài)胰島素維持正常血糖［2］。患者不管是在長(zhǎng)期使用外源性胰島素或者胰島素類(lèi)似物治療過(guò)程中，還是血中自身胰島素的誘導(dǎo)，都可以產(chǎn)生胰島素抗體（IA）［3］。血中IA 不僅可干擾免疫活性胰島素測(cè)定結(jié)果，還影響胰島素的藥代動(dòng)力學(xué)，使胰島素的生物效應(yīng)與血糖變化不同步，甚至抵消胰島素的降糖作用產(chǎn)生類(lèi)似胰島素抵抗樣作用，或者由于IA 結(jié)合的胰島素不適當(dāng)?shù)蒯尫哦碌脱牵?-5］。有研究指出，年齡、血清胰島素水平、膽紅素水平等可能與IA 產(chǎn)生有關(guān)，目前關(guān)于老年T2DM 胰島素治療患者IA 陽(yáng)性風(fēng)險(xiǎn)因素的研究較少，本研究特調(diào)查老年T2DM 患者IA 產(chǎn)生情況，并對(duì)其風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)行分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020 年12 月至2022 年1 月河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的老年T2DM 患者156 例，其中男80 例，女76 例，年齡58～75 歲，平均（65.56±3.50）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合T2DM 診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］；②使用外源性胰島素；③均行IA 測(cè)定；④資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①除T2DM 外其他類(lèi)型糖尿??；②長(zhǎng)期使用免疫抑制劑；③近期發(fā)生應(yīng)激事件。

1.2 方法

采集并統(tǒng)計(jì)患者一般資料，身高、體重、收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）等均由專(zhuān)業(yè)人士測(cè)量，計(jì)算體重指數(shù)（BMI）?；颊哂谌朐捍稳招徐o脈血采集及相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查，間接免疫熒光法檢測(cè)IA，全自動(dòng)生化分析儀測(cè)量空腹血糖（FBG）、空腹胰島素、空腹C 肽（FCP）、甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白（LDL-C）、高密度脂蛋白（HDL-C）、肌酐（Cr）、尿酸（UA）、丙谷轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）等，高效液相色譜法測(cè)定糖化血紅蛋白（HbA1c）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 23.0 軟件行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。Logistic 回歸分析IA 陽(yáng)性相關(guān)因素，受試者操作特征（ROC）曲線分析各因素對(duì)IA 陽(yáng)性預(yù)測(cè)價(jià)值，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 IA 陽(yáng)性率

156 例T2DM 患者，依據(jù)IA 抗體檢測(cè)結(jié)果，IA 陽(yáng)性32 例，陽(yáng)性率20.51%。

2.2 IA 陽(yáng)性組和IA 陰性組患者臨床特征

兩組患者的糖尿病病程、HDL-C、LDL-C、UA、游離四碘甲狀腺原氨酸（FT4）、胰島素水平及入院前每日胰島素劑量比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 IA 陽(yáng)性組和IA 陰性組患者臨床特征比較

2.3 IA 陽(yáng)性的危險(xiǎn)因素分析

Logistic 回歸分析顯示，胰島素治療患者IA 陽(yáng)性的危險(xiǎn)因素分別為糖尿病病程、HDL-C、UA 以及空腹胰島素水平（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 IA 陽(yáng)性的危險(xiǎn)因素分析

2.4 IA 陽(yáng)性的危險(xiǎn)因素診斷價(jià)值分析

應(yīng)用ROC 曲線分析病程預(yù)測(cè)IA 陽(yáng)性，在胰島素治療患者中，AUC 為0.839（0.741～0.911），診斷切點(diǎn)為7.00 年（敏感性82.35%，特異性78.46%）；HDL-C 預(yù)測(cè)IA 陽(yáng)性，AUC 為0.837（0.739～0.909），診斷切點(diǎn)為1.60 mmol/L（敏感性82.35%，特異性80.00%）；UA 預(yù)測(cè)IA 陽(yáng)性，AUC 為0.730（0.621～0.822），診斷切點(diǎn)為369.89 μmol/L（敏感性52.90%，特異性95.40%）；空腹胰島素預(yù)測(cè)IA 陽(yáng)性，AUC 為0.865（0.771～0.930），診斷切點(diǎn)為18.44 mIU/L（敏感性70.59%，特異性89.23%）。見(jiàn)表3、圖1。

