黃慧萍，陳 曉

1.上海中醫(yī)藥大學附屬市中醫(yī)醫(yī)院風濕科（上海 200071）；2.上海中醫(yī)藥大學基礎醫(yī)學院（上海 201203）

附子藥用歷史悠遠，有著“通行十二經(jīng)，無所不至”［1］的美譽，在當今風濕性疾病治療中發(fā)揮著重要作用。國醫(yī)大師朱良春先生對寒邪內(nèi)阻所致疼痛，常重用附子，療效顯著［2］。國醫(yī)大師焦樹德先生在風濕病辨治方面頗有造詣，焦老治痹附子使用頻率較高，僅次于桂枝、赤芍、牛膝，位居第四［3］。同時，附子亦是臨床常見有毒中藥之一，《神農(nóng)本草經(jīng)》列之為下品，《本草綱目》將其列入毒草類。2020年版《中華人民共和國藥典》（以下簡稱《中國藥典》）明確標其為“有毒”之品。“毒”使附子的臨床應用飽受爭議，有些醫(yī)家畏附子之毒，使用劑量小者不足克，甚至避而不用；扶陽派或火神派醫(yī)家往往使用劑量較大，或以斤許。故此，如何平衡附子“效”與“毒”的關系是現(xiàn)代臨床熱點話題之一。

唐宋時期是中國醫(yī)學發(fā)展的重要時期，經(jīng)濟文化繁榮，醫(yī)學發(fā)展亦空前輝煌。尤其在方劑學的發(fā)展上，收集、歸類、匯編前人的有效方劑，在完整保留先賢中醫(yī)學框架的同時，涌現(xiàn)出大量醫(yī)方專著，如《備急千金要方》《外臺秘要》《太平圣惠方》《圣濟總錄》《太平惠民和劑局方》等。繼《黃帝內(nèi)經(jīng)》后首部設專篇系統(tǒng)論痹的專著《圣濟總錄》是宋代官修方書之一，對后世系統(tǒng)全面識痹有著重要影響。

“痹”是一大類疾病的總稱，包括肢體痹和臟腑痹?，F(xiàn)代臨床對臟腑痹的界定較模糊，且諸如《三因極一病證方論》《普濟本事方》《嚴氏濟生方》等專篇論痹方書中，亦未將臟腑痹的證治方藥納入。為使研究更聚焦，同時也遵循唐宋時期醫(yī)書的分類習慣，故本文以肢體痹為研究對象，整理歸納附子在唐宋時期肢體痹治療中的使用范圍、劑量、炮制及配伍情況，以期對當今臨床中附子的合理用法提供參考和指導。

1 研究方法

1.1 資料篩選 研究對象確立為肢體痹，即含“痹”的病證名，且部位在肢體，排除臟腑痹?！澳_氣病”因其病證范圍較廣，部分表現(xiàn)超出肢體痹范疇；“歷節(jié)”在唐宋時期官修醫(yī)書中大多單列一章節(jié)，與肢體痹分開論之，故以上兩病均不在本次研究范圍內(nèi)。研究年代為唐宋時期（公元618年至公元1279年），選取該時期的代表性方書，明確記載肢體痹的有《備急千金要方》《外臺秘要》《太平圣惠方》《圣濟總錄》《太平惠民和劑局方》《普濟本事方》《三因極一病證方論》《楊氏家藏方》《嚴氏濟生方》《內(nèi)經(jīng)拾遺方論》。

1.2 唐宋時期劑量換算方法 根據(jù)《中醫(yī)方劑大辭典》“古今度量衡對照”及各家觀點等［4-6］，將斤、兩、分、銖等古代劑量折算為現(xiàn)代劑量“克（g）”?！短圃洹诽岬教瞥佑写笮芍?，“合湯藥”領域多用小秤，小秤與漢秤相同，1兩約為15.625 g；宋代又增加了錢、厘、毫等藥物劑量換算單位，換算公式為“1 兩=4 分=10 錢”，按1 錢=4 g折算，1 兩約為40 g。附子一枚約為15 g，大者一枚約20～30 g。

