都基莎，王清卿，徐守鳳，劉楠梅，王巍巍

腎性貧血是維持性腹膜透析患者常見并發(fā)癥之一，嚴(yán)重腎性貧血可使機體產(chǎn)生一系列病理生理變化，從而引起患者多種生理功能異常［1-3］，甚至可導(dǎo)致患者心腦血管事件發(fā)生，增加心腦血管疾病的發(fā)病率及死亡率［4］。因此，糾正貧血對改善腹膜透析患者的生活質(zhì)量、提高生存率具有重要意義。羅沙司他（FG-4592）作為治療腎性貧血的新型藥物，是一種強效、作用可逆的低氧誘導(dǎo)因子（HIF）-脯氨酰羥化酶抑制劑，可模擬在低氧狀態(tài)下機體自然的生理反應(yīng)，可以誘導(dǎo)紅細(xì)胞生成素和促紅細(xì)胞生成素（EPO）受體表達(dá)，誘導(dǎo)促進(jìn)腸道鐵吸收和巨噬細(xì)胞鐵儲存系統(tǒng)中鐵再循環(huán)的蛋白質(zhì)表達(dá)。本研究對34 例腹膜透析腎性貧血患者給予羅沙司他治療，觀察其療效。

1 對象與方法

1.1 研究對象入組34 例腎性貧血患者均為海軍特色醫(yī)學(xué)中心腎臟內(nèi)科腹膜透析患者。其中男性21 名，女性13 名，年齡28～92 歲［（59.39 ±15.14）歲］，透析時間（23.52 ± 10.15）個月。原發(fā)?。憾嗄夷I3 例、高血壓性腎損害7 例、糖尿病性腎病10 例、慢性腎小球腎炎11 例、痛風(fēng)性腎病3 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥18 周歲；（2）符合中國腎性貧血診治臨床實踐指南，腎性貧血標(biāo)準(zhǔn)Hb＜110 g/L［5］；（3）腹膜透析治療時間≥3 個月。（4）患者入組前如果常規(guī)應(yīng)用外源性EPO 或聯(lián)合鐵劑治療，則應(yīng)停藥半年以上。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡＜18 歲；（2）其他疾病引起的貧血，如地中海貧血、純紅細(xì)胞再生障礙性貧血、腫瘤相關(guān)貧血等；（3）合并嚴(yán)重感染、消化道出血或活動性潰瘍、嚴(yán)重肝損害、惡性腫瘤。

1.2 治療方法患者均接受腹膜透析治療，應(yīng)用羅沙司他［商品名：愛瑞卓，琺博進(jìn)（中國）醫(yī)藥技術(shù)開發(fā)有限公司］，且不應(yīng)用其他補血藥物。用法：體重45～60 kg 者，劑量為100 mg，≥60 kg 為120 mg，口服給藥，每周3 次，療程8 周，并根據(jù)說明書及復(fù)查血紅蛋白情況調(diào)整羅沙司他膠囊劑量。

1.3 觀察指標(biāo)監(jiān)測患者口服羅沙司他治療2、4、6、8 周后血紅蛋白、鐵代謝（鐵蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白、血清鐵）以及脂代謝水平，監(jiān)測肝功能情況，記錄藥物不良反應(yīng)情況，如高血壓、惡心嘔吐、腹痛腹瀉、皮疹紅斑等。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理應(yīng)用SPSS 22.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計數(shù)資料采用百分比表示，采用χ2檢驗或非參數(shù)檢驗。計量資料采用±s表示，對于連續(xù)資料，如各組均滿足正態(tài)性且組間方差相等，采用t檢驗進(jìn)行組間比較；否則考慮非參數(shù)檢驗。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血紅蛋白水平情況口服羅沙司他治療2、4、6、8 周后，患者的血紅蛋白水平均高于治療前，血紅蛋白增長率呈逐漸升高趨勢，服藥8 周后血紅蛋白達(dá)正常水平。見表1。

2.2 鐵代謝情況口服羅沙司他治療2、4、6、8 周后，對鐵代謝相關(guān)指標(biāo)有一定調(diào)節(jié)作用，治療前后差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 34 例腹膜透析患者口服羅沙司他治療前后鐵代謝相關(guān)指標(biāo)和脂代謝水平比較（± s）

表2 34 例腹膜透析患者口服羅沙司他治療前后鐵代謝相關(guān)指標(biāo)和脂代謝水平比較（± s）

注：與治療前比較aP＜0.05，bP＜0.01。SF 為鐵蛋白，TRF 為轉(zhuǎn)鐵蛋白，SI 為血清鐵，LDL-C 為低密度脂蛋白膽固醇，HDL-C 為高密度脂蛋白膽固醇，TC 為總膽固醇，TG 為三酰甘油

治療8 周后151.29 ± 83.72b 2.40 ± 0.63b 68.38 ± 35.24b 1.47 ± 0.68 0.97 ± 0.51 2.91 ± 0.75b 3.08 ± 0.86b項目SF（μg/L）TRF（g/L）SI（μmol/L）LDL-C（mmol/L）HDL-C（mmol/L）TC（mmol/L）TG（mmol/L）治療前176.65 ± 125.17 1.64 ± 0.54 57.22 ± 37.97 1.88 ± 0.89 0.95 ± 0.42 3.45 ± 1.07 4.39 ± 0.56治療2 周后142.76 ± 91.53b 1.94 ± 0.82a 53.34 ± 37.97 1.92 ± 0.86 0.93 ± 0.36 3.76 ± 1.75 4.25 ± 0.36治療4 周后147.24 ± 119.22b 2.19 ± 0.77a 53.11 ± 24.24 1.96 ± 0.88 0.99 ± 0.78 3.08 ± 0.95 3.96 ± 0.73治療6 周后157.38 ± 86.07b 2.31 ± 0.69b 62.08 ± 27.91b 1.89 ± 0.74 0.96 ± 0.56 2.95 ± 0.38b 3.59 ± 0.65b

