張 純，李 麗，王一同

首都醫(yī)科大學附屬北京佑安醫(yī)院中西醫(yī)結合中心（北京 100069）

近年來，隨著生活水平的提高及醫(yī)療條件的改善，各類西藥、中藥制劑、保健品等的應用更為普遍，藥物性肝損傷的發(fā)病率亦有逐年升高的趨勢［1-2］。既往研究［3-8］發(fā)現(xiàn)，高齡、女性、妊娠、肥胖、長期飲酒、長期食用被污染的水或食物、有慢性肝病基礎等可能是藥物性肝損傷的危險因素，但藥物性肝損傷屬于排他性診斷的疾病，臨床診療有一定難度，容易誤診，病情反復發(fā)作會發(fā)展為慢性藥物性肝損傷，甚至有進展為急性或亞急性肝衰竭的風險。依據(jù)生化指標計算得出的R值，可將本病分為肝細胞損傷型、膽汁淤積型和混合型3 種類型，病理檢查可進一步明確，該臨床分型是制定治療方案的重要依據(jù)［9-10］。

不同人群接觸同種藥物后，藥物性肝損傷的發(fā)病情況并不相同，這可能與遺傳、環(huán)境因素有關［11］。中醫(yī)體質是指在先天稟賦與后天獲得的基礎上形成的人體固有特質，可以從人體的形態(tài)、結構、功能、心理狀態(tài)、倫理和適應環(huán)境（自然和社會）的能力等方面進行區(qū)分，遺傳和環(huán)境因素是中醫(yī)體質形成的關鍵，體質差異會影響人們對疾病的易感性［12］。我們通過收集藥物性肝損傷患者的相關資料，分析臨床分型與中醫(yī)體質的相關性，以期指導臨床?，F(xiàn)將有關結果總結報道如下。

1 資料與方法

1.1 病例來源 本研究涉及的病例均為首都醫(yī)科大學附屬北京佑安醫(yī)院收治的藥物性肝損傷病例，患者就診時間為2021年4月至2022年4月。

1.2 病例選擇

1.2.1 診斷標準 藥物性肝損傷的診斷標準根據(jù)《藥物性肝損傷診治指南》［13］中的有關內容制定：出現(xiàn)肝功能異常，根據(jù)體格檢查、實驗室檢查、B 超等影像學檢查、肝組織穿刺病理（必要時）檢查等資料，結合病史，排除藥物以外可能導致肝損傷的因素即可診斷。

1.2.2 納入標準 ①符合上述疾病診斷標準；②年齡18～75歲；③能夠配合隨訪并完成體質測評；④有自主判別能力，自愿接受調查。

1.2.3 排除標準 ①合并病毒性肝炎、酒精性肝病、脂肪肝等嚴重肝臟疾病者；②合作性差，不能配合調查者。

1.3 觀察項目與方法

1.3.1 一般資料 借助首都醫(yī)科大學附屬北京佑安醫(yī)院住院病歷系統(tǒng)收集患者的年齡、性別、過敏史等信息。

1.3.2 藥物性肝損傷臨床分型 借助首都醫(yī)科大學附屬北京佑安醫(yī)院住院病歷系統(tǒng)收集患者的實驗室指標［丙氨酸轉氨酶（ALT）、堿性磷酸酶（ALP）］，根據(jù)R 值將藥物性肝損傷分為肝細胞損傷型、膽汁淤積型、混合型3 類，R=［ALT 實測值/ALT 正常值上限（ULN）］/（ALP實測值/ALP ULN）。肝細胞損傷型：ALT≥3 倍ULN，且R≥5；膽汁淤積型：ALP≥2 倍ULN，且R≤2；混合型：ALT≥3倍ULN，ALP≥2倍ULN，且2

1.3.3 引起藥物性肝損的藥物分類 借助首都醫(yī)科大學附屬北京佑安醫(yī)院住院病歷系統(tǒng)收集患者的服藥史，并對相關藥物進行分類，主要分為中藥及其制劑、解熱鎮(zhèn)痛藥、保健品、降脂藥、其他5類。

1.3.4 中醫(yī)體質分類 借助首都醫(yī)科大學附屬北京佑安醫(yī)院住院病歷系統(tǒng)，結合電話隨訪問卷調查的方式，獲得較為完整的中醫(yī)體質信息，參照《中醫(yī)體質分類與判定：ZYYXH/T 157—2009》［14］中的有關內容完成體質測評，主要分為平和質、氣虛質、氣郁質、陽虛質、陰虛質、濕熱質、痰濕質、血瘀質、特稟質，共9類。