1.3 統(tǒng)計學方法 研究數(shù)據(jù)采用SPSS 24.0 統(tǒng)計軟件進行分析。對唐宋時期肢體痹方中有毒中藥使用、炮制、配伍情況采用頻數(shù)法表述；使用劑量采用百分位數(shù)進行統(tǒng)計，用P25、P50、P75描述，以P25、P75表示常用劑量。

2 結果

2.1 唐宋時期方書中含附子方劑應用情況 2020年版《中國藥典》共收錄有毒中藥52種。唐宋時期方書中以肢體痹為主治病證的方劑，共255 首。其中包含《中國藥典》中52 種有毒中藥的方劑共143 首（56.08 %）。其中含附子的方劑占比排名第一，共107 首，其他含有毒中藥的方劑頻次排名前5 依次為烏頭（43）、全蝎（18）、天南星（17）、白附子（15）、白花蛇（11）。見表1。

表1 唐宋時期方書記載治療肢體痹的方劑中有毒中藥情況分析

附子味辛性溫熱，現(xiàn)代中藥學將其歸為溫里藥，主治里寒證。整理后發(fā)現(xiàn)，附子在唐宋時期肢體痹的治療中并不局限于寒邪所致，對內(nèi)生邪熱之痹亦無禁忌。熱痹之名最早出自《素問·四時刺逆從論》：“厥陰有余病陰痹；不足病生熱痹。”［7《］圣濟總錄》亦提到熱痹：“其熱者，陽氣多，陰氣少，病氣勝，陽遭陰，故為痹熱。蓋府藏壅熱，復遇風寒濕三氣之雜至，客搏經(jīng)絡，留而不行，陽遭其陰，故痹熻然熱而悶也?！保?］336上述認為熱痹是由于臟腑壅熱，復感陰邪，陰不勝陽，邪熱壅滯氣血，痹阻脈絡所致，故表現(xiàn)為“唇口干裂”“皮膚紅”等一派火熱之癥。治熱痹之“生地黃湯”方以生地黃、竹瀝、牡荊瀝養(yǎng)陰清熱，羌活、防風祛風通絡，同時佐以附子辛溫通陽除痹?！妒備洝分渭”? 方中，3 方所治均為“津液脫”“腠理開”“汗大泄”之熱證，來源于《千金要方》的肉熱極及肉極虛熱治療方。而3 首肌痹熱證方中，2首含有附子。見表2。

表2 《圣濟總錄》熱證肢體痹治療方中含附子方劑情況

火熱之痹并非附子使用之忌，究其原因，或許與附子之功效有關。痹之疾，內(nèi)虛為本，風寒濕邪為標，痹阻經(jīng)絡，不通則痛。附子外走表，祛風邪；內(nèi)溫中，驅(qū)寒濕；兼溫經(jīng)活血，氣血通行則痹邪可消。

唐宋時期肢體痹病證名種類繁多，包括風痹、寒痹、濕痹、風濕痹、熱痹、冷痹、痿痹等，共21種。其中痛痹、行痹、著痹是按病證特點命名，為現(xiàn)代臨床常用病證名，《圣濟總錄》完整地收納了痛痹、行痹、著痹這3種肢體痹，系統(tǒng)全面論述了各痹的病因、病機及治法方藥。從3種痹的治療方中可見，附子的使用頻率有所不同，其中以痛痹使用附子最為頻繁，占比達60%，明顯高于行痹、著痹。見表3。

表3 《圣濟總錄》行痹、痛痹、著痹治療方劑中含附子情況

2.2 附子使用劑量 統(tǒng)計107 首含附子方劑中附子劑量，具體結果。見表4。

表4 唐宋時期107首含附子治療肢體痹方劑中附子不同劑量使用頻次（次）

宋代肢體痹方以丸散居多，可能有兩種原因。其一，與年代背景有關，宋前戰(zhàn)亂不斷，丸散具有攜帶、服用方便，制法簡便等特點，更容易被百姓接受；其二，與“痹”本身性質(zhì)有關，“丸者緩也”“丸藥者能逐風冷”?！吨胁亟?jīng)》言：“散者，能祛風、寒、暑、濕之氣，攄寒濕穢毒之邪，發(fā)揚四肢之壅滯，除剪五臟之結伏，開腸和胃，行脈通經(jīng)，莫過于散也?！保?］42《圣濟總錄》云：“卒病賊邪，須湯以蕩滌；久病痼疾，須散以漸漬?！保?］100“痹”之病程纏綿，其特點與丸、散劑相合，藥劑相稱。丸劑又因其溶解、釋放藥物慢的特點，可延長療效。

