王子俊 蘇永強(qiáng) 武二偉 宋慶

1 西藏康城腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科,拉薩市 850000;2 中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九八九醫(yī)院腫瘤血液科,河南省鄭州市 450000

食管癌發(fā)病初期一般無明顯癥狀,隨著病情進(jìn)展,患者會(huì)出現(xiàn)反復(fù)性進(jìn)食哽咽感,嚴(yán)重影響患者的吞咽功能,導(dǎo)致其嚴(yán)重營養(yǎng)不良,更嚴(yán)重者可導(dǎo)致死亡[1-2]。因食管癌具有隱匿性強(qiáng)、惡性程度高等特點(diǎn),多數(shù)患者確診時(shí)已至疾病中晚期,錯(cuò)失手術(shù)治療最佳時(shí)機(jī)[3]。目前,臨床治療晚期食管癌以放化療為主,有助于抑制食管癌進(jìn)展、提高患者生存率[4]。欖香烯注射液具有抗腫瘤活性,可抑制腫瘤細(xì)胞生長、增殖,并誘導(dǎo)其凋亡,且毒副作用較少,安全性較高[5]。目前,臨床關(guān)于欖香烯注射液聯(lián)合TP化療同步放療治療食管癌的相關(guān)研究較少。本研究探討欖香烯注射液聯(lián)合TP化療同步放療治療食管癌患者的效果及其不良反應(yīng),以期為臨床治療食管癌提供參考,現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年10月至2022年1月于西藏康城腫瘤醫(yī)院就診的116例局部晚期食管癌患者,采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對(duì)照組、聯(lián)合組,每組58例。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合食管癌相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]的初治患者,滿足放化療指征;(2)臨床分期[7]Ⅲ～Ⅳ期;(3)卡氏體能狀態(tài)量表(Karnofsky Performance Scale,KPS)[8]評(píng)分≥60分;(4)患者及其家屬對(duì)本研究知情并簽署承諾書。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)嚴(yán)重消化道出血;(2)合并其他惡性腫瘤;(3)嚴(yán)重感染;(4)治療依從性差;(5)無法正常溝通交流。兩組性別、年齡、病理類型、臨床分期、病變位置等一般資料比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05),具有可比性,見表1。本研究經(jīng)西藏康城腫瘤醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過。

表1 兩組一般資料的比較

1.2 治療方法 對(duì)照組給予TP化療同步放療治療。TP化療:d1,靜脈滴注紫杉醇(海南全星制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字H20084032)175 mg/m2+0.9%氯化鈉250 mL;d1～d5,靜脈滴注順鉑(山東鳳凰制藥股份有限公司,國藥準(zhǔn)字H20056422)20 mg/m2+0.9%氯化鈉250 mL;連續(xù)3周為1個(gè)治療周期。放療:患者取仰臥位,于模擬定位機(jī)下確定照射野(依據(jù)胸部CT、放療前食管鋇餐X線片),掃描層厚5 mm,避免臟器和脊髓損傷;采用直線加速器掃描后二斜野、垂直前野,常規(guī)分割照射2 Gy/次,5次/周,連續(xù)3周為1個(gè)治療周期。聯(lián)合組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予靜脈滴注欖香烯注射液[石藥集團(tuán)遠(yuǎn)大(大連)制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字H20110114]400 mg/d+5%葡萄糖注射液500 mL,5次/周,連續(xù)3周為1個(gè)治療周期。 兩組均連續(xù)治療3個(gè)周期。治療期間患者如發(fā)生不良反應(yīng),可根據(jù)具體情況調(diào)整劑量。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 治療效果 治療3個(gè)周期后按照相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[9]評(píng)估療效:(1)完全緩解:靶病灶完全消失;(2)部分緩解:靶病灶直徑總和降低>30%;(3)疾病穩(wěn)定:靶病灶直徑總和降低≤30%或增大<20%;(4)疾病進(jìn)展:未達(dá)以上標(biāo)準(zhǔn)?？陀^緩解率(objective response rate,ORR)=(完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.3.2 體能狀態(tài) 分別于治療前、治療3個(gè)周期后,應(yīng)用KPS評(píng)分評(píng)估所有患者體能狀態(tài),總分0～100分,KPS評(píng)分越高表示體能狀態(tài)越好。

