張侍玉，王玉然，趙姝姝，王杰敏

（1.濰坊市人民醫(yī)院 重癥醫(yī)學(xué)科，山東 濰坊 261031；2.濰坊醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院 放療科 腫瘤科，山東 濰坊 261031）

頭頸癌（head and neck cancer，HNC），又稱(chēng)頭頸部惡性腫瘤，指來(lái)源于除中樞神經(jīng)系統(tǒng)外的頭頸部各器官的惡性腫瘤，包括頸部腫瘤、耳鼻喉腫瘤和口腔頜面腫瘤等[1]，是世界第6 大常見(jiàn)癌癥之一[2]。放療是頭頸癌的主要治療手段，然而，射線在破壞細(xì)胞DNA 殺死腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，也會(huì)造成放射性口腔黏膜炎（radiotherapy induced oral mucositis, RIOM）。放射性口腔黏膜炎是放射治療過(guò)程中黏膜組織的一種炎癥和潰瘍反應(yīng)[3]，重度放射性口腔黏膜炎表現(xiàn)為大片口腔纖維性黏膜炎、黏膜潰瘍、出血和劇痛等。頭頸癌放療患者放射性口腔黏膜炎的發(fā)生率達(dá)80%以上[4]，其中20%～50%的患者可能進(jìn)展為重度放射性口腔黏膜炎[5-7]，嚴(yán)重限制患者的飲食、休息、交流，威脅患者的營(yíng)養(yǎng)狀況和生活質(zhì)量，使患者被迫中斷放療計(jì)劃，甚至?xí)?dǎo)致長(zhǎng)期毒性反應(yīng)，例如永久性吞咽困難、味覺(jué)障礙和齲齒等[3,8]。由于目前尚無(wú)療效顯著的治療策略，放射性口腔黏膜炎重在預(yù)防[9]，雖有較多的放射性口腔黏膜炎影響因素研究[10,11]，但缺乏有效的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)工具，臨床很難在放療早期預(yù)知患者是否會(huì)發(fā)生嚴(yán)重的放射性口腔黏膜炎。本研究回顧性收集了頭頸癌放療患者的病歷資料，探索重度放射性口腔黏膜炎的危險(xiǎn)因素，建立頭頸癌放療患者重度放射性口腔黏膜炎風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，以期為頭頸癌放療患者提供可靠的重度放射性口腔黏膜炎風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)工具。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2019 年10 月—2021 年12 月山東省某三級(jí)甲等醫(yī)院腫瘤內(nèi)科、放療科和耳鼻喉頜面外科收治的頭頸癌放療患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥18 歲；（2）組織形態(tài)學(xué)或免疫組化結(jié)果確診原發(fā)病灶為頭頸部惡性腫瘤；（3）符合放療適應(yīng)癥并接受放療者；（4）完成預(yù)定放療計(jì)劃。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）病歷資料不完整；（2）患有免疫缺陷疾??；（3）因除口腔黏膜炎以外的原因中止放療計(jì)劃。

根據(jù)Logistic 自變量事件數(shù)≥10 的原則[12]，樣本量應(yīng)不少于（自變量數(shù)量×10）/陽(yáng)性事件發(fā)生率，頭頸癌放療患者重度放射性口腔黏膜炎的發(fā)生率可高達(dá)50%，擴(kuò)大10%的樣本量，本研究至少需要（11×10）/0.50×（1＋10%）=242 例樣本。本研究最終回顧性分析了275 例患者資料，按照7∶3 的比例隨機(jī)分入建模組（192 例）和驗(yàn)證組（83 例），分別用于構(gòu)建預(yù)測(cè)模型和驗(yàn)證模型效果。