唐宋時期文獻治療肢體痹方劑的所有劑型中，以湯劑、丸劑、散劑為多。23 首湯劑方中，附子平均劑量45.6 g，最小劑量8 g，最大劑量160 g，常用劑量范圍（P25，P75）為23～62 g。35 首丸劑方中，附子平均劑量40.5 g，最小劑量16 g，最大劑量80 g，常用劑量范圍（P25，P75）31～40 g。34 首散劑方中，附子平均劑量38.59 g，最小劑量4 g，最大劑量80 g，常用劑量范圍（P25，P75）為30～40 g。見圖1。

圖1 唐宋時期附子湯、丸、散劑每方劑量和每方劑量的四分位數(shù)

2.3 附子炮制及煎煮 附子被《神農(nóng)本草經(jīng)》列為下品，“多毒，不可久服，欲除寒熱邪氣，破積聚，愈疾者，本下經(jīng)”?！睹t(yī)別錄》明確將“有大毒”之藥性寫于附子之側。后世本草均將附子列為有毒之品，以《新修本草》及《證類本草》為代表的唐宋本草亦載錄有“味辛、甘，溫、大熱，有大毒”之論，用藥尤為謹慎。

唐宋時期肢體痹含附子方劑的炮制方法包括“炮”“去黑皮”“去皮臍”“別破”等，記載詳盡。然而，與此形成鮮明對比的是唐宋時期肢體痹附子方在煎煮方法上未見特殊標注。從唐宋時期對附子詳盡的炮制法管窺，該時期醫(yī)家熟諳附子之毒。而《圣濟總錄·虛勞門》“治冷勞羸瘦……腹脹泄利，不能納食”［8］2169之橘皮煎丸，明確注明附子需先“水煮三五沸”［8］2169，先煎之意顯而易見。筆者推測，唐宋時期附子有其特殊煎煮方法，但不體現(xiàn)在肢體痹的治療中，這種煎煮法的差異可能與當代醫(yī)家對疾病的認識有關。

2.4 附子配伍情況

2.4.1 常規(guī)藥物配伍 107 首含附子方劑中，共涉及191 味藥物，配伍次數(shù)最多的前10 位藥物分別為桂心、防風、牛膝、當歸、細辛、白術、甘草、萆薢、石斛、羌活。見表5。

表5 含附子方劑配伍藥物使用情況（前20位）

2.4.2 解毒藥物配伍 附子毒性較大，歷代本草大多將其列在草藥下部，并明確記錄其配伍減毒方法?！侗静萁?jīng)集注》云：“烏頭、天雄、附子毒，用大豆汁、遠志、防風、棗肌、飴糖并解之?！保?］1022《證類本草》載：“俗方每用附子，皆須甘草、人參、生姜相配者，正制其毒故也?！保?0］275。后世本草所載附子解毒藥均未超出此范疇。

統(tǒng)計唐宋方書中治療肢體痹的含附子方劑中大棗、甘草、防風、遠志、黃芪、人參、生姜的使用頻率。飴糖有“補虛乏、止咳、去血”［10］582之效。唐宋時期肢體痹諸方中未見飴糖，但丸藥多以蜜制，故將“蜜”代為統(tǒng)計。結果顯示，唐宋肢體痹附子方解毒藥物配伍諸藥中，以防風為多，共出現(xiàn)68 次，甘草位居第2，為31 次，其后依次為蜜、生姜、人參、黃芪、遠志、大棗。見表6。

表6 附子解毒藥配伍使用情況（次）

由以上附子組方藥物配伍和附子解毒藥物配伍情況可見，附子-防風相配在所有藥物配伍中，僅次于桂心，位居第2；在解毒藥物配伍中，附子-防風配伍的頻率遠勝于甘草、生姜之類。

