鄧洪梟,韓小婉,彭文華,王達(dá)洋,謝 靜,李春燕,潘國忠

鹽酸替羅非班是一種靜脈注射的非肽酪氨酸衍生物,可以競爭性抑制血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體,從而達(dá)到抑制血小板聚集的作用。相比于抑制環(huán)氧合酶和血栓素A2合成的阿司匹林和抑制血小板二磷酸腺苷受體的噻吩吡啶類抗血小板藥物,替羅非班直接作用于抗血小板藥物的最終通路Ⅱb/Ⅲa受體,具有更強的抗血小板作用,常用于經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention,PCI)。替羅非班可以減少缺血和血栓引起的并發(fā)癥,縮小心肌梗死面積,降低不良心血管事件的發(fā)生率,改善病人臨床結(jié)局[1]。此外,替羅非班還可以與其他抗血小板藥物聯(lián)合應(yīng)用,起到快速強化抗血小板的作用[2]。

鹽酸替羅非班已廣泛應(yīng)用于與經(jīng)皮冠狀動脈腔內(nèi)成形術(shù)相關(guān)的血栓并發(fā)癥的預(yù)防。2018歐洲心臟病學(xué)會、歐洲心胸外科協(xié)會的相關(guān)指南及中國《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南(2019)》均指出,對于血栓負(fù)荷較重、血流緩慢或無復(fù)流或存在血栓并發(fā)癥的情況,推薦使用替羅非班強化抗血小板治療。此外,雙聯(lián)抗血小板藥物服用時間距離PCI時間較短的病人,同樣可以加用替羅非班減少缺血和血栓并發(fā)癥[3]。值得注意的是,替羅非班可以在短時間內(nèi)引起嚴(yán)重的血小板減少,造成出血的高風(fēng)險。但臨床發(fā)生率極低,據(jù)文獻(xiàn)報道為0.2%～0.5%[4]。因此,臨床用藥容易忽視這一嚴(yán)重的不良反應(yīng),一旦發(fā)生,易引起出血,造成嚴(yán)重的后果,甚至危及病人生命?，F(xiàn)報道1例因接受替羅非班治療而導(dǎo)致嚴(yán)重血小板減少的病例,并對藥物引起血小板減少的機制進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)。

1 病例資料

病人,男性,49歲,主因“一過性意識喪失1 d”入院。病人1 d前步行約200 m時突然出現(xiàn)胸悶,伴眼前發(fā)黑,隨即出現(xiàn)一過性意識喪失,無胸悶、胸痛,無心悸,無頭暈、頭痛,無視物旋轉(zhuǎn),無惡心、嘔吐,無大小便失禁,持續(xù)數(shù)秒后自行蘇醒,伴大汗出,醒后上述癥狀消失,無其他不適癥狀,后可繼續(xù)行走,未再發(fā)胸悶等不適。病人為求明確病因就診于我院門診,心電圖檢查結(jié)果顯示:竇性心律,心率96次/min,Ⅱ、Ⅲ、aVF導(dǎo)聯(lián)弓背抬高0.2～0.3 mV,Ⅰ、aVL導(dǎo)聯(lián)ST段水平壓低約0.1 mV,考慮急性下壁心肌梗死,立即將病人送入我院急診,檢查血常規(guī)、肌鈣蛋白I(cTnI)、D-二聚體、腦鈉肽(BNP)均在正常范圍內(nèi),新型冠狀病毒核酸檢測、新型冠狀病毒抗體檢測均呈陰性,立即口服阿司匹林腸溶片300 mg和替格瑞洛180 mg負(fù)荷抗血小板治療。病人具有PCI診療適應(yīng)證,家屬簽署知情同意后,即刻送入導(dǎo)管室行急診PCI術(shù),術(shù)后收入心臟重癥監(jiān)護(hù)室。