1.3.3 血清腫瘤標(biāo)記物水平 分別于治療前、治療3個(gè)周期后,采集患者空腹靜脈血5 mL,3 500 r/min離心5 min,取上層血清,應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清癌胚抗原、糖類抗原125、糖類抗原199、鱗狀細(xì)胞癌抗原(squamous cell carcinoma antigen,SCCA)水平。試劑盒均購自上海酶研生物科技有限公司。

1.3.4 血清miRNA-623、miRNA-483-5p相對(duì)表達(dá)水平 分別于治療前、治療3個(gè)周期后,采集患者空腹靜脈血5 mL, 3 500 r/min離心5 min,取上層血清,提取總RNA,以紫外分光光度計(jì)(ND-1000)檢測(cè)總RNA純度和完整性,按照試劑盒(Thermo Fisher公司)說明書將其逆轉(zhuǎn)錄成cDNA,采用美國ABI公司實(shí)時(shí)熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)儀檢測(cè)血清微小RNA(microRNA,miRNA)-623、miRNA-483-5p相對(duì)表達(dá)水平。由上海吉?jiǎng)P公司完成引物合成和序列測(cè)定,序列如下:miRNA-623上游引物5′-ATCCCTTG-CAGGGGCTG-3′,下游引物5′-GTTGGCTCTGGTG-CAGGGTCCGAGGTATTCGCACCAGAG-CCAACAAC-CCA-3′;miRNA-483-5p上游引物5′-GCAAGACGGGAGGAAA-GAA-3′,下游引物5′-GTTGGCTCTGGTGCAGGGTC-CGAGGTATTCGCACCAGAGCCAACCTCC-C-3′。以U6為內(nèi)參,U6上游引物5′-AGAGAAGATTAG-CATGGACCCTG-3′,下游引物5′-ATCCAGTG-CAGGGTCCGAGG-3′。反應(yīng)條件為:94℃ 15 s(循環(huán)1次);94℃ 30 s,60℃ 30 s,72℃ 30 s,循環(huán)40次。以U6 snRNA為內(nèi)參,采用2-ΔΔCt法計(jì)算相對(duì)表達(dá)量,試驗(yàn)3次取平均值。

1.3.5 不良反應(yīng)發(fā)生情況 比較治療期間兩組放射性肺炎、肝損傷、放射性食管炎、血小板下降、白細(xì)胞降低等不良反應(yīng)的發(fā)生情況[10]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料以n(%)表示,比較采用χ2檢驗(yàn)。計(jì)量資料以x±s表示,兩組間的比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn),同組治療前后的比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療效果的比較 治療3個(gè)周期后,聯(lián)合組ORR(81.03%)高于對(duì)照組(62.07%)(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療效果的比較 [n(%)]

2.2 兩組治療前后體能狀態(tài)的比較 治療前,兩組KPS評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療3個(gè)周期后,兩組KPS評(píng)分均升高,且聯(lián)合組KPS評(píng)分高于對(duì)照組(均P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后KPS評(píng)分的比較 (x±s,分)

2.3 兩組血清腫瘤標(biāo)志物水平的比較 治療前,兩組血清癌胚抗原、糖類抗原125、糖類抗原199、SCCA水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。治療3個(gè)周期后,兩組血清癌胚抗原、糖類抗原125、糖類抗原199、SCCA水平均降低,且聯(lián)合組上述血清指標(biāo)水平均低于對(duì)照組(均P<0.05)。見表4。

表4 兩組血清腫瘤標(biāo)志物水平的比較 (x±s)

組別n糖類抗原199(U/mL)治療前治療3個(gè)周期后SCCA(μg/L)治療前治療3個(gè)周期后聯(lián)合組5864.78±7.4231.06±5.43*3.14±0.620.97±0.26*對(duì)照組5865.06±7.1538.89±5.15*3.08±0.541.25±0.31*t 0.207 7.9680.556 5.270P 0.836<0.0010.579<0.001

2.4 兩組血清miRNA-623、miRNA-483-5p相對(duì)表達(dá)水平的比較 治療前,兩組血清miRNA-623、miRNA-483-5p相對(duì)表達(dá)水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。治療3個(gè)周期后,兩組血清miRNA-623相對(duì)表達(dá)水平均升高,血清miRNA-483-5p相對(duì)表達(dá)水平均降低,且聯(lián)合組血清miRNA-623相對(duì)表達(dá)水平高于對(duì)照組,miRNA-483-5p相對(duì)表達(dá)水平低于對(duì)照組(均P<0.05)。見表5。