3 現(xiàn)代臨床啟示

唐宋時期肢體痹方中超半數(shù)方劑含有毒中藥，以附子使用頻率最高。整理歸納附子使用范圍、劑量、煎煮方法、配伍情況發(fā)現(xiàn)，唐宋醫(yī)家熟諳附子之毒，對附子的使用不僅僅流于表面理論，而是頗具臨床經(jīng)驗。學習唐宋時期附子治痹之用，對當今風濕病臨床有著重要的指導和參考價值。

3.1 辨癥（疼痛）是附子應用之機 “疼痛”是風濕性疾病患者的核心癥狀，是患者就診的主要原因，也是對中醫(yī)臨床醫(yī)生診治能力的衡量和考驗。在臨床工作中，單純辨證論治對“疼痛”往往難以奏效，導致醫(yī)患雙方失去信心，不得不使用糖皮質(zhì)激素、非甾體類抗炎藥達到迅速鎮(zhèn)痛的目的，但隨之而來的骨質(zhì)疏松、消化道癥狀等風險也隨之增加?！妒備洝分懈阶又委熗幢缘氖褂妙l率明顯高于治療行痹、著痹?，F(xiàn)代研究［11］亦證實，烏頭屬藥物中含C19型二萜生物堿，鎮(zhèn)痛是其最重要的藥理作用?？梢?，烏頭類藥物在疼痛的治療中占有重要地位。

附子為大辛大熱之品，現(xiàn)代臨床應用多有偏頗。唐宋時期附子治痹應用廣泛，不僅用于寒邪所致之痹，還用于治療內(nèi)傷火熱之痹，運用附子的辛通之性，通過藥物配伍，加上反佐其他藥物，達到治療效果。痹之熱邪多由寒邪從化而來，不同于單純溫熱之邪，若僅用清熱寒涼藥物恐有冰遏病機之虞，需佐以溫熱之劑，方可不偏離主因。這與現(xiàn)代醫(yī)家的認識是一致的。焦樹德教授認為，痹之三因風、寒、濕，然寒濕本為陰邪，風邪其性善行而數(shù)變，可依寒濕之氣從化為陰，故痹以陰證居多。桂枝、附子等辛溫藥物乃治痹之要藥，倘若兼有熱象，只需減少桂枝、附子之藥量，佐以知母、赤芍、牡丹皮、丹參之類，以制桂枝、附子之溫燥，但不可省去而純用寒涼之品。

3.2 中小劑量常規(guī)煎煮，治痹更優(yōu) 唐宋時期肢體痹治療方藥中，湯、丸、散劑附子常用劑量相仿，約40 g，以湯劑劑量跨度最甚，最大使用量為160 g?，F(xiàn)代附子治痹常用劑量為3～30 g，《中國藥典》中記載使用劑量為3～15 g。從附子的每方劑量看，唐宋時期附子使用量遠大于現(xiàn)代使用量，但因唐宋時期方劑煎煮及服法不同，仍需進一步甄別。以湯方為例，唐代湯方附子使用劑量為一枚（大）到四兩不等，相當于現(xiàn)代30～60 g。然其煎煮及服用方法強調(diào)“以水九/八升，煮取三升，分三服”“以水一斗二升，煮取四升，分五服”， 根據(jù)附子用量推算其實際每服量為10～20 g。宋代方書中的湯方煎煮有所不同，需先“粗搗篩”，切成粉末或顆粒狀，每次僅取整方量的2～5錢匕顆粒，加水進行煮制。“錢匕”所取藥物劑量目前未有定論，約定俗成的兩種學說包括陶弘景的“五銖錢”說以及“藥鏟幣”說。“錢匕”作為質(zhì)量單位，量較小，一錢匕植物藥的質(zhì)量近似于0.5 g［12］?？梢?，宋代煮散劑中附子的每服劑量遠遠低于唐代劑量。唐宋時期使用劑量差異如此之大，筆者推測可能與宋代善用散劑的習慣有關。

