王潤(rùn)俠，王秀芳，尚文蕾，王慧麗，程 志

（1.河南中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，河南 鄭州 450002；2.河南省中醫(yī)院，河南 鄭州 450002）

多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma, MM）患者常伴有病理性骨折、骨痛，75%的MM患者以“骨痛”為主訴入院，43%的患者出現(xiàn)病理性骨折[1]。骨痛、病理性骨折、骨質(zhì)疏松癥等骨骼病變由多發(fā)性骨髓瘤溶骨性病變所導(dǎo)致，稱為多發(fā)性骨髓瘤骨?。╩ultiple myeloma bone disease，MBD）。79%的患者在初診時(shí)可發(fā)現(xiàn)一處或多處骨骼出現(xiàn)溶骨性病變[2]。骨痛等骨骼病變對(duì)患者的生活質(zhì)量和生存率都有顯著的影響。目前，MBD的治療主要包括蛋白酶體抑制為主聯(lián)合免疫抑制劑治療、自體造血干細(xì)胞移植（autologous hematopoietic stem cell transplantation，ASCT）、嵌合抗原受體T細(xì)胞（chimeric antigen receptor T cell，CAR-T）免疫療法、雙膦酸鹽類藥物等以緩解原發(fā)病的對(duì)因治療，以及外科手術(shù)等緩解疼痛的對(duì)癥治療[3]。但MBD患者大多為老年人，基礎(chǔ)病多，體質(zhì)較差，常難以耐受ASCT或CAR-T帶來的強(qiáng)度和風(fēng)險(xiǎn)，而且對(duì)于最常用的以蛋白酶體抑制為主的聯(lián)合治療方案又存在顯著耐藥[4]。此外，雙膦酸鹽類藥物雖是治療MBD的基礎(chǔ)藥物，但其具有腎毒性、胃腸道反應(yīng)、下頜骨壞死等毒副作用，影響其臨床應(yīng)用[5]。中醫(yī)藥在MBD的臨床觀察及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)方面了開展大量研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)中西醫(yī)結(jié)合治療能更好地改善臨床癥狀，尤其是在緩解骨疼痛方面，更具優(yōu)勢(shì)[6]。筆者綜述了近年來中醫(yī)藥改善多發(fā)性骨髓瘤骨病疼痛的研究進(jìn)展。

1 中醫(yī)學(xué)對(duì)MBD的認(rèn)識(shí)

1.1 病名、病因、病機(jī)、治療原則 中醫(yī)學(xué)中雖無(wú)MBD這一病名的記載，但根據(jù)四診進(jìn)行辨病分析，MBD可歸屬于中醫(yī)學(xué)中“骨痹”“虛勞”“骨蝕”等范疇[7]。本病病位在骨，與腎、肝、脾關(guān)系密切。病因?yàn)橄忍旆A賦不足或外感邪毒等導(dǎo)致臟腑虧虛，其中以腎、肝、脾虧虛尤甚；加之痰濁、瘀血等邪毒阻絡(luò)，經(jīng)脈閉阻，不通則痛，不榮則痛?！吨胁亟?jīng)·五痹》曰：“骨痹者，乃嗜欲不節(jié)，傷于腎也。”《靈樞·刺節(jié)真邪》提出：“虛邪之中人也，……其入深，內(nèi)搏于骨，則為骨痹。”“虛邪之入于身也深，……內(nèi)傷骨，內(nèi)傷骨為骨蝕?！币蚨?，MBD的主要病機(jī)是正虛邪侵，深傳至骨，病邪痹阻，發(fā)為此??；其特點(diǎn)表現(xiàn)為：因虛致實(shí)，因?qū)嵵绿摚搶?shí)夾雜。針對(duì)本病的病因病機(jī)，中醫(yī)學(xué)以扶正祛邪為原則，重在調(diào)補(bǔ)腎、肝、脾三臟，同時(shí)化痰祛瘀、攻毒祛邪[8]。

