李寶瑜，李彥龍，田旭東

（1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)，甘肅 蘭州 730030；2.甘肅省中醫(yī)院，甘肅 蘭州 730050）

潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）是一種由遺傳及環(huán)境因素相互作用引起的腸道慢性炎癥反應(yīng)，其發(fā)病機(jī)制與腸道持續(xù)性炎癥反應(yīng)引起腸黏膜壞死、腸道通透性增加、腸黏膜屏障功能減弱密切相關(guān)[1]。主要臨床表現(xiàn)為腹痛、腹瀉、黏液膿血便[2]。近年來，隨著我國經(jīng)濟(jì)水平的不斷提高，人們生活方式及飲食結(jié)構(gòu)的改變，我國UC的發(fā)病率及患病率逐年增加。2019年UC中醫(yī)診療指南中指出，我國UC的患病率為11.6/10萬，且在最近20年中就診人數(shù)呈遞增模式發(fā)展[3]。亦有研究表明，UC患者30年之后進(jìn)展成為結(jié)直腸癌的發(fā)病率約為18%，這也是引起UC患者死亡的重要因素之一[4]。由于UC病情反復(fù)、病程長、遷延難愈的腸道炎癥、潰瘍導(dǎo)致結(jié)直腸癌變的風(fēng)險增加，不僅降低了患者的生存質(zhì)量，而且造成了嚴(yán)重的醫(yī)療負(fù)擔(dān)[5]。目前應(yīng)用于臨床治療UC的藥物如氨基水楊酸類、柳氮磺吡啶和皮質(zhì)類固醇、免疫抑制劑和單克隆抗體等以控制炎癥反應(yīng)及緩解臨床表現(xiàn)為主，但停藥后可能出現(xiàn)病情復(fù)發(fā)加重、機(jī)體耐藥性及藥物副作用等，成為困擾患者及臨床醫(yī)生的核心問題[6]。近年來隨著中醫(yī)藥事業(yè)的蓬勃發(fā)展，中醫(yī)在治療UC方面取得了較大的突破，通過大量實驗研究發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥在治療UC方面有著獨(dú)特的優(yōu)勢。筆者主要從中醫(yī)藥抑制炎癥反應(yīng)、抗氧化應(yīng)激、修復(fù)腸黏膜屏障、調(diào)節(jié)腸道菌群、調(diào)節(jié)腸道免疫功能紊亂、抑制細(xì)胞焦亡及調(diào)節(jié)TLR4/NF-κB、PI3K/Akt和Notch信號通路等7個方面進(jìn)行歸納總結(jié)，從而為中醫(yī)藥防治UC提供借鑒。

1 抑制炎癥因子釋放

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，腸道內(nèi)促炎癥細(xì)胞因子與抑炎癥細(xì)胞因子之間表達(dá)失衡，是UC發(fā)病的重要機(jī)制。IL-1β、IL-6、TNF-α等由巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞、T細(xì)胞等經(jīng)典促炎癥細(xì)胞因子釋放過多，引發(fā)“炎癥瀑布”反應(yīng)，導(dǎo)致腸上皮細(xì)胞分泌功能失常，細(xì)胞通透性增加，引發(fā)腸道黏膜發(fā)生病理性損傷，誘發(fā)或加重UC[7]。抑炎癥細(xì)胞因子通過抑制腸道內(nèi)炎癥反應(yīng)，進(jìn)而達(dá)到修復(fù)腸黏膜上皮細(xì)胞損傷的作用，減緩UC的發(fā)生發(fā)展[8]。夏慧明等[9]研究發(fā)現(xiàn)，延胡索總生物堿通過抑制UC小鼠血液中RAW264.7巨噬細(xì)胞分泌IL-6、TNF-α，達(dá)到改善UC小鼠體內(nèi)炎癥反應(yīng)的目的。王峰等[10]采用2,4,6-三硝基苯磺酸（TNBS）聯(lián)合乙醇造模法建立大鼠潰瘍性結(jié)腸炎模型，使用羧甲基茯苓多糖干預(yù)后，發(fā)現(xiàn)UC模型大鼠血液中TNF-α、IL-6和IL-12等促炎癥因子的表達(dá)水平明顯降低，其抗炎機(jī)制可能與羧甲基茯苓多糖可以抑制TLR4/MyD88/NF-κB信號通路相關(guān)蛋白有關(guān)。劉玉暉等[11]采用葡聚糖硫酸鈉（dextran sodium sulfate，DSS）誘導(dǎo)BALB/c小鼠建立急性UC模型，經(jīng)參苓白術(shù)散干預(yù)后，發(fā)現(xiàn)UC模型小鼠血清中炎癥因子IL-1β、結(jié)腸炎癥因子IL-18和MPO含量明顯降低，表明參苓白術(shù)散能夠通過抑制炎癥因子的表達(dá)，改善由DSS誘發(fā)的UC炎癥反應(yīng)。李盼盼等[12]研究發(fā)現(xiàn)，白頭翁湯可以明顯改善TNBS誘導(dǎo)的UC大鼠的癥狀、結(jié)腸病理形態(tài)，并通過降低IL-17A水平、升高IL-10水平，達(dá)到抑制炎癥的效果。

