李園園 劉冬霞 馬中立 崔世紅 李根霞

鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，河南鄭州 450052

子癇前期（preeclampsia，PE）是發(fā)生在孕20 周以后的一種妊娠期疾病[1]，至今病因和發(fā)病機(jī)制不明確，但有研究表明該病病理表現(xiàn)為血管痙攣和內(nèi)皮損傷，導(dǎo)致各個(gè)器官血液灌注減少，是導(dǎo)致母胎不良結(jié)局的主要因素[2]。目前PE 的主要治療方式是終止妊娠，但對于病情較重的患者，分娩后仍有子癇或母體臟器功能惡化的可能，甚至病死。規(guī)范化圍產(chǎn)保健系統(tǒng)的建立，提供了疾病的早期監(jiān)測，如何運(yùn)用常見化驗(yàn)指標(biāo)的變化預(yù)測疾病的發(fā)生和進(jìn)展，仍有待研究。凝血功能及腎功能的改變，常早于臨床癥狀出現(xiàn)[3]，既往有關(guān)于凝血功能或腎功能指標(biāo)與妊娠期高血壓疾病關(guān)系的研究，但兩者聯(lián)合探討與PE 發(fā)病的研究較少，本研究旨在通過對凝血酶原時(shí)間（prothrombin time，PT）、活化部分凝血活酶時(shí)間（activated partial thromboplastin time，APTT）、D-二聚體（D-dimer，D-D）和血尿素（blood urea，UREA）水平的分析，探討其對PE 的預(yù)測價(jià)值，尋找能夠預(yù)測疾病進(jìn)展的指標(biāo)，早發(fā)現(xiàn)、早干預(yù)，從而降低母嬰不良結(jié)局的發(fā)生率。

D-二聚體；UREA：血尿素圖1 D-D、APTT、UREA 單獨(dú)診斷PE 的ROC 曲線

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021 年1—12 月在河南省婦幼保健院（本院）建檔、規(guī)范化產(chǎn)檢并分娩的220 例非連續(xù)收治的孕婦為研究對象，按照《中國妊娠期高血壓疾病診治指南（2020）》診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，分為正常組100 例，PE 組60 例，重度子癇前期（severe preeclampsia，sPE）組60 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①非多胎妊娠；②可查閱到完整可靠資料者；③按規(guī)定產(chǎn)檢者；④孕齡均大于20 周。排除標(biāo)準(zhǔn)：①慢性高血壓或腎炎合并妊娠；②凝血功能障礙性疾病合并妊娠；③產(chǎn)后失訪、臨床資料不完整者。本研究獲得本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批（批號：2022-228-01）。

1.2 方法

查閱醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)，取得孕婦的年齡、孕齡、體重指數(shù)（body mass index，BMI）、血壓、新生兒出生體重等資料。

1.3 觀察指標(biāo)

孕婦于孕20 ～28 周產(chǎn)檢時(shí)采集靜脈血4 ml于真空硅膠采血管內(nèi)，充分混勻后立即送檢。采用ACLTOP750LAS 分析儀（Werfen）檢測血凝指標(biāo)（PT、APTT、D-D），UREA 采用酶學(xué)方法，檢測儀器型號為AU5800（貝克曼庫爾特）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

統(tǒng)計(jì)分析軟件使用SPSS 22.0，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，方差齊多組間兩兩比較采用LSD-t法，方差不齊多組間兩兩比較采用Kruskal-WallisH檢驗(yàn)的成對比較，采用受試者工作特征（receiver operating characteristic curve，ROC）曲線分析APTT、D-D、UREA 對PE 的預(yù)測作用，得出最佳診斷值。P＜ 0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組一般情況比較

三組孕婦年齡比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05）；分娩孕齡、BMI、血壓（收縮壓、舒張壓）、新生兒出生體重比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05）。sPE 組血壓、BMI 高于其余兩組，分娩孕齡、新生兒出生體重低于其余兩組；正常組血壓、BMI 低于PE 組，分娩孕齡、新生兒出生體重較PE 組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05），見表1。

