王麗華 范璐璐 任 妍

前列腺癌居于男性惡性腫瘤發(fā)病率第2位,隨著檢查技術(shù)、治療技術(shù)發(fā)展,臨床治療前列腺癌治愈率逐漸提高,但由于前列腺癌細(xì)胞異質(zhì)性較高,患者預(yù)后差異很大[1]。根治性前列腺切除術(shù)(RP)為臨床治愈局限性前列腺癌的效果顯著的治療方式之一,但仍有20%以上患者術(shù)后仍出現(xiàn)前列腺癌進(jìn)展,發(fā)生去勢(shì)抵抗性前列腺癌(CRPC),甚至發(fā)展成淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,因此臨床對(duì)于高危前列腺癌患者,臨床診治時(shí)通常認(rèn)為手術(shù)療效不定,需聯(lián)合放療、內(nèi)分泌治療等進(jìn)行治療,因此需準(zhǔn)確判斷局限性前列腺癌患者是否為CRPC高危患者[2]。前列腺特異性抗原(PSA)為前列腺上皮細(xì)胞漿小泡產(chǎn)生的單鏈糖蛋白,為目前臨床應(yīng)用最廣的篩查前列腺癌客觀指標(biāo)[3]。Gleason評(píng)分為應(yīng)用最廣泛的前列腺癌病理分級(jí)系統(tǒng),研究表明,Gleason評(píng)分>5分為前列腺癌患者癌癥進(jìn)展的不利因素[4]。白蛋白球蛋白比值(AGR)可反應(yīng)機(jī)體慢性炎癥情況,有研究表明,其水平對(duì)于膀胱腫瘤等惡性腫瘤的預(yù)后具有預(yù)測(cè)價(jià)值[5]。本次研究分析AGR、PSA、Gleason評(píng)分聯(lián)合預(yù)測(cè)局限性前列腺癌患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值,結(jié)果匯報(bào)如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2019年9月至2021年9月期間收治的98例局限性前列腺癌患者的臨床資料,以患者治療后是否發(fā)展為CRPC分為CRPC組(n=31)及非CRPC組(n=67)。納入標(biāo)準(zhǔn):均確診為局限性前列腺癌[6];均使用RP治療;術(shù)前影像學(xué)檢查未見(jiàn)前列腺包膜外侵襲、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移;均為Ⅰ、Ⅱ期;臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn):合并代謝性、免疫性疾病;合并肝功能障礙等影響AGR水平的疾病;隨訪時(shí)間<1年者。CRPC組年齡55～76歲,平均(65.44±4.78)歲;臨床分期:Ⅰ期17例,Ⅱ期14例。非CRPC組年齡53～78歲,平均(65.10±4.69)歲;臨床分期:Ⅰ期36例,Ⅱ期31例。本次研究為回顧性分析,已免去倫理審批。

1.2 指標(biāo)檢測(cè)方法及標(biāo)準(zhǔn)

AGR:采取患者當(dāng)日清晨空腹靜脈血4 ml,離心3 min后,當(dāng)日使用全自動(dòng)生化分析儀器檢測(cè)其白蛋白、球蛋白水平,并計(jì)算AGR。

PSA:使用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)PSA水平,使用PSA試劑盒以及全自動(dòng)免疫分析儀器進(jìn)行檢測(cè),對(duì)PSA樣品標(biāo)號(hào),置于試劑瓶中與反應(yīng)試劑充分混勻裝機(jī),設(shè)置檢測(cè)程序后,自動(dòng)檢測(cè)并計(jì)算出血清PSA水平結(jié)果。

Gleason評(píng)分:根據(jù)前列腺癌病理分級(jí)共識(shí)[7]進(jìn)行評(píng)估,根據(jù)分化程度分為10分,1～4分表示高分化,5～7分表示中分化,8～10分表示低分化或未分化,對(duì)于包含2種以上癌細(xì)胞的前列腺癌,若含量最少的癌細(xì)胞成分病理級(jí)別最高時(shí),當(dāng)其含量≤5%,則Gleason評(píng)分=主要區(qū)域級(jí)別+次要區(qū)域級(jí)別;若其含量>5%時(shí),則Gleason評(píng)分=主要區(qū)域級(jí)別+最高病理級(jí)別。根據(jù)評(píng)分分為5級(jí),1級(jí)為評(píng)分≤6分;2級(jí)為評(píng)分7分,且構(gòu)成為3+4分;3級(jí)為評(píng)分7分,且構(gòu)成為4+3分;4級(jí)為評(píng)分8分,且構(gòu)成為4+4/3+5/4+3;5級(jí)為評(píng)分9/10分,且構(gòu)成為4+5/5+4/5+5。

所有患者均隨訪1年,術(shù)后3個(gè)月、6個(gè)月、1年分別入院復(fù)查,使用影像學(xué)檢查、病理活檢等診斷其是否發(fā)展為CRPC。