2.3 脂代謝情況口服羅沙司他治療2、4、6、8 周后，患者三酰甘油、總膽固醇降低，與治療前比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；高、低密度脂蛋白膽固醇水平相對穩(wěn)定，治療前后差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

2.4 安全性和不良反應(yīng)事件發(fā)生情況34 例患者治療期間均對羅沙司他耐受良好，無肝功能異常、皮疹紅斑、消化道不良反應(yīng)等異常，未發(fā)現(xiàn)藥物相關(guān)的高血壓，安全性較好。

3 討論

目前我國慢性腎臟病的患病率約為10.8%［6］，腎性貧血作為慢性腎臟病并發(fā)癥之一，在疾病早期即可出現(xiàn)，并隨腎功能惡化而發(fā)生率逐漸上升。腎性貧血是指各種因素造成腎臟EPO 相對或者絕對不足，尿毒癥患者血漿中一些毒素物質(zhì)干擾紅細(xì)胞的生成和代謝而致的貧血。貧血常使患者疲乏無力，影響生活質(zhì)量，明顯增加心血管疾病發(fā)病率和病死率，嚴(yán)重影響尿毒癥患者的預(yù)后。對于接受透析的患者，貧血患病率增至98.2%［7］。

腹膜透析以其經(jīng)濟和便利特性，近年來運用越來越廣泛，但對于腹透患者貧血控制并不理想。曾有調(diào)查數(shù)據(jù)顯示［8］，在613 例腹膜透析治療患者中，貧血發(fā)生率可達(dá)53.5%，因疾病本身的限制因素、醫(yī)療保障、經(jīng)濟因素等影響，使血紅蛋白水平無法達(dá)標(biāo)。臨床上最常用給予外源性補充EPO、靜脈補鐵、輸血糾正貧血，但有部分患者可能因EPO 抵抗或自身血壓控制不佳而無法規(guī)律使用EPO，也有部分患者體內(nèi)存在慢性炎癥，無法使用鐵劑。另外，因臨床用血緊張，無法及時輸血等原因，均可造成患者血紅蛋白水平降低。研究顯示［9］，大劑量紅細(xì)胞生成刺激劑的使用與心腦血管事件與死亡風(fēng)險增加相關(guān)。因此，尋求新的藥物及途徑對糾正貧血對改善患者的生活質(zhì)量、提高生存率具有重要意義。

既往研究認(rèn)為，EPO 生成不足是腎性貧血發(fā)生的最重要因素，因此，補充外源性EPO 在本病的治療中尤為重要。調(diào)控EPO 基因表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子HIF 成為了重要的研究靶點，HIF 主要形式是由α和β 亞基組成的異源二聚體，其α 亞基對氧濃度變化敏感，而β 亞基對氧濃度變化不敏感。HIF-α 包括3 種亞型，分別為HIF-1α、HIF-2α 和HIF-3α，其中HIF-2α 負(fù)責(zé)調(diào)控腎臟 EPO 的合成和鐵代謝為主［10］，特別在缺氧環(huán)境中，HIF-2α 可促進(jìn)EPO 基因轉(zhuǎn)錄，增加紅細(xì)胞生成，改善血液的攜氧能力，幫助機體適應(yīng)低氧環(huán)境。此外，脯氨酰羥化酶是調(diào)節(jié)HIF 降解的限速酶［11］。羅沙司他（FG-4592）作為全球首個HIF-脯氨酰羥化酶抑制劑，可以穩(wěn)定HIF-α亞單位，增強HIF 轉(zhuǎn)錄活性，轉(zhuǎn)錄活性的增強導(dǎo)致編碼蛋白的早期應(yīng)答靶基因功能激活，如EPO、EPO受體、亞鐵血紅素生物合成酶、促進(jìn)鐵吸收和轉(zhuǎn)運的蛋白，從而調(diào)控紅細(xì)胞生成。既往研究結(jié)果表明，羅沙司他治療可以有效糾正和維持腎性貧血患者血紅蛋白水平，且具有較好的安全性和耐受性［12］。也有研究表明［13］，腹膜透析腎性貧血患者口服羅沙司他治療可有效提高血紅蛋白達(dá)標(biāo)率，耐受性好。

綜上所述，本研究觀察了羅沙司他對34 例腹膜透析腎性貧血患者的治療效果，發(fā)現(xiàn)用藥8 周后，患者血紅蛋白水平顯著增加，鐵蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白、血清鐵也有不同程度增加，說明羅沙司他可能通過調(diào)節(jié)鐵代謝以治療腎性貧血。本研究結(jié)果與既往研究一致，羅沙司他能有效改善腹膜透析腎性貧血患者血紅蛋白、鐵代謝及脂代謝水平，增加機體的鐵利用率，安全性高，有較高的臨床應(yīng)用價值。