2 抗氧化應(yīng)激

在人體正常的生理條件下，氧化應(yīng)激與抗氧化防御之間存在動態(tài)平衡，當(dāng)人體抗氧化防御不足或活性氧自由基分泌過量會增加氧化應(yīng)激的情況[13]。氧化應(yīng)激可以通過多種途徑破壞腸黏膜上皮細(xì)胞，導(dǎo)致腸上皮功能障礙，誘發(fā)或加速UC的發(fā)生發(fā)展[14]。研究發(fā)現(xiàn)，丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）、過氧化氫酶（CAT)、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-PX）等細(xì)胞因子的表達(dá)能夠反映UC患者的抗氧化水平，因此通過調(diào)節(jié)其表達(dá)水平，提高UC患者的抗氧化水平是治療UC的有效途徑之一[15]。張霞等[16]研究發(fā)現(xiàn)，漢黃芩苷通過下調(diào)UC模型大鼠結(jié)腸組織中髓過氧化物酶（MPO）、MDA等氧化因子的表達(dá)水平及增加CAT、GSH-Px、SOD等抗氧化因子的表達(dá)水平，緩解UC大鼠的氧化損傷，促進(jìn)黏膜修復(fù)。劉揚(yáng)等[17]采用葡聚糖硫酸鈉（DSS）誘導(dǎo)潰瘍性結(jié)腸炎小鼠，桔梗多糖干預(yù)后，發(fā)現(xiàn)UC小鼠結(jié)腸組織中MPO、MDA及血清MDA等氧化因子的表達(dá)水平降低，結(jié)腸組織及血清中抗氧化因子SOD表達(dá)水平增加，表明桔梗多糖治療UC的作用機(jī)制與調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激的水平有關(guān)。李玉欣等[18]觀察清熱化濕祛瘀方對潰瘍性結(jié)腸炎（UC）小鼠結(jié)腸黏膜氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡的影響，結(jié)果表明清熱化濕祛瘀方通過降低活性氧（ROS）、MDA的表達(dá)及增加SOD的表達(dá)，達(dá)到對UC的治療作用，其作用機(jī)制與調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激水平有關(guān)。

