韓穎潔 張文瑩 張小河

廣東省揭西縣人民醫(yī)院 515400

惠普爾病(Whipple’s disease,WD)是一種少見(jiàn)的慢性復(fù)發(fā)性累及多系統(tǒng)的全身感染性疾病,由美國(guó)病理學(xué)家George Hayt Whiple在1907年首次報(bào)告。就目前的研究結(jié)論顯示,惠普爾病主要由細(xì)菌感染誘發(fā),主要的致病菌為惠普爾養(yǎng)障體,亦發(fā)現(xiàn)棒狀菌、類菌體、嗜血桿菌等也可致病。上述致病菌進(jìn)入人體組織后,導(dǎo)致大量吞噬細(xì)胞聚集,由于細(xì)胞及吞噬細(xì)胞的廣泛浸潤(rùn),會(huì)出現(xiàn)一系列臨床癥狀。相關(guān)研究表明[1],免疫缺陷可能與惠普爾病的發(fā)生有關(guān),該病臨床表現(xiàn)多樣,無(wú)特異性,前驅(qū)期表現(xiàn)為多發(fā)性關(guān)節(jié)炎、疲勞、體重減輕和貧血,接著發(fā)展為腹痛、腹脹、脂肪瀉和惡病質(zhì),其他臨床表現(xiàn)包括心內(nèi)膜炎、心肌炎、心包炎和神經(jīng)系統(tǒng)病癥等。本文對(duì)1例以咯血為主訴的惠普爾養(yǎng)障體肺炎的診斷過(guò)程及治療體會(huì)進(jìn)行分析如下。

1 病例資料

患者男性,60歲,因“勞力性氣促2d余,加重伴咯血半天”于2022年5月14日入院,患者于入院前2d開(kāi)始勞力性氣促,休息后可緩解,伴輕微咳嗽、咳痰,咳稀白痰,惡寒、低熱,但體溫不詳。自覺(jué)胸悶,無(wú)胸痛、胸部壓榨感,無(wú)伴惡心、嘔吐,無(wú)伴腹脹、腹瀉、腹痛,無(wú)雙下肢浮腫,無(wú)呼吸困難,無(wú)夜間端坐呼吸。當(dāng)?shù)卦\所給予吸氧等對(duì)癥治療,癥狀稍好轉(zhuǎn)。半天前癥狀再發(fā),顯著胸悶,勞力后更明顯,咳嗽劇烈,并出現(xiàn)咯血,呈整團(tuán)血塊,鮮紅色,量約20ml。自覺(jué)胸悶加重、恐慌感,急診入院。

個(gè)人史：少量抽煙20余年,2～4根/d,不喝酒,為體力勞動(dòng)者。家中無(wú)貓、狗、鳥(niǎo)等寵物飼養(yǎng)史。無(wú)消化道疾病史,無(wú)糖尿病、高血壓等病史。查體：體溫：36.6℃,心率：111次/min,呼吸：24次/min,血壓：160/80mmHg(1mmHg=0.133kPa)。神清,自主體位。呼吸稍促,雙側(cè)呼吸音稍粗,未聞及干濕性啰音。心率111次/min,律齊,無(wú)雜音。其余均無(wú)異常。入院即行胸部CT(見(jiàn)圖1)：(1)左肺下葉可見(jiàn)團(tuán)片狀軟組織密度影,大小約4.8cm×3.5cm×4.6cm,略呈分葉狀,邊緣毛糙可見(jiàn)長(zhǎng)短不一細(xì)小毛刺征,邊緣模糊,不除外周?chē)头伟?建議進(jìn)一步增強(qiáng)掃描或穿刺活檢;(2)右肺上葉前段結(jié)節(jié),建議隨診復(fù)查或PET-CT檢查;(3)雙肺上葉小葉中心型肺氣腫。心電圖：竇性心動(dòng)過(guò)速。