表1 三組孕婦一般資料比較（x ± s）

2.2 三組化驗(yàn)指標(biāo)比較

三組PT、APTT、D-D、UREA 比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05）。sPE 組PT 水平低于PE 組和正常組，APTT、D-D、UREA 較PE 組和正常組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05）。正常組PT 水平高于PE 組，APTT、D-D、UREA 水平均低于PE 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05），見表2。

表2 三組化驗(yàn)指標(biāo)比較（x ± s）

2.3 血凝指標(biāo)和UREA水平對PE的預(yù)測價(jià)值分析

研究對象為正常組和PE 組，制作血凝指標(biāo)和UREA 的ROC 曲線預(yù)測PE 發(fā)生，APTT、D-D、UREA 的ROC 曲線下面積（area under curve，AUC）分別為0.72、0.80、0.84（P＜ 0.05），APTT 最佳預(yù)測值為24.14 s，敏感度為78.33%，特異度為56.67%；D-D 最佳預(yù)測值為1.45 mg/L，敏感度為66.67%，特異度為98.33%；UREA 最佳預(yù)測值為3.88 mmol/L，敏感度為68.33%，特異度為88.33%。見表3、圖1。

表3 D-D、APTT、UREA單獨(dú)診斷PE的價(jià)值分析

3 討論

PE 對孕產(chǎn)婦和圍產(chǎn)兒會(huì)造成嚴(yán)重?fù)p害，是孕產(chǎn)婦病死的主要原因之一[5]。2020 版妊娠期高血壓疾病診治指南指出，妊娠期高血壓因復(fù)雜，尤其是PE-子癇具有多因素、多通路致病特點(diǎn)[9]。目前缺乏有效預(yù)測指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)時(shí)孕婦往往已出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥甚至危及胎兒，需終止妊娠，常錯(cuò)失最佳干預(yù)時(shí)機(jī)。研究發(fā)現(xiàn)，器官功能障礙和新陳代謝異常早于臨床癥狀出現(xiàn)。本研究通過繪制ROC 曲線發(fā)現(xiàn)常規(guī)化驗(yàn)指標(biāo)對PE 有預(yù)測效能。

本研究結(jié)果顯示，PE 組、sPE 組與正常組年齡比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05），sPE 組BMI、血壓高于PE 組、正常組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05）。王永萍等[6]研究發(fā)現(xiàn)孕前高BMI 是妊娠期高血壓發(fā)生的危險(xiǎn)因素之一，孕前BMI 是描述母體妊娠前體質(zhì)狀況的指標(biāo)，高BMI 是不良母嬰結(jié)局的危險(xiǎn)因素[7]，故提倡女性孕前和孕期合理管理體重。

3.1 凝血指標(biāo)與PE

PE 患者體內(nèi)凝血及纖維蛋白溶解相關(guān)因子水平異常，出現(xiàn)凝血亢進(jìn)纖溶受損，繼而出現(xiàn)血液高凝致微血栓形成，致孕婦多器官受損及胎兒生長受限、胎兒窘迫等一系列并發(fā)癥[8]。PT 反映機(jī)體外源性凝血功能，其縮短一般見于血栓性疾病、血液高凝等。APTT 反映內(nèi)源性凝血功能。

本研究結(jié)果顯示，sPE 組PT 低于PE 組、正常組，APTT 則高于PE 組、正常組（P＜ 0.05），與任丹玉等[9]研究結(jié)果相符合。提示sPE 患者外源和內(nèi)源性凝血途徑均被激活，血液高凝故PT 縮短，消耗了大量凝血因子，APTT 延長。Ekun 等[10]研究則顯示，PE 孕婦APTT、PT 水平較正常孕婦明顯增高，與上述結(jié)論不一致，可能與病例入選標(biāo)準(zhǔn)、樣本量及檢測時(shí)機(jī)有關(guān)。也有研究結(jié)果表明，PE 組PT、APTT 水平與正常組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究結(jié)果顯示，APTT 對PE 發(fā)病有輔助預(yù)測價(jià)值，APTT 為24.14 s 時(shí)診斷價(jià)值最高，敏感度為78.3%，特異度為56.7%，這與任丹玉等[9]研究結(jié)果一致，且其研究發(fā)現(xiàn)APTT 聯(lián)合其他指標(biāo)對疾病嚴(yán)重程度診斷價(jià)值更高。

