焦 薇,虞春曉,陳惠媛,譚媛芳,范秋穎,楊偉明,陳娟娟

(1.南昌大學(xué)a.第二附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科;b.公共衛(wèi)生學(xué)院;2.江西省檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,南昌 330006)

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)是一種慢性進(jìn)行性的自身免疫性疾病,以炎癥、滑膜增生以及細(xì)胞和體液免疫反應(yīng)異常為主要特點(diǎn)。在全球范圍內(nèi),RA的患病率為0.5%～1%[1],其發(fā)病率受環(huán)境和遺傳因素等多種因素影響,并且在不同的地區(qū)以及人群中呈現(xiàn)差異[2];在我國(guó),心血管疾病作為RA患者較為常見(jiàn)的并發(fā)癥,是RA除合并感染外的第二大死亡原因,約占因RA死亡患者的10%～30%,可導(dǎo)致RA患者過(guò)早死亡和猝死[3]。RA患者的心血管疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)約為正常人群的150%[4]。有研究[5]表明,RA患者心血管疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)較高可能是由于疾病活動(dòng)度和其帶來(lái)的積累負(fù)擔(dān)造成。

炎癥現(xiàn)在被認(rèn)為是動(dòng)脈粥樣硬化產(chǎn)生的關(guān)鍵機(jī)制。白介素1(IL-1)作為一種在炎癥反應(yīng)中起關(guān)鍵作用的細(xì)胞因子,參與免疫細(xì)胞的招募和激活。有研究[6]發(fā)現(xiàn),IL-1阻滯劑可以顯著降低心血管疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。另外,在普通人群中,血脂異常與心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的增加有關(guān),特別是高水平的總膽固醇(TC)、低水平的高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)及TC/HDL-C比值。然而,盡管活動(dòng)期RA患者心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)升高[7],但其血清TC、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)和HDL-C水平卻可能低于健康人群[8]。相反,生物制劑的使用在降低RA患者全身炎癥水平的同時(shí),還可以增加高風(fēng)險(xiǎn)斑塊穩(wěn)定性和抑制動(dòng)脈斑塊形成,從而降低心血管疾病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn),但血脂水平的升高卻與炎癥的下降相一致[9]。因此,血脂作為傳統(tǒng)心血管疾病危險(xiǎn)因素,并不能完全解釋RA患者心血管病死率的增加。RA的炎癥反應(yīng)似乎是導(dǎo)致心血管風(fēng)險(xiǎn)增加的主要因素[10]。本研究旨在通過(guò)排除引起血脂變化和炎癥的其他影響因素,明確RA患者炎癥與血脂的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年1月至2019年7月在南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院診治的RA患者132例(RA組),其中男24例、女108例,年齡18～81歲、平均(52.14±13.67)歲;同時(shí)選取同期健康體檢者127例為對(duì)照組,其中男28例、女99例,年齡17～81歲、平均(53.26±12.18)歲。RA組納入標(biāo)準(zhǔn)：1)符合2010年美國(guó)風(fēng)濕病協(xié)會(huì)/歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟(ACR/EULAR)RA分類診斷標(biāo)準(zhǔn);2)臨床診斷明確;3)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)資料完整。RA組和對(duì)照組排除標(biāo)準(zhǔn)：1)合并腫瘤、其他自身免疫病;2)重要臟器功能異常(腎衰竭、肝功能不全等);3)合并內(nèi)分泌疾病;4)糖尿病;5)近3個(gè)月內(nèi)服用糖皮質(zhì)激素治療或其他影響觀察指標(biāo)的藥物;6)近期感染、手術(shù);7)極端血脂值的樣本。本研究通過(guò)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的審核批準(zhǔn),受試者均簽署了知情同意書(shū)。

1.2 血脂與炎癥指標(biāo)檢測(cè)