3 修復(fù)腸道黏膜屏障

腸道黏膜屏障由生物、化學(xué)、物理及免疫等4道腸黏膜屏障共同組成，是調(diào)節(jié)腸道生理活動、菌群及微生物之間相互作用的基礎(chǔ)，因此腸道黏膜損傷是UC發(fā)生發(fā)展的病理基礎(chǔ)之一[19]。機(jī)體在炎癥、外源性致病菌、感染、應(yīng)用免疫抑制劑等致病因素影響下，發(fā)生應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致腸黏膜屏障損傷，進(jìn)而誘發(fā)UC[20]。尚威等[21]采用3%DSS飲用法制作UC小鼠模型，經(jīng)蒙花苷干預(yù)后，發(fā)現(xiàn)UC小鼠結(jié)腸組織中IL-1β、TNF-α及IL-6等炎癥因子水平、TLR4、NF-κB p65蛋白相對表達(dá)量，以及血清中黏膜屏障通透性標(biāo)志物D-乳酸（D-LA）及二胺氧化酶（DAO）的表達(dá)明顯降低，表明蒙花苷通過降低體內(nèi)炎癥因子的釋放，修復(fù)腸黏膜屏障，其作用機(jī)制與抑制TLR4/NF-κB信號通路轉(zhuǎn)導(dǎo)有關(guān)。薛明松等[22]研究發(fā)現(xiàn)，黃連粗多糖協(xié)同小檗堿可促進(jìn)UC模型小鼠結(jié)腸組織緊密連接閉鎖連接蛋白-1（ZO-1）、緊密連接蛋白-1（claudin-1）和閉合蛋白（occludin）蛋白的表達(dá)，表明黃連粗多糖協(xié)同小檗堿能夠有效改善腸黏膜屏障的損傷。熊珮宇等[23]觀察人參敗毒散對TNBS誘導(dǎo)的潰瘍性結(jié)腸炎大鼠腸黏膜屏障的影響，實驗結(jié)果表明人參敗毒散可通過抑制血清中炎癥因子IL-1β、IL-6、TNF-α、IFN-γ及增加結(jié)腸組織中occludin、claudin-5與ZO-1 mRNA和蛋白表達(dá)，達(dá)到促進(jìn)腸上皮細(xì)胞緊密連接修復(fù)，改善腸黏膜通透性，進(jìn)而修復(fù)腸黏膜屏障的目的。李亞蘭等[24]研究發(fā)現(xiàn)，葛根芩連湯能夠通過抑制MMP-9和炎癥細(xì)胞因子TNF-α、IL-1β的表達(dá)，阻斷p38 MAPK信號通路的激活，增加結(jié)腸組織緊密連接（TJ）蛋白的表達(dá)，從而修復(fù)腸道黏膜屏障功能。

4 調(diào)節(jié)腸道菌群

腸道菌群由超過100億種不同微生物構(gòu)成，包括真菌菌群及細(xì)菌菌群兩個方面[25]。生理條件下，腸道菌群可以產(chǎn)生如短鏈脂肪酸、膽汁酸等小分子代謝產(chǎn)物，提供腸上皮細(xì)胞生長所需的能量，修復(fù)腸黏膜，從而抑制腸道炎癥反應(yīng)，維護(hù)腸道微生態(tài)平衡。病理條件下，腸道菌群中腸球菌、腸桿菌等有害菌群數(shù)量增多，而雙歧桿菌、乳酸桿菌等有益菌群數(shù)量明顯減少，進(jìn)而有害菌群成為優(yōu)勢菌群，導(dǎo)致腸道菌群紊亂，從而成為UC發(fā)病的重要因素[26]。吳昊等[27]研究發(fā)現(xiàn)，雷公藤干預(yù)DSS誘導(dǎo)的UC模型小鼠后，小鼠腸道菌群在門水平上擬桿菌門比例降低，硬壁菌門比例升高；在屬水平上毛螺菌和擬桿菌屬減少，表明雷公藤可調(diào)節(jié)UC小鼠的菌群構(gòu)成，并能夠促進(jìn)菌群恢復(fù)達(dá)到治療UC的目的。魏海梁等[28]研究發(fā)現(xiàn)，小檗堿聯(lián)合6-姜烯酚配伍可以使腸道菌群中疣微菌門、綱、目水平數(shù)目均顯著減少，嗜黏蛋白阿克曼菌明顯減少，而芽孢桿菌綱數(shù)目則逐漸增多，表明小檗堿聯(lián)合6-姜烯酚配伍可以通過改善腸道菌群結(jié)構(gòu)，促進(jìn)UC腸道微生態(tài)平衡。陳健等[29]采用DSS飲用法制作UC小鼠模型，采用半夏瀉心湯干預(yù)后，結(jié)果表明半夏瀉心湯在門水平上降低Patescibacteria的表達(dá)，屬水平上降低Clostridium_sensu_stricto_1、Candidatus_Saccharimonas、Eubacterium_fissicatena_group表達(dá)及增加Bacteroides、Bifidobacterium豐度，進(jìn)而調(diào)節(jié)UC小鼠腸道菌群失衡狀態(tài)，達(dá)到治療UC的目的。李克亞等[30]研究發(fā)現(xiàn)，烏梅丸能夠降低UC患者腸道菌群中變形菌門、放線菌門、梭桿菌門、副擬桿菌屬、普雷沃菌屬、埃希氏菌屬、沙門菌屬、腸球菌屬的相對豐度，進(jìn)而達(dá)到防治UC的作用。