1.2 MBD的中醫(yī)證候研究 近年來，中醫(yī)學(xué)者關(guān)于MBD與中醫(yī)證候的相關(guān)性研究取得了一定的進(jìn)展，但目前本病的證候分型仍未統(tǒng)一。如吳潔等[9]依據(jù)MBD的疾病進(jìn)展按照其分期進(jìn)行分型：早期以邪侵為主，證型包括痰瘀痹阻證、毒邪熾盛證；中期、晚期以腎虛為主，證型包括腎陰虧虛證、腎陽(yáng)虧虛證及氣血兩虛證。黃智莉[10]通過聚類分析的方法結(jié)合臨床表現(xiàn)及中醫(yī)專家意見，將MM分為5個(gè)基本證型，包括脾腎兩虛證、脾腎陽(yáng)虛證、脾腎陰虛證、水濕內(nèi)蘊(yùn)證、痰毒瘀阻證，其中以脾腎兩虛證和痰毒瘀阻證為主。有研究[11-13]發(fā)現(xiàn)，本病以腎虛血瘀證為主。此外，余瑩等[14]結(jié)合MM骨髓微環(huán)境與MM的病因病機(jī)，從微觀角度論證了多發(fā)性骨髓瘤“腎虛”的本質(zhì)。綜上所述，雖然MBD的證型分類仍有異議，但基本上以腎虛為本，血瘀貫穿整個(gè)疾病過程，腎虛血瘀證是本病最常見的證型。

2 中醫(yī)藥治療MBD的研究進(jìn)展

MBD臨床表現(xiàn)以疼痛和乏力最為常見，主要是由于廣泛的破骨細(xì)胞（osteolast，OC）分化和活性上調(diào)，以及成骨細(xì)胞（osteoblast，OB）活化受抑制，破壞了骨吸收與骨形成之間的平衡，從而產(chǎn)生了特征性的溶骨性病變[15]。中醫(yī)藥在緩解MBD疼痛、減輕腫瘤負(fù)荷等方面取得了一定的進(jìn)展。此外中西醫(yī)結(jié)合治療能有效改善患者的生活質(zhì)量并延長(zhǎng)其生存時(shí)間。

2.1 單味中藥藥理研究 現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)部分中藥在減輕腫瘤負(fù)荷、緩解疼痛等方面療效顯著。常見的中藥有效成分包括姜黃素、黃芩苷、蟾毒靈、華蟾素、藤黃酸、人參皂苷、淫羊藿苷、黃芩苷等[16]。這些中藥有效成分治療MBD的作用機(jī)制主要包括：抑制MM細(xì)胞增殖與誘導(dǎo)凋亡、恢復(fù)骨重塑平衡、抗炎鎮(zhèn)痛等方面。雖然單味中藥在MBD的臨床應(yīng)用中較少，且目前大多數(shù)為動(dòng)物或細(xì)胞實(shí)驗(yàn)研究，但通過對(duì)單藥有效成分的深入研究，可為臨床組方用藥提供理論支持和新的思路。

2.1.1 抑制MM細(xì)胞增殖與誘導(dǎo)凋亡 抑制MM細(xì)胞增殖與誘導(dǎo)凋亡是單味中藥發(fā)揮抗腫瘤作用的重要途徑。蟾酥性味辛、溫，歸心經(jīng)，具有解毒、止痛、開竅醒神等功效。BF211是從蟾酥的主要活性物質(zhì)——蟾毒素中進(jìn)一步分離得到的活性化合物。研究發(fā)現(xiàn)BF211能顯著抑制MM腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，主要機(jī)制為抑制IL-6/JAK2/STAT3信號(hào)通路[17]。斑蝥性味辛、熱，歸肝、胃、腎經(jīng)，具有破血逐瘀、散結(jié)消癥、攻毒蝕瘡等功效。研究發(fā)現(xiàn)，斑蝥的提取物斑蝥素可通過抑制JAK/STAT通路誘導(dǎo)多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞凋亡[18]。黃芩具有清熱、瀉火、解毒等功效，其活性成分黃芩苷具有較好的抗癌作用[19]。SHI L等[20]研究發(fā)現(xiàn)，黃芩苷具有抑制MM細(xì)胞活性的作用，能通過Bax誘導(dǎo)的線粒體細(xì)胞色素C釋放激活MM細(xì)胞的內(nèi)在凋亡途徑，從而選擇性誘導(dǎo)MM細(xì)胞凋亡，且與硼替佐米具有協(xié)同作用。