采集RA患者及健康受試者清晨空腹靜脈血5 mL,室溫靜置30 min,以1026 g離心15 min,取上清液。使用全自動(dòng)生化分析儀(美國(guó)Beckman Coulter公司,型號(hào)：AU5800)檢測(cè)血脂水平[包括TC、甘油三酯(TG)、HDL-C、非高密度脂蛋白膽固醇(NHDL-C)、LDL-C];采用速率散射比濁法檢測(cè)RA患者炎癥指標(biāo)C反應(yīng)蛋白(CRP)水平。以上操作均嚴(yán)格按照南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)操作程序及說(shuō)明書(shū)執(zhí)行。

1.3 RA患者疾病活動(dòng)度評(píng)分

采用DAS28-CRP對(duì)疾病活動(dòng)度進(jìn)行評(píng)分,檢查RA患者的雙膝、雙肩、雙肘、雙腕、雙手掌指關(guān)節(jié)、雙手近指關(guān)節(jié),并統(tǒng)計(jì)在這28個(gè)關(guān)節(jié)中的壓痛及腫脹關(guān)節(jié)的個(gè)數(shù),同時(shí)收集患者的CRP數(shù)據(jù)。DAS28-CRP計(jì)算公式：DAS28-CRP=[0.56×SQRT(TJC28)+0.28×SQRT(SJC28)+0.36×ln(CRP+1)]×1.10+1.15(SQRT：根號(hào);TJC：壓痛關(guān)節(jié)數(shù);SJC：腫脹關(guān)節(jié)數(shù))。DAS28-CRP評(píng)分越高,提示疾病活動(dòng)度越高,DAS28-CRP評(píng)分<2.6分提示病情緩解,2.6～3.2分提示輕微疾病活動(dòng),>3.2～5.1分提示中度疾病活動(dòng),>5.1分提示重度疾病活動(dòng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 RA組和對(duì)照組各觀察指標(biāo)比較

2組受試者的性別、年齡、血清TG與LDL-C水平、TC/HDL-C比值、LDL-C/HDL-C比值比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);RA組血清TC、HDL-C、NHDL-C水平明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 RA組和對(duì)照組各觀察指標(biāo)比較

2.2 RA患者CRP正常組與CRP異常組各觀察指標(biāo)比較

按血清CRP水平將132例RA患者分為CRP異常組84例與CRP正常組48例。2組患者的性別,年齡,血清TG、LDL-C、NHDL-C水平,TC/HDL-C比值比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);CRP正常組血清TC、HDL-C水平明顯高于CRP異常組,而LDL-C/HDL-C比值明顯低于CRP異常組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 RA患者CRP正常組與CRP異常組各觀察指標(biāo)比較

2.3 CRP值、DAS28-CRP評(píng)分與血脂指標(biāo)的相關(guān)性分析

Spearman相關(guān)性分析顯示,血清TC、HDL-C、NHDL-C水平與CRP值呈顯著負(fù)相關(guān)(P<0.05),血清TC、TG、HDL-C、NHDL-C水平與DAS28-CRP評(píng)分呈顯著負(fù)相關(guān)(P<0.05),見(jiàn)表3。

