馬艷霞 崔榮崗 劉 燕 孟瑩瑩 王鳳英 田風勝

1.河北省滄州中西醫(yī)結合醫(yī)院內(nèi)分泌三科，河北滄州 061000；2.河北省滄州中西醫(yī)結合醫(yī)院神經(jīng)康復二科，河北滄州 061000；3.河北省滄州中西醫(yī)結合醫(yī)院影像科，河北滄州 061000

2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）是缺血性腦血管病發(fā)生、復發(fā)和病死事件的獨立危險因素[1]。頸動脈評估對反映和追蹤動脈粥樣硬化疾病有著獨特的優(yōu)勢[2]。頸動脈內(nèi)膜中層厚度（carotid intima-media thickness，CIMT）目前被認為是動脈粥樣硬化的替代測量指標，CIMT 值增加提示心腦血管疾病發(fā)生、發(fā)展及病死的風險較高[3]。利拉魯肽作為胰高血糖素樣肽-1 類似物，已顯示可以降低CIMT[4-5]。

中醫(yī)認為，“久病必瘀”是糖尿病性大血管病變的病因，其病機多為氣陰兩虛、瘀阻經(jīng)絡，治療應益氣養(yǎng)陰、活血通絡[6]。本研究收集河北省滄州中西醫(yī)結合醫(yī)院（我院）收治的T2DM 合并頸動脈內(nèi)膜增厚的患者，以探討在利拉魯肽基礎上聯(lián)合復榮通脈膠囊治療對于T2DM 患者CIMT 及脂代謝、炎癥指標等的影響，擬為T2DM 合并大血管病變的中西醫(yī)結合治療提供更合理有效的臨床用藥思路，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入2021 年3—10 月我院收治的T2DM 合并頸動脈內(nèi)膜增厚的患者100 例。按照用藥不同將其分為復榮通脈膠囊聯(lián)合利拉魯肽組（治療組，n=50）、利拉魯肽組（對照組，n=50）。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞ 0.05），具有可比性，見表1。納入標準：①均符合《中國2 型糖尿病防治指南（2020 年版）》中的T2DM 診斷標準[7]；②均符合《中醫(yī)病證診斷療效標準》[8]的診斷標準，辨證分型為氣陰兩虛、瘀血阻絡證；③年齡18 ～75 歲，BMI＞25 kg/m2；④三酰甘油（triglyceride，TG）≤5.6 mmol/L，總膽固醇（total cholesterol，TC）≤7.8 mmol/L；CIMT ≥1.0 mm。排除標準：①TG＞5.6 mmol/L，TC＞7.8 mmol/L，CIMT＜1.0 mm；②6 個月內(nèi)發(fā)生急性糖尿病并發(fā)癥、重大手術或嚴重創(chuàng)傷史者；③對本研究用藥過敏者，對利拉魯肽有嚴重胃腸道副作用者；④惡性腫瘤患者、甲狀腺髓樣癌病史者。本研究經(jīng)我院醫(yī)學倫理委員會批準，所有患者均對本研究知情，且簽署知情同意書。

表1 兩組一般資料比較

1.2 方法

治療組患者行利拉魯肽（丹麥諾和諾德公司，國藥準字 J20160037，規(guī)格：3 ml ∶18 mg）皮下注射，劑量為0.6 mg，1 次/d，2 周后調整劑量為1.2 mg，1 次/d，或合并合理降糖藥，控制空腹血糖＜7.0 mmol/L，餐后2 小時血糖＜10.0 mmol/L。治療組在對照組治療方案基礎上輔以復榮通脈膠囊（河北省滄州中西醫(yī)結合醫(yī)院制劑室，成分：水蛭、地龍、全蝎、黃芪、當歸、玄參、葛根、穿山甲、牛膝、甘草，規(guī)格：0.5 g/粒）治療，每次5 粒，每日3 次，于三餐后服用。兩組治療療程均為16 周。研究期間10 例患者因無法耐受嚴重的胃腸道反應停用利拉魯肽而退出研究。最終有90 例患者完成研究，其中治療組47 例，對照組43 例。

1.3 觀察指標及評價標準

①人口學資料和一般情況。包括性別、年齡、糖尿病病程、治療經(jīng)過及用藥情況等。②療效性觀測指標。檢測TG、低密度脂蛋白膽固醇（low-densitylipoprotein cholesterol，LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、TC、同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）、超敏C 反應蛋白（high-sensitivity c-reactive protein，hs-CRP）實驗室指標，并對患者的CIMT 進行檢測。CIMT 通過彩色多普勒超聲儀（美國G.E.公司，DS 2000）檢測，患者仰臥，頸部暴露，將探頭頻率設置為10 MHz，檢測管腔內(nèi)膜交界面到中膜與外膜交界面之間的垂直距離，該距離即為CIMT。正常：CIMT＜1.0 mm，增厚：CIMT 1.0 ～1.5 mm，斑塊：二維超聲下頸動脈血管局部增厚，且CIMT＞1.5 mm[9]。