1.2 資料收集方法 本研究使用的頭頸癌患者重度放射性口腔黏膜炎危險(xiǎn)因素資料收集表由研究者自行設(shè)計(jì)。首先在中國(guó)知網(wǎng)、PubMed、UpToDate、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、醫(yī)脈通等數(shù)據(jù)庫(kù)檢索頭頸部腫瘤放療和放射性口腔黏膜炎主題的醫(yī)學(xué)指南、系統(tǒng)綜述和相關(guān)影響因素文獻(xiàn)，找出主要危險(xiǎn)因素；后結(jié)合腫瘤科、放療科臨床專(zhuān)家咨詢(xún)意見(jiàn)，最終確定與結(jié)局密切相關(guān)的影響因素。包括年齡（根據(jù)聯(lián)合國(guó)世界衛(wèi)生組織提出的年齡分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)劃分，＜45 歲為青年人、45～59 歲為中年人、60～74 歲為年輕老年人、75～89 歲為老年人）[13]，性別，身體質(zhì)量指數(shù)（根據(jù)《中國(guó)成人超重和肥胖癥預(yù)防控制指南》將成人BMI 劃分為＜18.5 為消瘦、18.5～23.9 為正常、＞23.9為超重或肥胖）[14]，吸煙史（戒煙超過(guò)10 年者視為不吸煙）、合并糖尿病，白細(xì)胞減少（放療過(guò)程中是否出現(xiàn)過(guò)至少1 次白細(xì)胞＜4.0×109/L），腫瘤N 分期，聯(lián)合化療，使用順鉑，既往牙周疾病史和計(jì)劃靶區(qū)（臨床靶區(qū)+由擺位誤差和臨床靶區(qū)/腫瘤區(qū)生理運(yùn)動(dòng)所增加的外放邊界）處方劑量。使用全美放射腫瘤治療協(xié)作組的急性放射性口腔黏膜炎反應(yīng)程度分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)判斷放射性口腔黏膜炎的發(fā)生及程度，III～I(xiàn)V 級(jí)為重度放射性口腔黏膜[15]。由2 名碩士研究生使用住院病人診療管理系統(tǒng)回顧性搜集病例資料，用雙人核查的方式按照收集表的內(nèi)容收集和整理研究對(duì)象的一般資料和危險(xiǎn)因素指標(biāo)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 25.0 分析數(shù)據(jù)，采用頻數(shù)和構(gòu)成比描述計(jì)數(shù)資料，組間比較采用χ2檢驗(yàn)和Fisher 確切概率法。先進(jìn)行單因素分析，在將單因素分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的預(yù)測(cè)因子作為自變量進(jìn)行二分類(lèi)Logistic 回歸分析，設(shè)置α入=0.05，α出=0.10，建立危險(xiǎn)因素預(yù)測(cè)模型。采用Hosmer-Lemeshow（HL）檢驗(yàn)?zāi)Ｐ蛿M合度，ROC 曲線下面積（AUC）反映預(yù)測(cè)能力。使用內(nèi)部驗(yàn)證法檢驗(yàn)?zāi)Ｐ偷念A(yù)測(cè)效果；使用加強(qiáng)Bootstrap 法進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證，繪制校正曲線。以P＜0.05 為差異具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同特征頭頸癌放療患者重度放射性口腔黏膜炎發(fā)生情況比較 將建模組的192 例患者按是否發(fā)生重度口腔黏膜炎分為2 組，其中重度放射性口腔黏膜炎組98 例（51%），非重度放射性口腔黏膜炎組94 例（49%）。單因素分析結(jié)果顯示，發(fā)生組與為未發(fā)生組患者的年齡、吸煙、合并糖尿病、白細(xì)胞減少、腫瘤N 分期、聯(lián)合化療、既往牙周疾病史和計(jì)劃靶區(qū)處方劑量比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 不同特征頭頸癌放療患者重度放射性口腔黏膜炎發(fā)生情況比較（例，%）