表3 CRP值、DAS28-CRP評(píng)分與血脂指標(biāo)的相關(guān)性分析

3 討論

歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟建議對(duì)RA患者應(yīng)該評(píng)估其心血管疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn),但因其炎癥對(duì)血脂的影響,使得在RA患者中較低的血脂水平與較高的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)不相符,這種現(xiàn)象被稱為“脂質(zhì)悖論”。在本研究中,CRP值、DAS28-CRP評(píng)分與血脂指標(biāo)的相關(guān)性分析結(jié)果提示炎癥作為RA血脂悖論的原因,即在RA患者中高水平的全身炎癥會(huì)降低血脂水平。這一發(fā)現(xiàn)與RA治療對(duì)血脂水平影響的研究和RA脂質(zhì)動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果是一致的[9-12]。有研究[13]證實(shí)在RA發(fā)生發(fā)展和全身炎癥中IL-6和腫瘤壞死因子α(TNF-α)起重要作用,而其他細(xì)胞因子可能不那么重要,如IL-1和各種淋巴因子。在RA患者中,針對(duì)IL-6或TNF-α的治療,可以提高循環(huán)脂質(zhì)水平,特別是在治療的早期階段[9]。治療后由于肝分泌受阻,CRP明顯下降[11]。托法替尼作為JAK-STAT抑制劑,能夠抑制參與炎癥瀑布的多種細(xì)胞因子受體的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)。托法替尼作為RA新型的治療藥物,已被證實(shí)能夠降低IL-6水平。在CHARLES SCHOEMAN等[10]的研究中,對(duì)托法替尼治療前和治療6周后的RA患者注射13C標(biāo)記的膽固醇和亮氨酸進(jìn)行同位素示蹤,分析膽固醇和脂蛋白的代謝,結(jié)果顯示,在基線水平時(shí),RA患者的膽固醇分解代謝率高于健康對(duì)照組,而膽固醇酯合成率、膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、HDL相關(guān)載脂蛋白A-I(Apo A-I)分解代謝率和LDL-相關(guān)載脂蛋白B(Apo B)分解代謝率均無(wú)差異,而托法替尼治療可以降低膽固醇分解代謝率,使血脂水平升高。同樣,ROBERTSON等[12]進(jìn)行的脂質(zhì)動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果也與上述結(jié)果相似,IL-6阻斷劑仍然能夠降低LDL-C分解速率,從而提高LDL-C水平,而且LDL-C分解速率與CRP呈正相關(guān)。綜上所述,在RA血脂水平的動(dòng)態(tài)學(xué)研究中,導(dǎo)致類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者血脂異常的機(jī)制為炎癥水平升高致使脂質(zhì)分解代謝率升高,從而使血脂降低,但是藥物治療可以逆轉(zhuǎn)炎癥對(duì)血脂的不利影響。結(jié)合本研究RA患者血清TC、HDL-C、NHDL-C水平與CRP值呈顯著負(fù)相關(guān)的結(jié)果,考慮炎癥導(dǎo)致類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者血脂水平下降的可能性大。

LDL-C作為傳統(tǒng)的心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)因子,在心血管疾病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)顯著高于正常人群的RA中受到廣泛關(guān)注。本研究也試圖對(duì)LDL-C的研究結(jié)果進(jìn)行進(jìn)一步解釋。在本研究中,對(duì)RA患者的LDL-C水平與健康對(duì)照組的LDL-C水平進(jìn)行Mann-WhitneyU檢驗(yàn),結(jié)果為P=0.077,與0.05接近,如果擴(kuò)大樣本量,RA患者的LDL-C水平可能會(huì)低于正常水平,因?yàn)樵赗A患者中LDL-C水平具有高度異質(zhì)性。同時(shí),在本研究中,CRP值、DAS28-CRP評(píng)分與LDL-C的Spearman相關(guān)性分析結(jié)果均表示不相關(guān),這種不相關(guān)的關(guān)系可能源于RA患者的LDL-C水平具有高度異質(zhì)性。LDL-C的異質(zhì)性體現(xiàn)在基因?qū)DL-C的影響上,PARK等[14-15]的研究揭示LDL-C基因在RA中既會(huì)導(dǎo)致血脂水平的升高,又與RA的疾病發(fā)生發(fā)展相關(guān),如提高RA的炎癥水平。PARK等[14-15]按血脂水平對(duì)RA患者進(jìn)行分組,在高水平的LDL-C和TG組中,RA患者的CRP和紅細(xì)胞沉降率(ESR)水平較其他組高,且2年后的影像學(xué)進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)比其他組高5.6倍;而且依據(jù)調(diào)節(jié)LDL-C的單核苷酸多態(tài)性(SNP)建立的多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分結(jié)果顯示,攜帶更多不利LDL-C等位基因會(huì)導(dǎo)致LDL-C水平升高,會(huì)影響RA的易感性和疾病的發(fā)生發(fā)展,是RA影像學(xué)進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。而且,LIAO等[16]依據(jù)44種非人類白細(xì)胞抗原(HLA)RA等位基因建立了RA基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分,以及依據(jù)11種LDL等位基因建立LDL基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分,并且發(fā)現(xiàn)RA基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分每升高1個(gè)單位與LDL降低0.01 mmol·L-1相關(guān),LDL-C基因在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中仍然能夠升高LDL-C。在RA中,LDL基因和非HLA RA等位基因兩者對(duì)LDL-C水平相反的影響可能是造成LDL-C水平具有高度異質(zhì)性的原因。