D-D 反映凝血和纖溶系統(tǒng)的激活，間接反映血栓形成活性，D-D 升高說明體內(nèi)高凝或繼發(fā)纖溶亢進(jìn)[11]。本研究結(jié)果顯示，sPE 組D-D 為（1.66±0.44）mg/L，高于PE 組的（1.22±0.14）mg/L 及正常組的（0.56±0.22）mg/L，且PE 組D-D 高于正常組（P＜ 0.05）。正常妊娠機(jī)體處于低纖溶、高凝狀態(tài)。但也有研究提示纖溶存在精準(zhǔn)的調(diào)節(jié)過程，總體纖溶亢進(jìn)可導(dǎo)致血栓形成和纖維蛋白降解產(chǎn)物明顯增加[12]。因PE 病理性高凝，活躍的凝血級聯(lián)反應(yīng)可引發(fā)纖維蛋白溶解，血漿D-D 水平升高。目前關(guān)于D-D 水平與PE 疾病嚴(yán)重程度的研究結(jié)論不一致，多數(shù)結(jié)果表明D-D 與疾病嚴(yán)重性呈正相關(guān)。Lucena 等[13]研究發(fā)現(xiàn)，PE 患者孕晚期血漿D-D 水平高于正常妊娠者，這與本研究結(jié)論符合。

本研究結(jié)果顯示，D-D 對PE 發(fā)病有預(yù)測價(jià)值，D-D 為1.45 mg/L 時(shí)診斷價(jià)值最高，敏感度為66.7%，特異度為98.3%。因PE 患者血管內(nèi)皮損害，纖溶系統(tǒng)被激活，抗凝血酶減少，故血D-D 濃度升高。有研究表明D-D 單獨(dú)診斷PE 的價(jià)值不高，但本研究D-D 對PE 的預(yù)測效能與目前多數(shù)研究結(jié)論一致，但最佳診斷閾值有差異。Duan 等[14]發(fā)現(xiàn)血漿D-D 預(yù)測PE 的AUC 為0.919，其截?cái)嘀禐?.765 mg/L。

3.2 UREA與PE

血壓長期升高造成腎臟血管損傷，因此腎臟是PE 最容易損傷的臟器之一。有學(xué)者認(rèn)為腎臟代謝產(chǎn)物UREA 清除受阻時(shí)可表現(xiàn)為血UREA 升高[15]，其可作為PE 發(fā)病的預(yù)測指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，sPE 組UREA 水平為（6.22±0.27）mmol/L，PE 組為（4.26±0.78）mmol/L，正常組為（3.27±0.43）mmol/L，隨著病情嚴(yán)重程度增加，UREA 水平呈上升趨勢，且三組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05）。UREA 的ROC曲線結(jié)果表明其AUC 為0.84，截?cái)嘀禐?.88 mmol/L，敏感度為68.3%，特異度為88.3%。有研究表明妊娠期高血壓疾病中血尿素氮水平隨病情進(jìn)展而上升，對PE 有診斷價(jià)值，UREA 與尿素氮呈正相關(guān)，一定程度上血尿素氮水平可反映UREA 變化，故本研究結(jié)論與現(xiàn)有研究符合。

綜上，本研究篩選出臨床常見化驗(yàn)指標(biāo)預(yù)測PE，對臨床工作有一定幫助。局限性在于只分析了APTT、D-D、UREA 的單獨(dú)診斷價(jià)值，未分析三者聯(lián)合或聯(lián)合其他指標(biāo)時(shí)的預(yù)測效能，且樣本量較少，需大樣本前瞻性研究驗(yàn)證。PE 患者延長孕周的同時(shí)孕婦風(fēng)險(xiǎn)增加，胎兒過早出生則圍生期病死率升高。如何權(quán)衡母嬰安全，選擇合適孕周終止妊娠仍是臨床決策的難點(diǎn)，還需進(jìn)一步探索新技術(shù)、新思路。