2.2 頭頸癌放療患者重度放射性口腔黏膜炎影響因素的二分類(lèi)Logistic 回歸分析 以是否發(fā)生重度放射性口腔黏膜炎為因變量（是=1，否=0），將單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的8 個(gè)項(xiàng)目（年齡、是否吸煙、有無(wú)合并糖尿病、有無(wú)白細(xì)胞減少、腫瘤N 分期、有無(wú)聯(lián)合化療、既往有無(wú)牙周病史及計(jì)劃靶區(qū)處方劑量）作為自變量，進(jìn)行二分類(lèi)Logistic 回歸分析，自變量賦值見(jiàn)表2。結(jié)果顯示，吸煙、腫瘤N 分期≥1、聯(lián)合化療與既往有牙周疾病史是頭頸癌放療患者發(fā)生重度放射性口腔黏膜炎的危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。建立預(yù)測(cè)模型為P=1/（1+eY），Y=0.860×吸煙＋1.182×N 分期≥1＋1.445×聯(lián)合化療＋1.202×既往牙周病史-3.589。各預(yù)測(cè)因子的回歸系數(shù)和OR 值見(jiàn)表3。

表2 自變量賦值方式

表3 頭頸癌患者發(fā)生重度放射性口腔黏膜炎的二分類(lèi)Logistic 回歸分析（n=192）

2.3 頭頸癌放療患者發(fā)生重度放射性口腔黏膜炎風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的評(píng)價(jià) 使用Hosmer-Lemeshow 檢驗(yàn)?zāi)Ｐ偷臄M合優(yōu)度，χ2=8.167，P=0.417，Bootstrap 法內(nèi)部驗(yàn)證結(jié)果顯示，Calibration 校準(zhǔn)曲線與理想曲線接近重合（見(jiàn)圖1），提示模型與數(shù)據(jù)的擬合效果良好。由圖2 可見(jiàn)，模型預(yù)測(cè)結(jié)果的ROC 曲線下面積（AUC）為0.830，95%CI 為0.801～0.908，最大約登指數(shù)為0.585，敏感性為75.5%，特異性為72.8%，對(duì)應(yīng)的模型評(píng)分臨界值0.46，根據(jù)預(yù)測(cè)模型公式，當(dāng)Logit（p）≥0.46 時(shí)，可認(rèn)為頭頸癌患者放療后可能發(fā)生重度放射性口腔黏膜炎。

圖1 Logistic 回歸模型的Calibration 校準(zhǔn)曲線

圖2 頭頸癌放療患者重度放射性口腔黏膜炎預(yù)測(cè)模型的ROC 曲線（建模組）

2.4 頭頸癌放療患者發(fā)生重度放射性口腔黏膜炎預(yù)測(cè)模型的預(yù)測(cè)效能驗(yàn)證 將驗(yàn)證組的83 例患者資料代入預(yù)測(cè)模型，ROC 曲線下面積為0.902，95%CI 為0.835～0.971，敏感性為83.7%，特異性為85.0%，預(yù)測(cè)發(fā)生31 例，未發(fā)生52 例，實(shí)際發(fā)生40 例，未發(fā)生43 例，與實(shí)際發(fā)生情況相比，預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率為79.5%。

3 討論

3.1 頭頸癌患者發(fā)生重度放射性口腔黏膜炎的危險(xiǎn)因素

3.1.1 吸煙 本研究結(jié)果顯示，吸煙是頭頸癌放療患者發(fā)生重度放射性口腔黏膜炎的危險(xiǎn)因素（OR=2.362，P=0.024），即與不吸煙的患者相比，吸煙或有吸煙史頭頸癌患者發(fā)生重度放射性口腔黏膜炎的風(fēng)險(xiǎn)是不吸煙患者的2.362 倍，與吳俊葉的研究結(jié)果相似[15]。吸煙使口腔溫度升高，煙草中的酚類(lèi)物也會(huì)刺激口腔黏膜，破壞口腔黏膜的血液循環(huán)[3]。此外，吸煙會(huì)使唾液中表皮生長(zhǎng)因子含量顯著降低。因此，吸煙者在放療后，其口腔黏膜更易受損且難以愈合，加重了放射性口腔黏膜炎的嚴(yán)重程度[16]。目前臨床已經(jīng)非常重視對(duì)患者進(jìn)行戒煙健康教育，多數(shù)患者也能做到及時(shí)戒煙[17]，但是對(duì)于既往吸煙史較長(zhǎng)的患者，還應(yīng)該加強(qiáng)觀察，保護(hù)口腔衛(wèi)生環(huán)境。