5 調(diào)節(jié)腸道免疫功能紊亂

免疫細(xì)胞作為人體免疫調(diào)節(jié)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，包括Th細(xì)胞、Treg細(xì)胞、細(xì)胞毒性T細(xì)胞（Tc）、B細(xì)胞、NK細(xì)胞等，參與機(jī)體的細(xì)胞免疫、體液免疫、自身免疫等三方面免疫進(jìn)程[31]。研究表明，飲食、環(huán)境因素作用于UC患者的易感染者，啟動腸道免疫系統(tǒng)，導(dǎo)致腸道免疫功能紊亂，進(jìn)而引發(fā)腸道的炎癥及病理性損傷，誘發(fā)或加速UC[32]。余亮等[33]研究發(fā)現(xiàn)，連翹酯苷A呈劑量依賴性增高的模式增加UC模型大鼠外周血單個核細(xì)胞CD3+、CD4+和CD8+細(xì)胞的水平及CD4+/CD8+比值、抑制血清中IgA和IgG表達(dá)水平及增加C3和C4表達(dá)水平，調(diào)節(jié)UC大鼠腸道免疫功能紊亂的狀態(tài)，增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，改善UC大鼠結(jié)腸的病變狀態(tài)。曹暉等[34]采用TNBS誘導(dǎo)制作UC大鼠模型，采用芍藥湯干預(yù)后，結(jié)果表明芍藥湯通過降低大鼠血清及結(jié)腸組織中IL-1β、TNF-α含量和蛋白的表達(dá)及增加IL-4含量和蛋白表達(dá)，調(diào)節(jié)腸道免疫功能紊亂，減輕結(jié)腸組織的損傷。廖志遠(yuǎn)等[35]觀察安腸湯對活動期中重度潰瘍性結(jié)腸炎脾腎陽虛證患者免疫功能的影響，安腸湯干預(yù)2個療程后，患者血清中CD3+、CD4+、IgM、IgG的表達(dá)水平明顯增高，而CD8+表達(dá)水平明顯降低，有效增強(qiáng)了機(jī)體免疫功能，改善UC患者的免疫抑制狀態(tài)，進(jìn)而達(dá)到調(diào)節(jié)腸道免疫功能的目的。

6 抑制細(xì)胞焦亡

細(xì)胞焦亡又稱細(xì)胞炎性壞死，分為Caspase-1介導(dǎo)的經(jīng)典焦亡途徑和Caspase-4/5/11介導(dǎo)的非經(jīng)典焦亡途徑，是一種程序性的死亡模式。生理環(huán)境下，細(xì)胞焦亡可以抵御機(jī)體免受微生物感染及損害；病理條件下，細(xì)胞焦亡過度激活，所排出的內(nèi)容物引發(fā)機(jī)體病理性炎癥反應(yīng)[36-38]。研究發(fā)現(xiàn)，若細(xì)胞焦亡過度激活，焦亡產(chǎn)物IL-1β、IL-18及TNF-α等促炎癥細(xì)胞因子釋放過多，可加重腸道的炎癥反應(yīng)，加劇UC病情的發(fā)生與發(fā)展[39]。吳娜等[40]采用3%DSS制作UC小鼠模型，采用黃芩湯干預(yù)后，結(jié)果表明黃芩湯通過調(diào)節(jié)乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase, LDH）、NLRP3、凋亡相關(guān)斑點(diǎn)樣蛋白（apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD, ASC）、Caspase-1、消皮素D（gasdermin D, GSDMD）蛋白及炎癥因子IL-18和IL-1β的表達(dá)水平，達(dá)到抑制UC模型小鼠細(xì)胞焦亡的作用，其機(jī)制調(diào)控NLRP3/Caspase-1通路相關(guān)。夏子健等[41]研究發(fā)現(xiàn)，槐絳方治療DSS誘導(dǎo)的UC小鼠作用機(jī)制與調(diào)節(jié)NLRP3、Caspase-1、GSDMD蛋白的表達(dá)有關(guān)。趙卓等[42]研究發(fā)現(xiàn)，半夏瀉心湯通過降低UC大鼠結(jié)腸組織中NLRP3 mRNA、Caspase-1 mRNA、GSDMD mRNA及IL-1β mRNA的表達(dá)水平，其作用機(jī)制與抑制細(xì)胞焦亡NLRP3/Caspase-1通路活化有關(guān)。