1.3.5 相關性分析 采用Logistic 回歸分析方法分析藥物性肝損傷臨床分型與中醫(yī)體質的相關性。

1.4 統(tǒng)計學方法 研究數(shù)據(jù)采用SPSS 23.0 統(tǒng)計軟件進行處理與分析。計量資料采用Shapiro-Wilks（W）方法進行正態(tài)分布檢驗，符合正態(tài)分布者以±s進行描述，否則以M（P25，P75）進行描述。計數(shù)資料采用χ2檢驗比較。采用Logistic 回歸進行相關性分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 一般資料 本研究共收集藥物性肝損傷患者69例，其中男性16例、女性53例；年齡分布在24～74歲區(qū)間，女性平均年齡（51.06±12.19）歲，男性平均年齡（45.88±12.51）歲；有過敏史者11 例，其中5 例為特稟質。

2.2 藥物性肝損傷臨床分型 69 例患者中，肝細胞損傷型29 例，膽汁淤積型23 例，混合型17 例，分別占42.0%、33.3%、24.7%。見表1。

表1 69例肝損傷患者臨床分型

2.3 引起藥物性肝損傷的藥物分類情況 本研究中，中藥及其制劑［多含何首烏（61.9%）、雷公藤（28.6%）］、解熱鎮(zhèn)痛藥、保健品引起的藥物性肝損傷居多，分別占30.4%、15.9%、13.0%。見表2。

表2 引起藥物性肝損傷的藥物分類

2.4 中醫(yī)體質分布情況 69 例患者中，以平和質、氣虛質、特稟質、氣郁質居多，分別占39.1%、15.9%、14.5%、13.0%。部分患者存在相兼體質，以主要體質為準。見表3。

表3 中醫(yī)體質分布情況

2.5 藥物性肝損傷臨床分型與中醫(yī)體質的相關性分析 特稟質患者均為膽汁淤積型或混合型肝損傷，通過χ2檢驗發(fā)現(xiàn)，特稟質與肝細胞損傷型（P<0.05）、膽汁淤積型（P<0.05）臨床分型有相關性。其余中醫(yī)體質未見與藥物性肝損傷臨床分型有相關性。見表4。

表4 藥物性肝損傷臨床分型與中醫(yī)體質相關性分析

以藥物性肝損傷臨床分型為因變量，各中醫(yī)體質分型為協(xié)變量建立Logistic 回歸模型，結果提示特稟質是影響藥物性肝損傷膽汁淤積型臨床分型的相關因素［OR=6.271，95%CI（1.443，27.253）］。見表5。

表5 藥物性肝損傷臨床分型與中醫(yī)體質相關性的Logistic回歸分析（P<0.05）

3 討論

藥物性肝損傷的發(fā)病機制復雜，涉及藥物直接肝毒性或特異質肝毒性，藥物及其代謝產(chǎn)物對肝細胞產(chǎn)生的直接損傷及代謝過程中相關代謝酶、轉運蛋白、細胞因子等引起的免疫應答反應是導致發(fā)病的重要環(huán)節(jié)［15］。本研究納入的藥物性肝損傷患者以女性居多，占76.8%，與既往研究類似，其機制可能是女性P4503A 的活性和底物清除率高于男性，且女性的高免疫反應性可能將這些代謝產(chǎn)物識別為新抗原［16］。本研究中女性平均年齡為（51.06±12.19）歲，該年齡階段女性多處于圍絕經(jīng)期，是陰陽失衡、多種身心疾病的高發(fā)階段，增加了其藥物應用的機會，無形中增加了藥物性肝損傷的風險。本研究結果顯示，導致藥物性肝損傷的藥物以中藥及其制劑為多，且多含有何首烏、雷公藤成分。既往研究［17］已經(jīng)明確了何首烏和雷公藤的肝毒性。