表5 兩組血清miRNA-623、miRNA-483-5p相對(duì)表達(dá)水平的比較 (x±s)

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較 治療期間,兩組放射性肺炎、肝損傷發(fā)生率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05);聯(lián)合組放射性食管炎、血小板下降、白細(xì)胞降低發(fā)生率均低于對(duì)照組(均P<0.05)。見表6。

表6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較 [n(%)]

3 討 論

隨著飲食、生活習(xí)慣的改變,食管癌在我國呈逐年上升趨勢(shì),且病死率較高,嚴(yán)重影響我國公民的生命健康[11]。隨著醫(yī)學(xué)科技的進(jìn)步,同步放化療逐漸成為治療食管癌的一種新的綜合手段,其重要優(yōu)勢(shì)在于:TP化療可增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)于放療的敏感性,同時(shí)放療也可提高TP化療的效果,進(jìn)一步殺傷局部腫瘤細(xì)胞,抑制腫瘤細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移,從而抑制疾病進(jìn)展[12-13]。

欖香烯注射液主要成分為β-欖香烯,可通過調(diào)控人低氧誘導(dǎo)因子-1蛋白、存活素表達(dá)水平,以及抑制腫瘤細(xì)胞的DNA修復(fù)、加重其DNA損傷,增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)于放化療的敏感性;可阻滯腫瘤細(xì)胞周期,抑制其有絲分裂和增殖;可介導(dǎo)B淋巴細(xì)胞瘤-2基因與人體抑癌基因表達(dá)過程,促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡[14-15]。本研究發(fā)現(xiàn),與對(duì)照組相比,采用欖香烯注射液聯(lián)合TP化療同步放療的晚期食管癌患者,其ORR、KPS評(píng)分更高,血清癌胚抗原、糖類抗原125、糖類抗原199、SCCA水平更低,表明聯(lián)合治療方案可有效地抑制腫瘤進(jìn)展,提高臨床療效與患者體能狀態(tài)。其原因可能為:欖香烯注射液中的β-欖香烯可增強(qiáng)TP化療同步放療對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷力,進(jìn)一步提升腫瘤控制率,并改善體能狀態(tài)。

陸艷榮等[16]的研究顯示,miRNA-623、miRNA-483-5p可用于評(píng)估放化療對(duì)局部晚期食管鱗癌的效果。其中miRNA-623屬于抑癌基因,可通過調(diào)控蛋白依賴性激酶,抑制Wnt/β-連環(huán)蛋白、磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶信號(hào)通路,以抑制腫瘤細(xì)胞侵襲、轉(zhuǎn)移、增殖[16];miRNA-483-5p的表達(dá)與食管癌臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈正相關(guān),可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移、增殖并提高其耐藥性[17]。本研究結(jié)果顯示,治療3個(gè)周期后,聯(lián)合組血清miRNA-623相對(duì)表達(dá)水平高于對(duì)照組,血清miRNA-483-5p相對(duì)表達(dá)水平低于對(duì)照組,進(jìn)一步說明聯(lián)合治療方案更利于抑制食管癌進(jìn)展。此外,聯(lián)合組治療期間放射性食管炎、血小板下降、白細(xì)胞降低的發(fā)生率均低于對(duì)照組,說明聯(lián)合治療方案可有效地減少放化療不良反應(yīng)的發(fā)生,對(duì)改善食管癌患者生存質(zhì)量具有積極意義。但劉濤等[18]表示應(yīng)用欖香烯注射液聯(lián)合三維適形調(diào)強(qiáng)放療的食管癌患者與應(yīng)用單一放療的患者在不良反應(yīng)發(fā)生率方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,與本研究結(jié)果存在一定差異,這可能與研究對(duì)象選取范圍有關(guān),因本研究僅選取局部晚期食管癌患者,而上述研究對(duì)患者臨床分期無限制或要求。

欖香烯注射液聯(lián)合TP化療同步放療可改善晚期食管癌患者體能狀態(tài),降低不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),進(jìn)一步提高臨床療效。但本研究樣本選取范圍較窄,未來仍需通過擴(kuò)大樣本選取范圍進(jìn)行進(jìn)一步探究。