1.4 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 23.0 統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)處理。符合正態(tài)分布的計量資料用均數(shù)±標準差（±s）表示，行t檢驗，各組治療前后的比較應用配對樣本t檢驗，不符合正態(tài)分布的用[M（P25，P75）]表示，行秩和檢驗，計數(shù)資料用[n（%）]表示，行χ2檢驗，CIMT 與各指標的相關性用Pearson 相關分析，P＜ 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 實驗室指標與CIMT的相關性分析

對總體研究對象的CIMT 的與實驗室指標進行Pearson 相關分析，LDL-C、Hcy、hs-CRP 與CIMT呈正相關（P＜ 0.05）。見表2。

表2 實驗室指標與CIMT的相關性分析

2.2 兩組用藥后實驗室指標比較

兩組治療后CIMT、LDL-C、TC、TG、Hcy、hs-CRP 與治療前比較，指標好轉，差異有統(tǒng)計學意義（P＜ 0.05）。治療組CIMT、hs-CRP 治療效果（治療后-治療前）與對照組治療效果相比，差異有統(tǒng)計學意義（P＜ 0.05）。見表3。

3 討論

目前已知CIMT 是動脈粥樣硬化替代標志物，已被證明與心血管疾病及腦梗死有關[10]。增加的CIMT 是心腦血管事件的有力預測因子[11]。

Kuopio 缺血性心臟病研究提示，CIMT 每增加0.1 mm，心肌梗死風險就會增加11%[12]。并且，CIMT 可預測不良腎臟結局、微量白蛋白尿發(fā)展和腎功能惡化[13]。老齡、男性、高血壓、高BMI、高LDL-C、低HDL-C、糖尿病和吸煙已被證明與CIMT增加有關。上述危險因素可以影響體內(nèi)氧化應激和炎癥水平，或直接損害血管壁的內(nèi)皮功能，與動脈粥樣硬化形成密不可分[14]。本研究中，CIMT 與LDL-C、Hcy、hs-CRP 水平呈正相關，與HDL-C 水平呈負相關，也證實了上述結論。臨床醫(yī)師需密切關注CIMT 帶來的心腦血管危害，并盡量控制其危險因素。

利拉魯肽被廣泛用于治療T2DM，其非血糖作用包括減輕體重、抗氧化應激、減輕炎癥反應，且利拉魯肽可延緩動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展，發(fā)揮血管保護作用。本研究證實，對照組在治療16 周后CIMT、TG、LDL-C、TC、Hcy、CRP 水平較對照組有所改善（P＜ 0.05），提示利拉魯肽可改善血脂、抗氧化、減輕炎癥反應，并且可以降低CIMT。對于利拉魯肽降低CIMT 的原因，可從以下幾點解釋：①抗炎和抗氧化作用可改善內(nèi)皮細胞功能障礙；②降低LDL-C，抑制單核/巨噬細胞聚集；③抑制巨噬細胞攝取氧化型LDL-C，減少泡沫細胞形成；④抑制平滑肌細胞增殖、遷移；⑤增強斑塊穩(wěn)定性[5，15]。

T2DM 中醫(yī)命名為“消渴病”，清·唐容川在《血證論》中提出用化瘀法治療消渴。本病的發(fā)生發(fā)展過程中，瘀血既是病理產(chǎn)物，又是重要的致病因素[16]。故應以平衡陰陽、益氣活血、祛瘀通絡為大法[17]。復榮通脈膠囊益氣養(yǎng)陰、活血通絡，以水蛭破血通絡、逐瘀消癥，水蛭“主逐惡血瘀血、月閉，破血瘕積聚，無子，利水道”[18]，為君藥。地龍、全蝎解毒散結、通經(jīng)活絡，助君為臣。黃芪補氣升陽，當歸補血活血，二者有補氣養(yǎng)血之功，同時兼有防君臣峻烈傷正之用；玄參滋陰涼血，葛根解表生津，穿山龍活血祛風，三者共用以養(yǎng)陰活血，且消燥熱，行凝血；首烏藤有養(yǎng)血安神、祛風通絡之功，以上六味藥共為佐藥。川牛膝引藥下行，兼有通經(jīng)活絡、活血化瘀之性，甘草益氣補中、解毒兼調和諸藥，二者共為使藥。全方共奏益氣養(yǎng)陰、活血通絡之效。

本研究中，經(jīng)過16 周的治療，相比對照組，治療組CIMT 及hs-CRP 水平均有所改善（P＜ 0.05），提示復榮通脈膠囊可通過降血糖、改善炎癥因子表達、調節(jié)血脂、抗凝、抗血小板、抗氧化應激等多個環(huán)節(jié)發(fā)揮抗動脈硬化、改善患者血管內(nèi)皮功能的作用[19-20]，從而降低頸動脈內(nèi)膜斑塊厚度、降低hs-CRP 水平。

綜上，本研究結果提示利拉魯肽能夠降低T2DM 患者頸動脈內(nèi)膜中層厚度、炎癥指標及同型半胱氨酸水平，改善血脂；復榮通脈膠囊有助于改善T2DM 患者炎癥指標、降低CIMT，值得臨床進一步推廣應用。