1.3 觀察指標(biāo)

比較兩組患者治療前AGR、PSA、Gleason評(píng)分,應(yīng)用Logistic分析模型分析AGR、PSA、Gleason評(píng)分與局限性前列腺癌患者發(fā)展為CRPC的相關(guān)性,使用受試者工作曲線(ROC)分析AGR、PSA、Gleason評(píng)分聯(lián)合預(yù)估局限性前列腺癌患者發(fā)展為CRPC的預(yù)測(cè)價(jià)值。分別比較不同AGR、PSA、Gleason評(píng)分局限性前列腺癌患者的無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 AGR、PSA、Gleason評(píng)分比較

CRPC組AGR水平顯著低于非CRPC組(P<0.05);CRPC組PSA水平、Gleason評(píng)分顯著高于非CRPC組(P<0.05),見(jiàn)表1。

表1 兩組患者AGR、PSA、Gleason評(píng)分比較

2.2 相關(guān)性分析

經(jīng)Logistic分析模型分析,AGR水平與局限性前列腺癌患者發(fā)展為CRPC呈負(fù)相關(guān)(P<0.05),PSA水平、Gleason評(píng)分與局限性前列腺癌患者發(fā)展為CRPC呈正相關(guān)(P<0.05),見(jiàn)表2。

表2 AGR、PSA、Gleason評(píng)分與局限性前列腺癌患者發(fā)展為CRPC的相關(guān)性分析

2.3 預(yù)測(cè)價(jià)值

ROC曲線中,AGR、PSA、Gleason評(píng)分聯(lián)合預(yù)估局限性前列腺癌患者發(fā)展為CRPC的曲線下面積(AUC)為0.849,敏感度為87.10%,特異度為64.18%,見(jiàn)圖1、表3。

圖1 ROC曲線

表3 ROC曲線參數(shù)

2.4 不同AGR水平患者PFS比較

AGR高水平患者平均PFS為11.527個(gè)月(95%CI=11.243～11.812),AGR低水平患者平均PFS為11.047個(gè)月(95%CI=10.660～11.433),高水平患者PFS高于低水平(Log Rank χ2=5.627,P=0.018),見(jiàn)圖2。

圖2 不同AGR水平患者PFS比較

2.5 不同PSA水平患者PFS比較

PSA高水平患者平均PFS為10.526個(gè)月(95%CI=9.884～11.168),PSA低水平患者平均PFS為11.506個(gè)月(95%CI=11.274～11.739),高水平患者PFS顯著低于低水平(Log Rank χ2=16.074,P<0.001),見(jiàn)圖3。

圖3 不同PSA水平患者PFS比較

2.6 不同Gleason評(píng)分患者PFS比較

高Gleason評(píng)分患者平均PFS為10.750個(gè)月(95%CI=10.261～11.239),低Gleason評(píng)分患者平均PFS為11.645個(gè)月(95%CI=11.440～11.851),高評(píng)分患者PFS低于低評(píng)分(Log Rank χ2=13.264,P<0.001),見(jiàn)圖4。

圖4 不同Gleason評(píng)分患者PFS比較

3 討論

RP已成為臨床治療局限性前列腺癌一線治療手段,但需經(jīng)分子生物學(xué)、病理檢查結(jié)果等預(yù)估患者預(yù)后,以便臨床制定后續(xù)化療等治療方案,降低局限性前列腺癌患者發(fā)展成CRPC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

白蛋白可保護(hù)細(xì)胞正常生長(zhǎng)增殖,并抑制細(xì)胞惡化,球蛋白與機(jī)體組織炎癥損傷、腫瘤侵襲密切相關(guān),AGR結(jié)合了白蛋白與球蛋白的特征,兼顧評(píng)估患者營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)及炎癥反應(yīng),已廣泛用于評(píng)估非小細(xì)胞肺癌、胃癌等多種惡心腫瘤進(jìn)展及預(yù)后[8-9]。本次研究結(jié)果中,CRPC組AGR水平顯著低于非CRPC組;經(jīng)Logistic分析模型分析,AGR水平與局限性前列腺癌患者發(fā)展為CRPC呈負(fù)相關(guān);ROC曲線中,AGR單獨(dú)預(yù)測(cè)局限性前列腺癌患者發(fā)展為CRPC的AUC為0.643;高AGR水平患者PFS顯著高于低AGR水平,提示AGR與局限性前列腺癌患者預(yù)后情況存在明顯相關(guān)性,但對(duì)于預(yù)測(cè)患者發(fā)展為CRPC預(yù)測(cè)價(jià)值一般。原因在于,當(dāng)惡性腫瘤進(jìn)展為Ⅰ期時(shí),惡性腫瘤細(xì)胞已侵襲突破基底細(xì)胞,入侵血管與淋巴管,導(dǎo)致周圍組織產(chǎn)生炎癥反應(yīng),刺激機(jī)體分泌炎癥因子,并阻斷白蛋白基因表達(dá),降低白蛋白合成效率,并促進(jìn)免疫球蛋白分泌,惡性腫瘤細(xì)胞惡化程度越高,侵襲范圍越大,其炎癥反應(yīng)損傷組織范圍越廣,炎癥反應(yīng)程度越高,導(dǎo)致AGR水平越低,因此當(dāng)AGR水平較高時(shí),說(shuō)明患者機(jī)體炎癥反應(yīng)程度較輕,惡性腫瘤細(xì)胞侵襲程度較低,經(jīng)RP治療后,可盡可能完全切除惡性腫瘤[10-11]。但由于AGR水平受到患者營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)等影響,因此單純使用AGR預(yù)估局限性前列腺癌發(fā)展為CRPC的預(yù)測(cè)價(jià)值一般。