7 調(diào)節(jié)信號通路

7.1 TLR4/NF-κB信號通路 Toll樣受體4/核轉(zhuǎn)錄因子-κB（TLR4/NF-κB）信號通路通過介導(dǎo)機(jī)體的炎癥反應(yīng)，在UC病程進(jìn)展的過程中具有重要作用[43]。研究發(fā)現(xiàn)，在UC的過程中，TLR4活化能夠激活細(xì)胞內(nèi)NF-κB的復(fù)合物，促進(jìn)TNF-α、IL-6等炎癥因子的表達(dá)，同時炎癥因子又可以通過激活NF-κB，進(jìn)一步加劇機(jī)體的炎癥反應(yīng)[44]。FENG Z等[45]研究發(fā)現(xiàn)，中藥有效成分羥基紅花黃色素A能夠抑制TLR4/NF-κB信號通路，降低SD大鼠結(jié)腸組織內(nèi)TNF-α、IL-1β和IL-6等炎癥因子的表達(dá)水平，進(jìn)而達(dá)到防治UC的目的。梁運(yùn)特等[46]研究發(fā)現(xiàn)，安腸湯能夠降低UC模型大鼠結(jié)腸組織中TLR4 mRNA、TRAF6 mRNA、TNF-α mRNA、NF-κB mRNA相對表達(dá)量，其機(jī)制可能與調(diào)節(jié)TLR4/NF-κB信號通路有關(guān)。閆曙光等[47]研究發(fā)現(xiàn)，黃連-干姜提取物能夠抑制結(jié)腸組織炎癥，減輕炎癥損傷，從而防治UC，其機(jī)制與抑制TLR4/NF-κB通路的激活，降低炎癥反應(yīng)有關(guān)。

7.2 PI3K/Akt通路 磷脂肌醇3激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）信號通路在調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化及自噬的過程中發(fā)揮著重要作用。近年來較多研究結(jié)果表明，PI3K/Akt信號通路與UC的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)PI3K中催化結(jié)構(gòu)域P110及調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域P85活化后，磷酸化Akt，激活PI3K/Akt信號通路，介導(dǎo)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，誘發(fā)UC[48]。高飛等[49]觀察大黃有效組分“大黃酸-大黃素”聯(lián)合治療潰瘍性結(jié)腸炎作用機(jī)制，結(jié)果表明大黃酸-大黃素聯(lián)合使用能夠下調(diào)PI3K及Akt蛋白的表達(dá)水平，其作用機(jī)制可能與抑制PI3K/AKT信號通路有關(guān)。劉青松等[50]研究發(fā)現(xiàn)，加味附子理中湯通過下調(diào)PI3K、Akt、NF-κB等蛋白的表達(dá)水平，調(diào)節(jié)PI3K/Akt信號通路進(jìn)而達(dá)到防治陽虛型UC的目的。楊顯娟等[48]研究發(fā)現(xiàn)，黃連-厚樸配伍通過改善UC大鼠中p-Akt/Akt、cleaved Caspase-3、Bcl-2蛋白的表達(dá)水平，能夠有效緩解TNBS誘導(dǎo)的UC，其作用機(jī)制與抑制PI3K/Akt信號通路有關(guān)。