異常血脂,特別是高水平的TC、LDL-C、TC/HDL-C比值和低水平的HDL-C普通人群心血管風(fēng)險(xiǎn)的增加相一致。其中TC/HDL-C比值是預(yù)測(cè)未來(lái)心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)鍵指標(biāo)。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者,特別是在疾病活躍度高的患者中,TC、LDL-C和HDL-C水平較低,這導(dǎo)致了心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的悖論[17]。炎癥本身是一種重要的心血管風(fēng)險(xiǎn)因素[7],似乎會(huì)改變脂質(zhì)分布,而HDL-C相較于TC似乎更容易受到炎癥的影響。因此,TC/HDL-C比值被認(rèn)為是比TC更有效地心血管風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估指標(biāo),因?yàn)檩^低的HDL-C可以部分糾正TC計(jì)算的逆心血管疾病(CVD)風(fēng)險(xiǎn),被認(rèn)為是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎脂質(zhì)相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)最穩(wěn)定的標(biāo)志物。然而,這種校正是有限的,TC/HDL-C似乎也不能評(píng)估心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)[18],其穩(wěn)定的特性可能低估了類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的心血管風(fēng)險(xiǎn)。以前的研究結(jié)果[17-18]在TC/HDL-C比值與RA心血管風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系中出現(xiàn)了相互矛盾的結(jié)果,這可能是由于不同炎癥負(fù)荷下患者的血脂具有差異性所產(chǎn)生。在本研究中,RA患者的TC/HDL-C比值與對(duì)照組相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,而且似乎不受炎癥的影響。

此外,炎癥對(duì)血脂的影響可能會(huì)改變臨床對(duì)心血管疾病的危險(xiǎn)性的評(píng)估,炎癥指標(biāo)如CRP和DAS28-CRP與血脂的關(guān)系表明,根據(jù)血脂計(jì)算的心血管疾病的評(píng)估具有不可靠性。在本研究中,血脂濃度與CRP、DAS28-CRP呈負(fù)相關(guān)。此外,ORR等[19]的研究表示CRP比ESR和DAS28-CRP能更可靠地評(píng)價(jià)滑膜炎癥。因此,炎癥指標(biāo),尤其是CRP,可以揭示炎癥對(duì)脂質(zhì)水平的影響,提醒在臨床中應(yīng)注意RA全身炎癥所帶來(lái)的低血脂水平。本研究的局限性在于首先為了控制其他可能影響血脂的因素,樣本量相對(duì)較小,在這項(xiàng)回顧性研究中可能會(huì)出現(xiàn)選擇性偏差,并影響研究結(jié)果。其次,本次研究受橫斷面研究限制,不能直接揭露炎癥對(duì)血脂水平的影響所帶來(lái)的對(duì)心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的準(zhǔn)確性以及炎癥本身對(duì)心血管疾病的影響。在以后的研究中,增大研究的樣本量可以在一定程度上降低選擇性偏差,從而使結(jié)果更準(zhǔn)確。并且除納入常見(jiàn)的血脂指標(biāo)外,其他指標(biāo)如Apo A-I、Apo B、血清淀粉樣蛋白A和分泌型磷脂酶A2IIA等指標(biāo)也可納入研究分析,為RA心血管疾病預(yù)防和管理提供參考。

綜上所述,類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的血脂水平與炎癥密切相關(guān)。疾病活動(dòng)性高以及全身炎癥水平高的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的血脂水平較低,CRP作為臨床常用的評(píng)價(jià)RA患者全身炎癥水平的炎性指標(biāo),能一定程度上反映全身炎癥水平對(duì)血脂的影響。