相關(guān)輔助檢查：血常規(guī)五分類套餐：白細(xì)胞 8.21×109/L、紅細(xì)胞 4.50×1012/L、血紅蛋白132g/L、血小板 208×109/L、中性粒細(xì)胞百分比 83.00%、淋巴細(xì)胞百分比 10.20%。腫瘤四項(xiàng)：癌胚抗原 3.27ng/ml、糖類抗原12 519.79U/ml、糖類抗原19-9<0.600U/ml、甲胎蛋白 <0.605ng/ml。降鈣素原<0.1ng/ml,C-反應(yīng)蛋白93.82mg/L↑、超敏C-反應(yīng)蛋白>10.00mg/L↑,血清淀粉樣蛋白>550.00 mg/L↑。N末端-B型鈉尿肽前體64.40pg/ml,D-二聚體0.49mg/L,鐵蛋白487.60ng/ml↑。其余結(jié)果均正常。

入院診斷：咯血,肺占位性病變,肺癌待排。入院后先按肺部感染處理,予以頭孢曲松鈉(深圳立健藥業(yè)有限公司,批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20058024,規(guī)格：0.5g/支) 2.0g 靜脈滴注。第2天患者咯血即停止,癥狀亦有所好轉(zhuǎn)。

因胸部CT考慮不排除外周型肺癌,2022年5月16日行電子支氣管鏡檢查：支氣管黏膜炎癥,未見(jiàn)異物、新生物及活動(dòng)性出血。肺泡灌洗液行呼吸道病原體PCR檢測(cè)24項(xiàng)病原體及病原微生物宏基因。2022年5月17日行胸部增強(qiáng)CT提示：(1)左肺下葉異常密度影,考慮炎性改變可能性大,建議治療后復(fù)查或穿刺活檢明確診斷;(2)右肺上葉前段結(jié)節(jié),建議定期復(fù)查;(3)雙肺上葉小葉中心型肺氣腫。2022年5月18日肺泡灌洗液呼吸道病原體檢測(cè)二十四項(xiàng)結(jié)果為陰性。支氣管灌洗液體液細(xì)胞學(xué)：查見(jiàn)鱗狀上皮細(xì)胞、纖毛柱狀上皮細(xì)胞、塵細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、未見(jiàn)惡性腫瘤細(xì)胞。灌洗液細(xì)菌學(xué)培養(yǎng)7d后報(bào)陰性。

2022年5月19日在CT引導(dǎo)下行經(jīng)皮肺穿刺,左肺下葉病理提示：炎性纖維組織增生伴實(shí)變,考慮球形肺炎,可做免疫組化。5月25日免疫組化診斷：(左肺下葉)炎性纖維組織增生伴實(shí)變,符合球形肺炎。此時(shí)完全排除肺癌。2022年5月22日病原微生物宏基因組報(bào)告檢測(cè)結(jié)果：恵普爾養(yǎng)障體(序列數(shù)44)?？紤]惠普爾養(yǎng)障體可累及消化道,動(dòng)員患者行胃腸鏡檢查,患者拒絕,遂于2022年5月23日予以彩超檢查：心臟：左室舒張功能減退,收縮功能正常;肝膽脾胰、雙腎、膀胱、前列腺未見(jiàn)明顯異常聲像。

查詢資料提示惠普爾養(yǎng)障體感染對(duì)頭孢曲松、多西環(huán)素、甲氧芐啶—磺胺甲噁等敏感,而初入院時(shí)即使用頭孢曲松靜脈滴注,且用后患者即停止咯血,胸悶、勞力性氣促、氣急、咳嗽、咳痰等癥狀逐漸好轉(zhuǎn),遂繼續(xù)使用該藥。5月27日復(fù)查胸部CT示(見(jiàn)圖2)：左肺下葉背段胸膜下見(jiàn)團(tuán)片狀軟組織密度影,大小約5.5cm×2.3cm×4.5cm,略呈分葉狀,邊緣毛糙可見(jiàn)長(zhǎng)短不一細(xì)小毛刺征,邊緣模糊。考慮炎性改變可能性大,較前明顯吸收縮小。6月10日復(fù)查胸部CT示(見(jiàn)圖3)：左肺下葉背段胸膜下見(jiàn)團(tuán)片狀軟組織密度影,大小約4.8cm×2.3cm×4.4cm,略呈分葉狀,邊緣毛糙可見(jiàn)長(zhǎng)短不一細(xì)小毛刺征,邊緣模糊?？紤]炎性改變可能,較前縮小。最后診斷：惠普爾養(yǎng)障體肺炎。