2.1.2 恢復(fù)骨重塑平衡 抑制OC過度活化和提高OB活性是恢復(fù)骨重塑平衡的關(guān)鍵。補(bǔ)骨脂可通過抑制NF-κB通路，下調(diào)MMP-3、MMP-13表達(dá)，起到保護(hù)軟骨的作用[21]。巍晨旭等[22]研究發(fā)現(xiàn)：補(bǔ)骨脂中的補(bǔ)骨脂二氫黃酮、異補(bǔ)骨脂二氫黃酮、補(bǔ)骨脂二氫黃酮甲醚等二氫黃酮類化合物對(duì)OC的活化均具有明顯的抑制作用，其中以補(bǔ)骨脂二氫黃酮甲醚作用最強(qiáng)，其主要機(jī)制為抑制NF-κB信號(hào)通路、PI3k/AKT信號(hào)通路及MAPK信號(hào)通路的激活。骨碎補(bǔ)具有補(bǔ)腎強(qiáng)骨、療傷止痛之效，《藥性論》言其“能主骨中毒氣，風(fēng)血疼痛”?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，骨碎補(bǔ)中含有14個(gè)有效成分可以治療骨折類疾病，其中山奈酚和木犀草素效應(yīng)最突出，兩者均可有效增強(qiáng)OB活性、促進(jìn)OB分化、抑制OC活性[23]。此外，骨碎補(bǔ)能促進(jìn)恢復(fù)骨重塑平衡，改善骨內(nèi)血管微循環(huán)，促進(jìn)骨內(nèi)血管再生，抑制骨關(guān)節(jié)炎癥并保護(hù)骨關(guān)節(jié)[24]。

2.1.3 抗炎鎮(zhèn)痛 血清白介素-6（IL-6）的水平與MM患者骨損害程度呈正相關(guān)[25]。一方面，IL-6作為一種促炎因子，可促進(jìn)NF-κB、MAPK和PI3K/Akt信號(hào)通路。這些途徑共同促進(jìn)了癌細(xì)胞抗凋亡、耐藥及進(jìn)一步的炎癥。另一方面，IL-6可激活破骨細(xì)胞，抑制成骨細(xì)胞分化，從而加劇骨溶解，導(dǎo)致骨重塑平衡被破壞[26]。黃連、黃芪、地黃、芍藥、山藥、白術(shù)等清熱藥或補(bǔ)虛藥具有降低血清IL-6的作用[27]。黃芪多糖為黃芪的主要活性成分之一。有研究[28-29]利用IL-6和TNF-α模擬骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BMSCs）體外炎癥微環(huán)境，并采用黃芪多糖進(jìn)行干預(yù)。結(jié)果表明黃芪多糖能降低BMSCs中IL-6受體、TNF-α受體水平，提示黃芪多糖具有抑制炎癥因子的作用，并對(duì)維護(hù)炎癥微環(huán)境中BMSCs穩(wěn)定性具有積極作用。延胡索為活血止痛藥，其有效成分之一——延胡索乙素對(duì)MBD具有良好的抗炎鎮(zhèn)痛作用[30]。延胡索及其提取物能通過調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)、抗炎、抑酸、擴(kuò)張血管、解痙等多種途徑發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用[31]。

2.2 中藥復(fù)方的臨床應(yīng)用及療效研究 中藥復(fù)方在MBD的治療中應(yīng)用最為廣泛。朱星昊等[32]基于文獻(xiàn)數(shù)據(jù)分析，總結(jié)出中醫(yī)藥治療MBD以補(bǔ)虛藥為主，多配伍活血化瘀藥和清熱藥，而且用藥以桃仁、紅花最為常見。