追溯資料后發(fā)現(xiàn)，21 例使用中藥及其制劑的藥物性肝損傷患者中，中藥湯劑中含有制何首烏者5 例，中成藥含有何首烏者7例（益腎烏發(fā)口服液、益腎生發(fā)丸、烏靈膠囊等），中藥湯劑、中成藥中均含何首烏者1 例，患者多以失眠、焦慮、脫發(fā)等為主訴就診；服用雷公藤制劑患者6 例，多為含雷公藤中成藥，如雷公藤多苷片等。以上結果提示，使用有致藥物性肝損傷的高危中藥及制劑時應密切監(jiān)測患者的肝功能，并做好藥物上市后再評價工作。追溯患者就醫(yī)過程后發(fā)現(xiàn)，導致藥物性肝損傷的藥物多為基層醫(yī)院及私立中醫(yī)診所開具，因此要加強對此類醫(yī)療機構的監(jiān)管，并注重藥物性肝損傷知識的宣教。

本研究納入的69例藥物性肝損傷患者未見陰虛體質，這可能與納入的病例總數(shù)較少有關，但特稟質患者占比高于其在普通人群中的比例［18］。特稟質是一種由遺傳因素和先天因素造成的特殊狀態(tài)的體質，此類人群對外界環(huán)境的適應能力較差，易患哮喘、過敏性鼻炎、蕁麻疹等疾病，在后天疾病的發(fā)病傾向方面亦存在諸多差異。既往研究［19］發(fā)現(xiàn)，特稟質人群易患過敏性疾病，可能是由衛(wèi)氣虛損不能抵御外邪所致。進一步分析本研究中的人群特征，發(fā)現(xiàn)11 例有過敏史的患者最主要的體質為特稟質（5例），提示二者之間可能存在相關性。陳靜等［20］研究發(fā)現(xiàn)，具有藥物過敏史是藥物性肝損傷的危險因素，其機制可能是人體肝臟微粒體酶對于某種藥物敏感而出現(xiàn)特異質反應，進而引發(fā)肝損傷。

既往研究［21］發(fā)現(xiàn)，藥物性肝損傷的臨床分型以肝細胞損傷為多，且易進一步發(fā)展為急性肝衰竭，預后較差。但本研究中膽汁淤積型、混合型藥物性肝損傷相對既往研究而言占比較大，將中醫(yī)體質分型與臨床分型作相關性分析后發(fā)現(xiàn)，特稟質與肝細胞損傷型、膽汁淤積型臨床分型有相關性（P<0.05）。進一步Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，特稟質是影響藥物性肝損傷膽汁淤積型臨床分型 ［OR=6.271，95%CI（1.443，27.253）］的相關因素，特稟質患者較其他中醫(yī)體質患者更易出現(xiàn)膽汁淤積型藥物性肝損傷。

膽汁淤積型藥物性肝損傷患者肝臟病理可表現(xiàn)出肝細胞內膽汁淤積，毛細膽管擴張、膽栓形成，膽管周圍可見炎性細胞浸潤，導致膽管損傷、膽管炎，肝細胞壞死亦可見［22-23］。既往研究［24-25］發(fā)現(xiàn)，膽汁淤積的病理過程是由炎癥和膽鹽的毒性損傷引起，免疫介導的膽管壞死性炎癥損傷是疾病的關鍵，腫瘤壞死因子- α（TNF-α）、白介素（IL）、轉化生長因子- β（TGF-β）、C 反應蛋白（CRP）、輔助性T 細胞1/2（Th1/Th2）、調節(jié)性T 細胞（Treg）等細胞因子和炎癥因子參與了該免疫病理過程。過敏體質是特稟質的重要組成部分，疾病發(fā)生往往與易感者的過敏特異質相關［26］。研究［27］發(fā)現(xiàn)，特稟質（過敏體質）人群體內的免疫球蛋白E（IgE）水平明顯升高，對某些過敏原可產(chǎn)生速發(fā)型超敏反應，免疫穩(wěn)態(tài)失衡可能是特稟質患者發(fā)生藥物性肝損傷的潛在內因。

本研究初步探討了中醫(yī)體質與藥物性肝損傷臨床分型的相關性，發(fā)現(xiàn)特稟質藥物性肝損傷患者易出現(xiàn)膽汁淤積，提示臨床對于特稟質人群的選方用藥應更加謹慎，需密切監(jiān)測肝功能變化，避免長時間用藥。一旦發(fā)生藥物性肝損傷，除及時停藥外，還應積極給予祛除膽汁淤積、抑制免疫炎癥風暴相關治療，防止病情迅速進展。本研究納入的病例數(shù)較少，今后將擴大樣本量，進一步隨訪藥物性肝損傷預后與中醫(yī)體質的關系，以期更全面地指導臨床。