圖2 5月27號(hào)復(fù)查CT示

圖3 6月10號(hào)復(fù)查胸部CT示

2 討論

惠普爾養(yǎng)障體(Tropheryma whipplei,TW)是一種革蘭氏陽(yáng)性桿菌,且為條件致病菌,可以引起一種少見(jiàn)疾病——WD,多見(jiàn)于有污土、污水接觸史及免疫缺陷的人群。該病以腸道發(fā)病為主,但近年來(lái)越來(lái)越多地報(bào)道該菌亦可引起肺部感染。該菌幾乎不可體外培養(yǎng),因此傳統(tǒng)的微生物學(xué)檢測(cè)方法不可能診斷本病,一般需聚合酶鏈反應(yīng)(qPCR)技術(shù)和(或)宏基因組下一代測(cè)序(mNGS)技術(shù)進(jìn)行診斷。這兩種方法均需有相應(yīng)的化驗(yàn)室設(shè)備和合格、適當(dāng)?shù)臉?biāo)本,在無(wú)條件的醫(yī)療單位診斷本病相當(dāng)困難,統(tǒng)計(jì)資料顯示,從發(fā)病開(kāi)始到診斷平均中位數(shù)為6年。細(xì)菌感染是目前發(fā)現(xiàn)針對(duì)惠普爾病最主要的致病因素,考慮在疾病活動(dòng)期,通過(guò)發(fā)病部位的活檢標(biāo)本可以發(fā)現(xiàn)相關(guān)的菌類,如革蘭氏陽(yáng)性桿菌,還有棒狀菌、類菌體等[2]。流行病學(xué)調(diào)查中發(fā)現(xiàn),惠普爾病多見(jiàn)于男性,男女發(fā)病之比為(4～8)∶1,好發(fā)于30～50歲中年人群,平均發(fā)病年齡為39歲。據(jù)報(bào)道,WD多累及胃腸道、心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、骨骼系統(tǒng)及皮膚等全身多系統(tǒng)。最常見(jiàn)癥狀為體重下降、腹瀉等,其他較常見(jiàn)的癥狀有游走性關(guān)節(jié)炎、心包炎、心內(nèi)膜炎、葡萄膜炎及多種神經(jīng)系統(tǒng)受累癥狀。在典型的WD中有30%～40%患者發(fā)生肺部受累,出現(xiàn)胸腔積液、肺浸潤(rùn)或縱隔肉芽腫性腺病。

本病例并無(wú)免疫缺陷,但是農(nóng)村中、老年體力勞動(dòng)者,男性,有接觸污水、污土的機(jī)會(huì)?；颊咭约逼鸬目人浴诹π詺獯偃朐?且典型癥狀為咯血,既往史并無(wú)類似癥狀發(fā)作。最具意義的影像學(xué)結(jié)果為左下肺的占位性病變。接診后,按常規(guī)予以支氣管鏡檢及灌洗治療,其主要的目的是能灌出脫落的癌細(xì)胞,因主要考慮到外周型肺癌以腺癌居多。雖然灌洗液并未發(fā)現(xiàn)脫落的癌細(xì)胞,但是為了避免出現(xiàn)誤診漏診的情況,后續(xù)仍然予以CT引導(dǎo)下行結(jié)節(jié)穿刺并行病理活檢。病理結(jié)果回報(bào)為球形肺炎。

對(duì)于咯血患者,同時(shí)發(fā)現(xiàn)下肺有可疑炎癥包塊者,還要考慮是否有可能為支氣管擴(kuò)張、慢性肺部感染,甚至也有較少可能的結(jié)核感染,因此對(duì)可能的病原微生物學(xué)檢查有重要的臨床意義。本例肺泡灌洗液細(xì)菌培養(yǎng)為陰性,且熒光實(shí)時(shí)PCR檢查24種病原微生物主要針對(duì)的是病毒,也未能有陽(yáng)性發(fā)現(xiàn),也沒(méi)有發(fā)現(xiàn)結(jié)核桿菌DNA。而對(duì)肺泡灌洗液進(jìn)行高通量宏基因二代測(cè)序,以期對(duì)病原學(xué)做出更精準(zhǔn)的判斷,在入院1周后宏基因測(cè)宏報(bào)告檢出“惠普爾養(yǎng)障體”,序列數(shù)為44。而資料顯示,該菌對(duì)頭孢曲松敏感,而本例入院即使用本藥,且效果顯著。據(jù)此可以診斷為肺部惠普爾養(yǎng)障體肺部感染[3]。經(jīng)2周頭孢曲松治療后出院,并囑患者繼續(xù)服用多西環(huán)素(江蘇聯(lián)環(huán)藥業(yè)股份有限公司,產(chǎn)品批號(hào)：20200514) 50mg bid。后續(xù)胸部CT復(fù)查顯示,病灶持續(xù)縮小,患者于5月28日出院,隨訪仍在繼續(xù)。