2.2.1 基礎(chǔ)研究 核因子-κB受體激活劑（RANKL）/配體（RANK）/骨保護(hù)素（OPG）通路是維系骨動(dòng)態(tài)平衡的關(guān)鍵通路。在MM的骨髓微環(huán)境下，一方面MM細(xì)胞直接分泌RANKL或通過T淋巴細(xì)胞和凋亡骨細(xì)胞刺激其分泌，導(dǎo)致RANKL表達(dá)上調(diào)；另一方面，部分MM的衍生因子如sclerostin、DKK-1等通過抑制OB成熟，間接下調(diào)OPG的表達(dá)，最終導(dǎo)致RANKL/OPG比值增加，骨吸收失衡[33]。宋程等[34]研究發(fā)現(xiàn)，益腎活血止痛方能促進(jìn)OB分泌OPG，上調(diào)OPG表達(dá)，同時(shí)能降低RANKL 和RANK的表達(dá)，使RANKL/OPG比值縮小，從而降低OC活性，保護(hù)骨質(zhì)。此外，Dickkopf-1（DKK-1）能通過與脂蛋白受體相關(guān)蛋白-5/6結(jié)合，拮抗Wnt信號(hào)通路，從而抑制OB的成熟；同時(shí)Dickkopf-1（DKK-1）能阻止間充質(zhì)干細(xì)胞向OB分化[35]。方梓青[36]研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)腎養(yǎng)骨湯能通過上調(diào)DKK-1表達(dá)，下調(diào)Wnt/β-catenin通路表達(dá)，抑制MM耐藥細(xì)胞株的增殖并誘導(dǎo)其凋亡。

2.2.2 臨床應(yīng)用 臨床中各醫(yī)家基于對(duì)MBD病因病機(jī)的認(rèn)識(shí)并結(jié)合自身經(jīng)驗(yàn)，組方遣藥，擬定了療效顯著的經(jīng)驗(yàn)方。戴微等[37]發(fā)現(xiàn)部分以“補(bǔ)腎”“活血”為治法的組方能夠下調(diào)骨髓異常漿細(xì)胞比例，校正血清鈣水平、血清M蛋白含量及β2-微球蛋白含量，改善MM患者骨痛、腰膝酸軟、乏力等臨床癥狀。肖匯穎等[38]研究發(fā)現(xiàn)，活血逐瘀方能改善MM患者的臨床癥狀，降低患者中醫(yī)證候評(píng)分及NRS評(píng)分，增強(qiáng)機(jī)體免疫力，調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞亞群比例。史艷霞等[39]研究發(fā)現(xiàn)滋腎活絡(luò)方可明顯降低MM患者破骨細(xì)胞水平、升高成骨細(xì)胞水平，提示滋腎活絡(luò)方可改善骨痛癥狀；且滋腎活絡(luò)方能提高有效率，降低骨髓漿細(xì)胞比例、M蛋白，改善腎功能。益腎活血飲具有益腎活血解毒的功效。代喜平等[40]研究發(fā)現(xiàn)以益腎活血飲聯(lián)合減量的硼替佐米為主的方案治療MM后，其CR率、PR率、總有效率與常規(guī)劑量的硼替佐米方案相當(dāng)，而周圍神經(jīng)病變、心臟并發(fā)癥等副作用的發(fā)生率則明顯低于常規(guī)劑量方案。綜上所述，中藥復(fù)方在臨床中廣泛應(yīng)用于治療MBD，且療效顯著，但仍存在不足，如：多數(shù)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的質(zhì)量偏低，缺乏多中心、大樣本、系統(tǒng)性的臨床試驗(yàn)。

2.3 中成藥在MBD中的應(yīng)用 中成藥具有性質(zhì)穩(wěn)定、療效確切、使用方便等特點(diǎn)，是臨床中不可或缺的治療手段。在MBD的治療中，中成藥同樣發(fā)揮著重要的作用。

