劉浪浪 袁 曦 王 新 靳玉欣 王曉光 趙國宏

(空軍軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院內(nèi)分泌科,陜西省西安市 710038)

隨著我國人民生活水平的提高及生活方式的改變,2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)在我國的發(fā)病率迅速上升。2020年《中國成人糖尿病前期干預(yù)的專家共識》[1]指出,中國的糖尿病患病率已高達(dá)11.2%,其中超過90%為T2DM,而中國老年糖尿病患者人數(shù)占全球老年糖尿病患者的1/4。對于老年T2DM患者,除了常見的糖尿病腎病、糖尿病視網(wǎng)膜病變等微血管病變,動脈粥樣硬化(atherosclerosis,AS)也是較為常見的并發(fā)癥。有研究表明,T2DM患者AS的發(fā)病率是正常人的2倍[2]。AS是多因素作用的結(jié)果,除了患者年齡、吸煙史等常見因素,甲狀腺功能減退也是AS發(fā)生的獨立危險因素[3]。既往研究多關(guān)注異常甲狀腺功能與心血管疾病的相關(guān)性,近年來有學(xué)者發(fā)現(xiàn),在正常參考范圍內(nèi),輕微波動的甲狀腺激素水平也與AS的發(fā)生和發(fā)展相關(guān)[4]。因此,本研究探討甲狀腺功能正常的T2DM患者的促甲狀腺激素(thyroid-stimulating hormone,TSH)水平與頸動脈粥樣斑塊形成及嚴(yán)重程度的關(guān)系,為T2DM患者早期預(yù)防及治療AS提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2020年4月至2021年10月在空軍軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院內(nèi)分泌科住院治療的430例T2DM患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)診斷符合《中國2型糖尿病防治指南(2017年版)》[5]制定的糖尿病診斷及分型標(biāo)準(zhǔn);(2)甲狀腺功能相關(guān)指標(biāo)均在正常范圍內(nèi)[6],即血清游離三碘甲狀腺原氨酸(free triiodothyronine,FT3)水平為3.08～6.46 pmol/L,血清游離甲狀腺素(free thyroxine,FT4)水平為1.16～22.4 pmol/L,TSH水平為0.3～4.5 mU/L。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)其他類型糖尿病者;(2)既往有甲狀腺疾病或服用影響甲狀腺功能藥物者;(3)合并糖尿病急性并發(fā)癥、惡性腫瘤、垂體疾病、肝腎功能異常等疾病者;(4)有外周頸部血管介入或手術(shù)治療史者。根據(jù)患者入院時頸動脈有無粥樣斑塊形成將其分為有斑塊組292例與無斑塊組138例,再按照頸動脈斑塊分級標(biāo)準(zhǔn)[3]將有斑塊組患者分為3個亞組,即Ⅰ級組30例、Ⅱ級組113例、Ⅲ級組149例。

1.2 觀察指標(biāo) 收集患者入院時的臨床資料,包括性別、年齡、糖尿病病程、體質(zhì)指數(shù)、收縮壓、舒張壓、血清三酰甘油水平、血清總膽固醇水平、血清LDL-C水平、HbA1c水平、血清TSH水平、血清FT3水平、血清FT4水平及頸部血管超聲檢查結(jié)果等。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 26.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。符合正態(tài)分布的計量資料以(x±s)表示,組間比較采用t檢驗或單因素方差分析;不符合正態(tài)分布的計量資料以[M(P25,P75)]表示,組間比較采用非參數(shù)檢驗;計數(shù)資料以例數(shù)(百分比)表示,組間比較采用χ2檢驗;采用 Logistic 回歸模型進行多因素分析;采用受試者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲線分析甲狀腺功能指標(biāo)對頸動脈粥樣斑塊形成的預(yù)測價值。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 有斑塊組與無斑塊組患者臨床資料的比較 兩組患者的年齡、糖尿病病程、收縮壓、體質(zhì)指數(shù)、血清三酰甘油水平、血清FT4水平及血清TSH水平比較,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05),兩組患者的性別、舒張壓、HbA1c水平、血清總膽固醇水平、血清LDL-C水平及血清FT3水平比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。見表1。