3.1.2 腫瘤N 分期≥1 在本研究中，腫瘤N 分期≥1 是頭頸癌放療患者發(fā)生重度放射性口腔黏膜炎的危險(xiǎn)因素（OR=3.263，P=0.003）。腫瘤N 分期指區(qū)域淋巴結(jié)（regional lymph node）受累情況。淋巴結(jié)未受累時(shí)，用N0 表示，N 分期≥1 即腫瘤已有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。N 分期≥1 的頭頸癌放療患者發(fā)生重度放射性口腔黏膜炎的風(fēng)險(xiǎn)是N0 期患者的3.263 倍，與Tao 等[18]的研究結(jié)果一致。醫(yī)師在為頭頸癌患者勾畫(huà)臨床靶區(qū)時(shí)，需根據(jù)淋巴結(jié)的功能狀態(tài)，給予淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶和淋巴引流區(qū)一定的局部劑量，而放射性口腔黏膜炎的發(fā)生與放療照射劑量呈正相關(guān)[4,19]。當(dāng)頭頸癌患者發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時(shí)，常在根治性放療的基礎(chǔ)上加用同期化療。腫瘤的擴(kuò)散、高劑量的治療，給患者帶來(lái)的毒性反應(yīng)更為明顯。

3.1.3 放療聯(lián)合化療 本研究結(jié)果顯示，放療聯(lián)合化療是頭頸癌放療患者發(fā)生重度放射性口腔黏膜炎的危險(xiǎn)因素（OR=4.243，P＜0.001），即與單純放療的患者相比，放療聯(lián)合化療的頭頸癌患者發(fā)生重度放射性口腔黏膜炎的風(fēng)險(xiǎn)是其的4.243 倍，與Bourhi等[20]的研究結(jié)果相似。對(duì)于晚期頭頸癌患者，放療聯(lián)合化療能夠帶來(lái)顯著的生存獲益，但不良反應(yīng)較單純放療更為嚴(yán)重，國(guó)內(nèi)外都有研究證明聯(lián)合放化療在頭頸癌患者身上產(chǎn)生的口腔黏膜毒性反應(yīng)顯著高于單純放療[4，21]。一方面，化療藥物本身就可導(dǎo)致口腔黏膜細(xì)胞凋亡，抑制黏膜上皮細(xì)胞增殖和破壞膠原，使口腔黏膜細(xì)胞萎縮，直接誘發(fā)口腔黏膜炎[22]；另一方面，化療藥物會(huì)通過(guò)降低患者的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)、削弱免疫功能、加重骨髓抑制等因素，影響創(chuàng)面愈合，間接加重患者的口腔黏膜反應(yīng)[21]。因此，對(duì)聯(lián)合放化療的患者更容易發(fā)生放射性口腔黏膜炎，且嚴(yán)重程度更深。

3.1.4 既往牙周病史 本研究結(jié)果顯示，既往牙周病史是頭頸癌放療患者發(fā)生重度放射性口腔黏膜炎的危險(xiǎn)因素（OR=3.326，P=0.012），即有既往牙周疾病史的頭頸癌放療患者發(fā)生重度放射性口腔黏膜炎的風(fēng)險(xiǎn)是無(wú)既往牙周疾病史患者的3.326 倍，與Eilers 等[23]的研究結(jié)果相似。牙周病是我國(guó)常見(jiàn)的口腔疾病，牙周組織長(zhǎng)期反復(fù)發(fā)生炎癥，不僅影響口腔功能，還會(huì)使口腔黏膜防御功能變差。牙周健康狀況不良的頭頸癌患者接受放療后，放射性口腔黏膜炎的反應(yīng)更重并有可能遷延不愈[24]。對(duì)于存在牙周病史的患者，應(yīng)積極治療牙周病，修復(fù)口腔問(wèn)題，密切觀察其放射性口腔黏膜炎的發(fā)生和發(fā)展。