圖1 IA 陽(yáng)性的危險(xiǎn)因素診斷價(jià)值分析

表3 IA 陽(yáng)性的危險(xiǎn)因素診斷價(jià)值情況

3 討論

自胰島素上市以來(lái)，拯救了無(wú)數(shù)人的生命，但部分學(xué)者發(fā)現(xiàn)外源性動(dòng)物胰島素的應(yīng)用可誘發(fā)機(jī)體產(chǎn)生IA，導(dǎo)致超敏反應(yīng)、胰島素抵抗及低血糖，隨后臨床又發(fā)現(xiàn)重組人胰島素、胰島素類(lèi)似物亦可以誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生IA［7］。當(dāng)出現(xiàn)IA 陽(yáng)性時(shí)，血中的IA 可與游離胰島素大量結(jié)合，胰島素降解減少，使血漿總胰島素濃度升高，與血糖結(jié)果不符，血糖升高的同時(shí)進(jìn)一步刺激胰島素的分泌，在餐后血糖高峰過(guò)后，與IA 結(jié)合的胰島素逐漸解離，產(chǎn)生低血糖［8］。SCHWARTZ 等［9］研究提示，接受外源性胰島素治療的老年T2DM 患者，需要?jiǎng)討B(tài)評(píng)估胰島素治療目的，以避免外源性胰島素免疫原性造成的高血糖癥，加重炎性反應(yīng)、肥胖、動(dòng)脈硬化及血管并發(fā)癥，故對(duì)老年T2DM 胰島素治療患者IA 產(chǎn)生情況顯得尤為必要。

本研究中156 例T2DM 患者，依據(jù)IA 抗體檢測(cè)結(jié)果，IA 陽(yáng)性32 例，陽(yáng)性率20.51%，與歐陽(yáng)曉俊等［10］研究結(jié)果吻合。經(jīng)分析，胰島素治療患者IA 陽(yáng)性的危險(xiǎn)因素分別為糖尿病病程、HDL-C、UA 以及空腹胰島素水平（P＜0.05）。ROC 曲線分析，病程預(yù)測(cè)IA 陽(yáng)性的診斷切點(diǎn)為7 年（敏感性82.35%，特異性78.46%），HDL-C 預(yù)測(cè)IA 陽(yáng)性診斷切點(diǎn)為1.60 mmol/L（敏感性82.35%，特異性80.00%）；UA 預(yù)測(cè)IA 陽(yáng)性診斷切點(diǎn)為369.89 μmol/L（敏感性52.90%，特異性95.40%）；空腹胰島素預(yù)測(cè)IA 陽(yáng)性診斷切點(diǎn)為18.44 mIU/L（敏感性70.59%，特異性89.23%）。隨著T2DM 病程大于7年時(shí)，IA 陽(yáng)性率增高。分析原因，隨著病程的延長(zhǎng)，患者的病情可能逐步加重，患者自身胰島功能逐漸失代償，維持血糖正常水平的難度加大，治療也越來(lái)越依賴(lài)外源性胰島素［10］。而外源性胰島素屬于具有免疫原性的蛋白制劑，隨著其使用劑量和時(shí)間的增加，免疫原性在T2DM 患者體內(nèi)疊加，故極易產(chǎn)生IA［11］，故臨床中對(duì)于病程超過(guò)7 年的患者，需格外警惕有無(wú)IA 的發(fā)生。本研究發(fā)現(xiàn)，IA 陽(yáng)性組患者HDL-C 水平較IA 陰性組更低，提示LDL-C 水平低的患者出現(xiàn)IA 的概率更大。當(dāng)HDL-C 低水平時(shí)，膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)較少，脂質(zhì)存在機(jī)體胰島素敏感組織，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)引起胰島素抵抗，機(jī)體對(duì)于胰島素的敏感性下降，胰島素的生物活性受到影響，更加需要外源性胰島素的使用以控制血糖［12-13］。UA 可通過(guò)多種通路以刺激抗原呈遞細(xì)胞成熟，促進(jìn)免疫細(xì)胞對(duì)抗原的反應(yīng)影響免疫應(yīng)答［14］，另外UA 還可通過(guò)多種通路破壞胰島β 細(xì)胞，進(jìn)而改變胰腺自身免疫［15］。

綜上所述，糖尿病病程、HDL-C、UA 以及空腹胰島素水平均為老年T2DM 胰島素治療患者IA陽(yáng)性的風(fēng)險(xiǎn)因素，故臨床中應(yīng)積極監(jiān)測(cè)并控制血脂及UA 水平，減少胰島細(xì)胞損傷及胰島素抵抗以降低IA 陽(yáng)性的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。