7.3 Notch信號通路 Notch信號通路在上皮層的再生過程中發(fā)揮著重要作用，其通過調(diào)節(jié)上皮細(xì)胞增殖分化及維護(hù)和保持腸上皮細(xì)胞的抗菌性，維護(hù)腸道內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定[51]。腸上皮細(xì)胞損傷時，Notch過度表達(dá)，導(dǎo)致分泌細(xì)胞減少，從而使黏膜屏障功能減退，增加了UC治療的難度[52]。惠毅等[53]從Notch信號通路研究6-姜烯酚治療UC的作用機(jī)制，結(jié)果表明6-姜烯酚通過降低Notch-1、Hes-1蛋白和mRNA相對表達(dá)及增加Math-1蛋白和mRNA相對表達(dá)，抑制Notch信號通路過度活化，達(dá)到防治UC的作用。ZHAO Y X等[54]研究發(fā)現(xiàn)，葛根芩連湯在急性UC模型中下調(diào)Hes-1、RBP-J和MAML蛋白并增加杯狀細(xì)胞數(shù)量，而在慢性UC模型中上調(diào)Hes-1、RBP-J和MAML蛋白，減少杯狀細(xì)胞分化并促進(jìn)隱窩基底柱狀干細(xì)胞增殖，表明葛根芩連湯在急性/慢性UC模型中可通過雙向調(diào)節(jié)Notch信號來維持黏膜穩(wěn)態(tài)，恢復(fù)結(jié)腸上皮細(xì)胞，進(jìn)而防治UC。馬玲玲等[55]采用3%DSS制作UC小鼠模型，發(fā)現(xiàn)青赤散灌腸后，結(jié)腸組織中Notch、Hes1蛋白相對表達(dá)量降低，而結(jié)腸組織中ATOH1、MUC2蛋白相對表達(dá)量增加，進(jìn)而達(dá)到調(diào)控Notch信號通路防治UC的目的。

8 小結(jié)與展望

UC屬于中醫(yī)學(xué)“痢疾”“泄瀉”的范疇，具有病程長、易反復(fù)、易癌變等特點(diǎn)。中藥作為中醫(yī)傳統(tǒng)療法，治療UC療效確切。UC的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，本文通過系統(tǒng)回顧中藥防治UC機(jī)制的研究進(jìn)展，發(fā)現(xiàn)中藥防治UC具有多途徑、多靶點(diǎn)、多層次的作用，具體表現(xiàn)為抑制炎癥因子釋放、抗氧化應(yīng)激、修復(fù)腸黏膜屏障、調(diào)節(jié)腸道菌群、調(diào)節(jié)腸道免疫功能紊亂、抑制細(xì)胞焦亡及調(diào)節(jié)TLR4/NF-κB、PI3K/Akt和Notch信號通路。這些機(jī)制的發(fā)現(xiàn)為中藥防治UC提供了理論支撐，進(jìn)一步證明了中藥治療UC是一種有效途徑。但在中藥防治UC取得重大突破的同時亦有些許不足：（1）中藥有效成分防治UC方面處于基礎(chǔ)研究階段，缺乏一定的臨床研究支撐；（2）中醫(yī)藥治療UC作用機(jī)制復(fù)，雜尚未形成科學(xué)、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)闹委煼桨?；?）中藥復(fù)方在煎煮過程中是否存在相互作用產(chǎn)生新的化學(xué)成分亦有待研究及中藥的體內(nèi)代謝過程中是否會產(chǎn)生新的產(chǎn)物作用于致病因子亦存在質(zhì)疑。今后應(yīng)綜合多學(xué)科優(yōu)勢，不斷深入開展高質(zhì)量的臨床研究，明確中醫(yī)藥防治UC的作用機(jī)制，進(jìn)而為中醫(yī)藥防治UC提供更加堅實可靠的科學(xué)依據(jù)。