當今臨床使用附子大多強調(diào)先煎或久煎，以防止中毒。縱觀唐宋時期，附子在肢體痹的治療中并未要求特殊的煎煮方法?，F(xiàn)代有研究［13］亦證實，臨床應用中等劑量附子（15～20 g），未先煎也不會發(fā)生中毒事件。李瑞煜等［14］利用超高效液相色譜-四極桿飛行時間質(zhì)譜技術分析4 h 內(nèi)附子不同成分的變化規(guī)律，發(fā)現(xiàn)附子煎煮過程分為2 個階段：第1 階段乃成分溶出，即藥材中各種成分提取、轉移到湯劑中，發(fā)生時間在0.5～1.0 h；第2 階段是成分轉化，主要是雙酯型生物堿向單酯型生物堿轉化，繼而轉變?yōu)榇及奉愒瓑A轉變，發(fā)生時間在0.5～4.0 h。附子鎮(zhèn)痛抗炎作用主要依賴于雙酯型生物堿中的次烏頭堿、酯型生物堿中的宋果靈以及單酯型生物堿，若向醇胺類原堿轉化則鎮(zhèn)痛作用幾乎消亡［15］，而次烏頭堿在0.5 h后含量明顯減少。故此，若以發(fā)揮鎮(zhèn)痛抗炎作用，制附子常規(guī)煎煮0.5 h即可，無需先煎及久煎。發(fā)揮溫陽作用的藥物成分主要是單酯型生物堿和醇胺類原堿，若以發(fā)揮溫陽功效為主，則需久煎，最佳煎煮時間為6 h［16］。這恰好解釋了唐宋時期附子治痹和治虛勞病煎煮方法不同的原因，即煎煮時間不同，隨著附子有效成分變化，發(fā)揮的作用不同。比其大劑量先煎，或許中小劑量常規(guī)煎煮的方法更適合風濕病患者，值得臨床進一步研究。

3.3 附子配防風，增效減毒 唐宋時期治療肢體痹含附子方劑中，附子-防風不僅在常規(guī)藥物中配伍，在解毒藥物配伍中亦獨占鰲頭。查閱唐宋本草記載發(fā)現(xiàn)，該時期注重防風與附子相配，可能包含雙重含義。其一，祛風解表治其本。《證類本草》云：“防風，主大風……風行周身，骨節(jié)疼痹……四肢攣急?！保?0］193防風既能祛風寒，又能解表，為治痹要藥。附子通行十二經(jīng)，能驅(qū)外表之風寒，又可逐內(nèi)里之痼冷。二者相配，祛風、散寒、解表之力尤優(yōu)；其二，與附子相配制其毒，唐宋方書及本草著作中明確記載，防風可解附子毒。如《備急千金要方》云“附子，畏防風、甘草、黃芪、人參”［17］，《證類本草》云“附子，畏防風、黑豆、甘草、黃芪、人參”［10］275。

現(xiàn)代臨床常以甘草、干姜、大黃、人參等與附子同用以制其毒［16］，而防風-附子相配卻鮮有提及。其實早在《本草經(jīng)集注》中已提到“防風……殺附子毒”［9］1025，而后隋、唐、宋及明、清本草著作均有明確記載，包括唐宋著作《備急千金要方》《證類本草》及《圖經(jīng)本草衍義》等。此外，金代李東垣《珍珠囊補遺藥性賦》、明代劉文泰《本草品匯精要》、清代吳儀《本草從新》、清代黃宮繡《本草求真》均提到防風可“殺附子毒”。

焦樹德教授［18］亦強調(diào)“防風解附子毒”，臨床運用附子時常與防風配伍使用。山西名中醫(yī)李可教授［19］以擅用附子著稱，重用附子治療各種疑難雜癥，使用附子時常用解毒方組成為炙甘草60 g、防風30 g、黑小豆30 g、蜂蜜150 g。張廣平等［20］根據(jù)古代本草附子相殺、相畏記載，研究附子與黃芪、防風、遠志配伍與單用附子對小鼠急性毒性和心臟毒性的影響，結果發(fā)現(xiàn)，附子-防風按1：3劑量配伍時，其毒性明顯減少。李秋紅等［21］基于肝藥代謝酶，發(fā)現(xiàn)附子與防風相配能誘導細胞色素P4503A4（CYP3A4）酶活性，增加細胞色素P450（CYP450）酶含量，加速附子毒性成分的代謝，達到減毒的效果。