2.2 甲狀腺功能正常的T2DM患者頸動脈粥樣斑塊形成的影響因素 以有無頸動脈粥樣斑塊為因變量(有斑塊=1,無斑塊=0),將2.1中有統(tǒng)計學(xué)差異的指標(biāo)作為自變量(均為連續(xù)變量),納入Logistic回歸模型進行分析。結(jié)果顯示,年齡、糖尿病病程、收縮壓、體質(zhì)指數(shù)及血清TSH水平均為甲狀腺功能正常的T2DM患者頸動脈粥樣斑塊形成的獨立影響因素(均P<0.05),見表2。

2.3 3組頸動脈斑塊亞組患者一般資料的比較 3組患者的年齡、糖尿病病程及血清TSH水平比較,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05);3組患者的性別、收縮壓、舒張壓、體質(zhì)指數(shù)、HbA1c水平、血清總膽固醇水平、血清三酰甘油水平、血清LDL-C水平、血清FT3水平及血清FT4水平比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。Ⅲ級組的血清TSH水平均高于Ⅰ級組與Ⅱ級組(均P<0.05)。見表3。

表2 甲狀腺功能正常的T2DM患者頸動脈 粥樣斑塊形成影響因素的Logistic回歸分析

表3 3組頸動脈斑塊亞組患者一般資料的比較

2.4 甲狀腺功能正常的T2DM患者頸動脈粥樣斑塊嚴(yán)重程度的影響因素 以頸動脈斑塊嚴(yán)重程度等級為因變量(Ⅰ級=1,Ⅱ級=2,Ⅲ級=3),將2.3中有統(tǒng)計學(xué)差異的指標(biāo)作為自變量(均為連續(xù)變量),納入Logistic回歸模型進行分析。結(jié)果顯示,年齡、糖尿病病程及血清TSH水平為甲狀腺功能正常的T2DM患者頸動脈粥樣斑塊嚴(yán)重程度的獨立影響因素(均P<0.05)。見表4。

表4 甲狀腺功能正常的T2DM患者頸動脈粥樣 斑塊嚴(yán)重程度影響因素的Logistic回歸分析

2.5 血清TSH預(yù)測甲狀腺功能正常的T2DM患者頸動脈粥樣斑塊形成的效能 ROC曲線分析結(jié)果顯示,血清TSH預(yù)測甲狀腺功能正常的T2DM患者頸動脈粥樣斑塊形成的曲線下面積為0.621(95%CI:0.029,0.690;P<0.05),最佳截斷值為1.645 mU/L,靈敏度為63.4%,特異度為55.1%。見圖1。

圖1 血清TSH預(yù)測甲狀腺功能正常的T2DM 患者頸動脈粥樣斑塊形成的ROC曲線圖

3 討 論

糖尿病大血管并發(fā)癥是T2DM患者致殘和死亡的主要原因之一,其主要病理基礎(chǔ)為AS。研究表明,衰老、肥胖、胰島素抵抗、高血壓、高血脂等都是導(dǎo)致頸部AS發(fā)生的危險因素,在校正上述典型危險因素后,與非T2DM患者相比,T2DM患者大血管并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險仍是非T2DM患者的4倍[7]。內(nèi)分泌激素水平與血脂、血糖水平密切相關(guān),TSH可通過參與體內(nèi)脂質(zhì)合成與分解、肝糖異生、糖原分解等代謝過程調(diào)節(jié)人體物質(zhì)代謝,因此,甲狀腺激素可能參與T2DM患者頸部血管斑塊的發(fā)生與發(fā)展。目前關(guān)于甲狀腺功能正常的T2DM患者血清TSH水平與頸動脈粥樣斑塊形成的相關(guān)性研究仍較少。