目前大多數(shù)觀點(diǎn)認(rèn)為WD是一種慢性感染性疾病,常同時(shí)累及胃腸道、肺部、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等多部位,且為機(jī)會(huì)性感染。國(guó)外研究顯示,HIV感染、吸入性肺炎、低CD4水平、使用TNF-α抑制劑、耶氏肺孢子蟲(chóng)感染時(shí),TW在肺泡灌洗液中的檢出率增加,TW導(dǎo)致肺炎的可能性就增加,是否存在單純的TW急性肺炎,還需要進(jìn)一步的基礎(chǔ)研究支持。

二代測(cè)序技術(shù)(next-generation sequencing,NGS)是相對(duì)于一代測(cè)序技術(shù)而言的新型測(cè)序方法,可以同時(shí)測(cè)定幾百萬(wàn)甚至上億條核酸序列,其優(yōu)勢(shì)是通量高、敏感性高。在微生物檢測(cè)中,NGS技術(shù)可用于宏基因組測(cè)序、全基因組測(cè)序、轉(zhuǎn)錄組測(cè)序、目標(biāo)基因測(cè)序等。宏基因組二代測(cè)序(metagenome next-generation sequencing,mNGS)技術(shù)指采用NGS技術(shù)對(duì)特定標(biāo)本中所有核酸序列進(jìn)行測(cè)序。mNGS能全覆蓋檢測(cè)細(xì)菌、支原體、衣原體、螺旋體、立克次體、真菌、病毒和寄生蟲(chóng)等所有病原體,該方法能無(wú)偏倚性檢測(cè)各種病原體,彌補(bǔ)了傳統(tǒng)病原學(xué)檢測(cè)方法的不足,在感染性疾病的診斷中顯示出巨大的臨床應(yīng)用價(jià)值,已被多個(gè)指南和共識(shí)推薦。mNGS當(dāng)然也可檢出TW,但多數(shù)觀點(diǎn)認(rèn)為以當(dāng)mNGS顯示 TW 存在且可能有意義時(shí),應(yīng)換不同的方法進(jìn)行驗(yàn)證(主要是菌種特異性PCR方法),且應(yīng)依據(jù)患者不同的免疫狀態(tài)給出相應(yīng)的判斷。當(dāng)患者免疫受損時(shí),肺泡灌洗液有TW檢出,且序列數(shù)較高時(shí),如條件允許,應(yīng)換一種方法驗(yàn)證,如結(jié)果一致,則診斷為致病原。當(dāng)免疫功能正常時(shí),肺泡灌洗液有TW檢出,且序列數(shù)較高,也建議盡量換用另一種方法驗(yàn)證,以求確診。如有TW檢出,且按照相應(yīng)抗菌方法治療效果滿意,也可佐證這一診斷[4]。

本病例處于基層單位,且入院時(shí)雖然癥狀稍重,但用藥后癥狀好轉(zhuǎn)很快,患者非常滿意,且亦無(wú)第二種可供選擇的

方法可以驗(yàn)證TW所致的急性肺部感染,因此未行驗(yàn)證。但完全可以認(rèn)為是極可能的,或者是TW相關(guān)的急性肺部感染。既往報(bào)道指出[5],該菌對(duì)頭孢曲松、多西環(huán)素、甲氧芐啶—磺胺甲噁等敏感,本病例使用頭孢菌松后效果也很突出,出院后繼續(xù)使用多西環(huán)素口服1個(gè)月,復(fù)查CT炎癥基本消退。從治療效果來(lái)看,TW相關(guān)性肺部感染也可以成立,截至目前,研究仍在進(jìn)行中。

綜上所述,惠普爾養(yǎng)障體肺炎多為慢性感染,但也可以急性起病來(lái)診,而診斷方面,宏基因組下一代測(cè)序(mNGS)技術(shù)為提供了有力的診斷依據(jù)。