防風是治痹常用藥物，從唐宋時期治痹經(jīng)驗可見，附子和防風相配，既可發(fā)揮附子、防風治痹之長，又制約附子之毒，兩善其功。

4 小結

唐宋時期有關痹的理論體系已然成熟，遣方用藥也日臻完善。與其他有毒中藥相比，附子應用冠絕一時，不僅用于寒邪所致之痹，附子同樣可以運用到熱痹的治療中。因此，臨床治療肢體痹時，無需拘泥其辛溫之性，可根據(jù)是否兼有熱象酌情加用生地黃、石膏等清熱之品，通過藥物配伍制約其熱。

劑量方面，唐宋時期肢體痹含附子方劑中附子劑量均以中小劑量為主。唐代湯方煎煮方法與現(xiàn)代相似，按整方劑量附子用量較大，但唐代湯方常一方分3～5服，故附子每服量在10～20 g。宋代由于政治、經(jīng)濟、社會、科學等綜合因素，推崇散劑，導致方藥用量明顯下降。所謂湯方亦稱“煮散劑”，先“粗搗為散”，后在藥物總量上取“幾錢”或“幾錢匕”煎湯服用，每服用量不過幾錢或幾錢匕。從現(xiàn)代研究反觀，中小劑量附子治痹并非古代醫(yī)家認識局限所致。祖麗華等［22］整理評述附子治療急危重癥及疑難病的使用劑量，其中治療風濕性關節(jié)炎用量大多在15～30 g，若遞增至60 g、100 g，卻無顯效。以扶陽派醫(yī)家為首的大劑量應用附子者，治療腎陽虛衰、陰寒內(nèi)重之證，大多重用附子以補火助陽、回陽救逆［23］?？梢姡阶釉谂R床各方中使用劑量的差異與所治之證相關。臨床使用附子時，應緊扣病機加以辨證。對風寒濕邪所侵之痹，應用中小劑量附子便可達到祛邪解表、散寒止痛的功效。

煎煮方面，現(xiàn)代臨床提倡久煎，以防附子之毒，而在唐宋古籍中，附子久煎僅見于治療“虛勞”諸癥，對肢體痹的應用未有“先煎”“久煎”一說?，F(xiàn)代實驗研究［14］發(fā)現(xiàn)，附子在煎煮過程中，其化學成分發(fā)生著一定改變，其中，發(fā)揮鎮(zhèn)痛抗炎作用所依賴的次烏頭堿等成分在煎煮半小時內(nèi)最多，隨著煎煮時間推移，則轉化成發(fā)揮溫陽功效的單酯型生物堿等。而15～20 g 的附子常規(guī)煎煮，并未發(fā)生中毒事件［21］。筆者由此推測，比其大劑量先煎，或許中小劑量常規(guī)煎煮更適合風濕病患者，既可最大程度發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，又無中毒之慮。

藥物配伍方面，現(xiàn)代臨床常用甘草、大棗等配伍解毒。通過唐宋時期附子治肢體痹的文獻研究發(fā)現(xiàn)，無論解毒藥還是配伍藥物，唐宋時期使用附子治痹都以防風為先。根據(jù)本草記載推測，二者相配，既能發(fā)揮治痹之效，又可制約附子之毒，增效減毒。附子-防風藥物配伍為附子治肢體痹的現(xiàn)代臨床應用提供了重要指導價值，有待進一步應用及研究。

本研究梳理唐宋時期治療肢體痹方中附子的用法用量，研習并探究附子之用，對當今附子治痹又增添一份把握，但也存在諸多不足。首先，由于時間有限，未將不同證型肢體痹中附子配伍進行分類研究。其次，防風與附子的配伍特色，缺少在其他病證中使用的橫向梳理，無法衡量二者相配是唐宋時期使用附子治療肢體痹的獨有特點還是該時代常規(guī)配伍特色。最后，唐宋雖年代相近，在醫(yī)學思想方面仍有一定差異，唐代認為生命從外而化，宋代基于太極圖說，認為生命動力源于內(nèi)，這也是兩個不同時代醫(yī)學理法方藥區(qū)別的重要基礎。未來有必要分朝代、證型進行專題研究，進一步深入探討，希冀對現(xiàn)代臨床使用附子提供更多細致的指導和借鑒。