在本研究中,將甲狀腺功能正常的T2DM患者分為有斑塊組與無斑塊組,結(jié)果顯示,兩組患者的年齡、糖尿病病程、收縮壓、體質(zhì)指數(shù)、血清三酰甘油水平、血清FT4水平及血清TSH水平比較,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)。Logistic回歸分析結(jié)果顯示,年齡、糖尿病病程、收縮壓、體質(zhì)指數(shù)及血清TSH水平均為甲狀腺功能正常的T2DM患者頸動脈粥樣斑塊形成的獨立影響因素(均P<0.05),提示在甲狀腺功能正常的T2DM患者中,較高水平的血清TSH會促進患者頸動脈粥樣斑塊的形成。TSH是一種促進甲狀腺激素合成及分泌的糖蛋白激素,其主要是通過與甲狀腺濾泡細(xì)胞上的TSH受體結(jié)合來發(fā)揮作用。有學(xué)者發(fā)現(xiàn),TSH受體廣泛表達(dá)于非甲狀腺組織,包括大腦中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管、脂肪組織、肝臟、腎臟等[8]。已有研究證實,TSH受體在血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞上廣泛表達(dá),這也為TSH參與AS的發(fā)生與發(fā)展提供了理論基礎(chǔ)[9]。研究表明,TSH促進T2DM患者頸動脈粥樣斑塊形成的可能機制為誘發(fā)脂代謝紊亂,TSH可通過與皮下脂肪及內(nèi)臟脂肪中的TSH受體結(jié)合,促進三酰甘油合成,導(dǎo)致脂肪的進一步沉積;TSH也可以與血管內(nèi)皮細(xì)胞上的TSH受體結(jié)合,通過磷脂?；?-激酶/蛋白激酶/細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶信號通路抑制內(nèi)皮型一氧化氮合酶的表達(dá),加劇T2DM患者血管內(nèi)皮功能障礙[10]。此外,也有部分學(xué)者認(rèn)為TSH可通過破壞凝血纖溶系統(tǒng)誘發(fā)凝血功能障礙,進一步引起血管內(nèi)皮損傷,并促進AS的形成[11-13]。有研究顯示,給予甲狀腺功能減退患者甲狀腺激素替代治療能顯著降低其頸動脈內(nèi)膜厚度,并改善頸部血管斑塊的嚴(yán)重程度[14]。為了進一步分析TSH與頸動脈粥樣斑塊之間的關(guān)系,本研究將有斑塊組患者根據(jù)斑塊嚴(yán)重程度分級進行再分組,結(jié)果顯示,Ⅲ級組的血清TSH水平均高于Ⅰ級組與Ⅱ級組(均P<0.05);Logistic回歸分析結(jié)果顯示,年齡、糖尿病病程及血清TSH水平為甲狀腺功能正常的T2DM患者頸動脈粥樣斑塊嚴(yán)重程度的獨立影響因素(均P<0.05)。這提示,較高水平的血清TSH會加重甲狀腺功能正常的T2DM患者頸動脈粥樣斑塊的嚴(yán)重程度。本研究ROC曲線分析結(jié)果顯示,血清TSH預(yù)測甲狀腺功能正常的T2DM患者頸動脈粥樣斑塊形成的曲線下面積為0.621,最佳截斷值為1.645 mU/L,靈敏度為63.4%,特異度為55.1%,提示TSH對甲狀腺功能正常的T2DM患者頸動脈粥樣斑塊形成有一定預(yù)測價值。

綜上所述,正常范圍內(nèi)較高水平的血清TSH是T2DM患者頸動脈粥樣斑塊形成與嚴(yán)重程度加重的獨立危險因素,對于血清TSH水平為1.645 mU/L及以上的甲狀腺功能正常的T2DM患者,應(yīng)密切關(guān)注其有無頸動脈粥樣斑塊形成,或及時干預(yù)以減緩斑塊的發(fā)展。本研究存在單中心、樣本量小等不足,今后仍需進行大樣本、多中心的前瞻性研究來驗證該結(jié)論。