2.3.1 基礎(chǔ)研究 p38 MAPK信號(hào)通路是維持骨穩(wěn)態(tài)的重要調(diào)節(jié)因子，在控制成骨細(xì)胞分化和骨骼形成中至關(guān)重要。與正常大鼠比較，成骨細(xì)胞中p38a編碼破壞的成年大鼠骨密度下降，骨形成受損明顯[41]。張巖等[42]研究發(fā)現(xiàn)，仙靈骨葆膠囊能通過激活p38 MAPK信號(hào)通路，上調(diào)成骨相關(guān)因子Runx2、BMP-2的表達(dá)，以提高M(jìn)C3T3-E1細(xì)胞活性，增強(qiáng)OB分化。此外，仙靈骨葆膠囊可通過調(diào)控骨生長(zhǎng)因子加速骨折愈合過程，其機(jī)制可能與介導(dǎo)BMP-2和IGF-1表達(dá)有關(guān)[43]。強(qiáng)骨膠囊具有抗炎鎮(zhèn)痛的作用，可通過RANKL/RANK/OPG系統(tǒng)，上調(diào)血清OPG表達(dá)，抑制RANKL和RANK表達(dá)，增強(qiáng)OB活性，促進(jìn)OB分化與增殖，從而增加骨密度、改善骨質(zhì)破壞[44]。

2.3.2 臨床應(yīng)用 毒結(jié)清口服液具有補(bǔ)脾腎、祛瘀解毒散結(jié)的功效。程緯民等[45]研究發(fā)現(xiàn)毒結(jié)清口服液聯(lián)合M2方案可有效改善MBD患者骨痛癥狀，同時(shí)能降低血清鈣和IL-6的水平。魏巍等[46]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，毒結(jié)清口服液聯(lián)合化療可顯著降低MBD患者血清骨硬化蛋白水平。李宏良等[47]在華蟾素注射液的臨床對(duì)照試驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)，試驗(yàn)組與對(duì)照組之間在緩解率上雖無(wú)明顯差異，但試驗(yàn)組骨痛等級(jí)評(píng)分及免疫功能均顯著優(yōu)于對(duì)照組。此外，李宏良等[48]研究發(fā)現(xiàn)華蟾素注射液可抑制多發(fā)性骨髓瘤RPMI8226細(xì)胞生長(zhǎng)并促使其凋亡，從而下調(diào)血清IL-6及VEGF水平。艾迪注射液具有清熱解毒、消瘀散結(jié)的作用。湯紅霞等[49]研究發(fā)現(xiàn)艾迪注射液聯(lián)合VAD方案具有協(xié)同增效作用，能明顯提高M(jìn)M患者的免疫功能，降低M蛋白、β2-微球蛋白及骨髓瘤細(xì)胞含量，提高血紅蛋白含量。

3 結(jié)語(yǔ)與展望

中醫(yī)藥對(duì)MM患者的生存具有改善作用，且隨著時(shí)間的延長(zhǎng)，獲益更加明顯，故中醫(yī)治療對(duì)MM患者來說是一種安全的干預(yù)[50]。中醫(yī)藥在MBD治療中的應(yīng)用廣泛，療效突出，尤其是在止痛、減毒增效方面。因此建立規(guī)范的中醫(yī)辨證治療方案并使中醫(yī)藥更多參與到MBD的治療中，有利于提高M(jìn)BD的臨床療效并改善患者的生存質(zhì)量。具有抗多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞增殖及逆轉(zhuǎn)腫瘤耐藥作用的中藥和復(fù)方大多具有抗癌、解毒、補(bǔ)腎、活血的功效。近年來各醫(yī)家根據(jù)MBD的病因病機(jī)行辨證論治，總結(jié)出了一些療效突出的經(jīng)驗(yàn)復(fù)方。此外，部分中成藥也具有顯著的止痛作用。后續(xù)研究應(yīng)繼續(xù)加強(qiáng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)的研究，積極開展多中心、大樣本的臨床研究，探索其作用機(jī)制和療效，為中西醫(yī)結(jié)合改善多發(fā)性骨髓瘤骨病疼痛的研究提供更確切的支撐。