PSA為目前診斷前列腺癌的主要腫瘤標(biāo)記物,Gleason評(píng)分為前列腺癌分化程度的指標(biāo),在臨床診斷預(yù)測(cè)局限性前列腺癌預(yù)后及癌癥進(jìn)展監(jiān)測(cè)中應(yīng)用廣泛[12-13]。本次研究結(jié)果中,CRPC組PSA水平、Gleason評(píng)分顯著高于非CRPC組;經(jīng)Logistic分析模型分析,PSA水平、Gleason評(píng)分與局限性前列腺癌患者發(fā)展為CRPC呈正相關(guān);ROC曲線中,PSA水平、Gleason評(píng)分單獨(dú)預(yù)測(cè)局限性前列腺癌患者發(fā)展為CRPC的AUC分別為0.717、0.760;高Gleason評(píng)分患者PFS顯著低于低Gleason評(píng)分,高PSA水平患者PFS顯著低于低PSA水平,說(shuō)明PSA水平、Gleason評(píng)分與局限性前列腺癌患者預(yù)后密切相關(guān),PSA、Gleason評(píng)分預(yù)測(cè)局限性前列腺癌患者發(fā)展為CRPC的預(yù)測(cè)價(jià)值仍不夠理想。因?yàn)镻SA、Gleason評(píng)分均根據(jù)患者前列腺癌細(xì)胞進(jìn)行直接檢測(cè),可直接評(píng)估其前列腺癌細(xì)胞分化程度、進(jìn)展程度等,而其預(yù)后直接受到癌細(xì)胞分化及惡性程度影響,但PSA水平受到炎癥反應(yīng)、藥物、經(jīng)直腸指診等多種因素影響,而前列腺癌細(xì)胞異質(zhì)性較高,癌組織內(nèi)可能存在多種分化程度癌細(xì)胞,而Gleason評(píng)分僅評(píng)估其中2種癌細(xì)胞,因此對(duì)于預(yù)測(cè)患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值仍不夠理想[14]。

本次研究結(jié)果中,ROC曲線中,AGR、PSA、Gleason評(píng)分聯(lián)合預(yù)估局限性前列腺癌患者發(fā)展為CRPC的AUC為0.849,高于AGR、PSA、Gleason評(píng)分單獨(dú)評(píng)估,且聯(lián)合預(yù)測(cè)的預(yù)測(cè)敏感度為87.10%,特異度為64.18%,說(shuō)明AGR、PSA、Gleason評(píng)分聯(lián)合預(yù)估可提高預(yù)測(cè)價(jià)值。原因在于,AGR、PSA、Gleason評(píng)分聯(lián)合預(yù)估可對(duì)局限性前列腺癌患者機(jī)體炎癥情況、營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)、腫瘤細(xì)胞侵襲程度、腫瘤細(xì)胞惡性程度等進(jìn)行測(cè)定,從多方面指標(biāo)進(jìn)行綜合預(yù)估患者預(yù)后,有效避免單方面指標(biāo)的影響因素,從而可提高預(yù)測(cè)敏感度,有利于臨床預(yù)估局限性前列腺癌患者術(shù)后發(fā)展為CRPC,為臨床治療提供依據(jù),但本次研究納入病例數(shù)及隨訪時(shí)間不足,臨床可進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量,延長(zhǎng)隨訪時(shí)間,評(píng)估其對(duì)于患者遠(yuǎn)期預(yù)后如生存時(shí)間等的預(yù)測(cè)價(jià)值。

綜上所述,AGR、PSA、Gleason評(píng)分與局限性前列腺癌患者預(yù)后密切相關(guān),用于預(yù)估其惡性腫瘤進(jìn)展為CRPC具有較好預(yù)測(cè)價(jià)值,可為臨床提供客觀參考依據(jù),輔助臨床醫(yī)師制定局限性前列腺癌患者治療方案,提高患者生存率,延長(zhǎng)其生存周期。