3.2 頭頸癌患者重度放射性口腔黏膜炎風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的預(yù)測(cè)效果

3.2.1 頭頸癌患者重度放射性口腔黏膜炎風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的內(nèi)部驗(yàn)證 頭頸癌患者重度放射性口腔黏膜炎風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的ROC 曲線下面積為0.830，約登指數(shù)為0.585，表示模型對(duì)于重度放射性口腔黏膜炎的預(yù)測(cè)能力較好[25]。本模型的敏感性為75.5%，表示模型正確預(yù)測(cè)頭頸癌放療患者發(fā)生重度放射性口腔黏膜炎的能力較好；特異性為72.8%，表示模型能較好地識(shí)別不會(huì)發(fā)生重度放射性口腔黏膜炎的患者，但在應(yīng)用時(shí)仍需考慮個(gè)體差異。根據(jù)預(yù)測(cè)模型公式，當(dāng)Logit(p)≥0.46 時(shí)，可認(rèn)為頭頸癌患者放療后會(huì)發(fā)生重度放射性口腔黏膜炎。本模型計(jì)算方法簡(jiǎn)單，預(yù)測(cè)指標(biāo)易獲得，在患者確定放療方案之初即可完成，應(yīng)用模型可幫助臨床護(hù)理人員篩選重度放射性口腔黏膜炎高?；颊?，通過(guò)改變可控因素，防止口腔黏膜反應(yīng)向重度放射性口腔黏膜炎發(fā)展。本模型經(jīng)Hosmer-Lemeshow 進(jìn)行擬合優(yōu)度的檢驗(yàn)，χ2=8.167，P=0.417，Calibration 校準(zhǔn)曲線與理想曲線接近重合，提示該模型的預(yù)測(cè)概率與實(shí)際發(fā)生概率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，擬合效果良好。

3.2.2 頭頸癌患者重度放射性口腔黏膜炎風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的外部驗(yàn)證 本研究使用驗(yàn)證組的83 例患者數(shù)據(jù)進(jìn)行外部驗(yàn)證，結(jié)果顯示靈敏度為83.7%，特異度為85.0%，預(yù)測(cè)發(fā)生31 例，未發(fā)生52 例，實(shí)際發(fā)生40 例，未發(fā)生43 例，與實(shí)際發(fā)生情況相比，預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率為79.5%。說(shuō)明本模型篩查頭頸癌放療患者發(fā)生重度口腔黏膜炎的能力較強(qiáng)，特異度較高，模型的實(shí)用性較好。但由于外部驗(yàn)證樣本量較小且為單中心研究，更準(zhǔn)確的實(shí)際預(yù)測(cè)效果仍有待多中心、大樣本臨床實(shí)踐得出。

4 結(jié)論及本研究的不足

本研究構(gòu)建了頭頸癌放療患者重度放射性口腔黏膜炎的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，且模型預(yù)測(cè)效果良好，可幫助護(hù)理人員預(yù)判頭頸癌患者放療風(fēng)險(xiǎn)與獲益時(shí)，不必僅憑個(gè)人經(jīng)驗(yàn)。但由于本研究在選取預(yù)測(cè)因子時(shí)，受限于回顧性資料的不完整性，在選取預(yù)測(cè)因子時(shí)，一些潛在影響因素未能獲取，臨床上重度放射性口腔黏膜炎的影響因素較多，未來(lái)仍需進(jìn)行前瞻性大樣本研究，在臨床實(shí)踐中進(jìn)一步完善和修正。此外，采取何種有效措施以預(yù)防和減緩放射性口腔黏膜炎的發(fā)生發(fā)展仍是未來(lái)的研究方向。