入院癥見:靜息狀態(tài)下無胸悶、胸痛,無心悸、乏力,無汗出,無頭暈、頭痛,無黑朦暈厥,無視物旋轉(zhuǎn),無惡心、嘔吐,無腹痛、腹瀉,無咳嗽、咳痰、咯血,納眠可,二便調(diào)。既往史:高脂血癥病史10年余;高血壓病史6年余;否認(rèn)其他慢性疾病史及傳染病史;否認(rèn)手術(shù)史及重大外傷史;否認(rèn)輸血史;否認(rèn)藥物及食物過敏史;吸煙史20余年,每日吸煙約20余支,未戒斷;間斷飲酒史20余年;平素性情溫和,喜食肥甘厚味,起居有常。查體:體溫38.8 ℃,脈搏72次/min,呼吸20次/min,血壓162/79 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),意識清楚,精神可。肺、心臟及腹部查體未見明顯異常。心電圖檢查顯示:竇性心律,心率96次/min,Ⅱ、Ⅲ、aVF導(dǎo)聯(lián)弓背抬高0.2～0.3 mV,I、aVL導(dǎo)聯(lián)ST段水平壓低約0.1 mV。血生化檢測:血清鉀4.25 mmol/L,血糖7.5 mmol/L,血清清蛋白(ALB)39.4 g/L,血清清蛋白與球蛋白比值(A/G)1.2,血清鎂0.74 mmol/L;D-二聚體0.35 μg/mL。BNP、cTnI均在正常范圍。

冠狀動脈造影提示:冠狀動脈供血呈右優(yōu)勢型,左右冠狀動脈開口正常,冠狀動脈走行區(qū)可見點片狀鈣化影。左主干(LM)未見明顯狹窄,前向血流心肌梗死溶栓試驗(TIMI)3級;左前降支(LAD)近-中段可見50%～70%彌漫性狹窄,前向TIMI 3級;左回旋支(LCX)未見明顯狹窄,前向血流TIMI 3級。右冠狀動脈(RCA)粗大,近中段不規(guī)則,中段近第二轉(zhuǎn)折處可見95%左右局限性狹窄,可見較多血栓影,前向血流TIMI 3級。診斷:冠狀動脈粥樣硬化性心臟病,雙支病變(累及LAD和RCA)。建議行RCA介入治療。病人及其家屬知情同意后,立即進(jìn)行PCI手術(shù)。介入手術(shù)過程順利,病人術(shù)中無任何不適癥狀,于RCA置入支架1枚(美敦力Resolute Integrity 4 mm×26 mm,最大擴(kuò)張壓1 418 kPa)。術(shù)中應(yīng)用肝素10 000 U,硝酸甘油200 μg,碘克沙醇造影劑90 mL。RCA血栓負(fù)荷較重,RCA內(nèi)注射鹽酸替羅非班15 mL,隨后予鹽酸替羅非班15 mL/h泵入抗凝治療。術(shù)后復(fù)查血常規(guī):白細(xì)胞計數(shù)9.35×109/L,紅細(xì)胞計數(shù)4.32×1012/L,血紅蛋白135.0 g/L,血小板計數(shù)11.0×109/L。立即聯(lián)系檢驗科醫(yī)師復(fù)查血樣2次,重新抽血復(fù)查1次,除外乙二胺四乙酸(EDTA)依賴性血小板減少。病人為青年男性,既往無血小板減少相關(guān)血液疾病病史,同日血小板計數(shù)迅速減少,考慮藥物引起血小板嚴(yán)重減少。請血液科會診,診斷:治療相關(guān)血小板減少?免疫性血小板減少?建議:暫時停用抗凝治療,觀察血常規(guī)變化;必要時輸注新鮮冰凍血漿補充凝血因子,預(yù)防彌漫性血管內(nèi)凝血;觀察出血情況,如有活動性出血考慮輸注血小板。監(jiān)測血常規(guī),血液科隨診。遵血液科建議,立即停用替羅非班等抗血小板聚集及抗凝藥物。停藥后血小板逐步上升,3 d后加用阿司匹林和氯吡格雷抗血小板治療,血小板上升趨勢未受影響。治療1周后病人血小板水平恢復(fù)正常,期間未出現(xiàn)心血管事件及活動性出血。病人血小板動態(tài)變化見圖1。

圖1 病人入院1～9 d血小板動態(tài)變化

2 討 論

藥物免疫性血小板減少癥(drug-induced immune thrombocytopenia,DITP)是一種嚴(yán)重威脅生命的綜合征,目前對其認(rèn)識不足,診斷困難。許多藥物成分,包括中藥、食物和營養(yǎng)補充劑都可以抑制血小板的產(chǎn)生或促進(jìn)外周血小板清除或破壞導(dǎo)致血小板減少。PCI圍術(shù)期會聯(lián)合多種藥物進(jìn)行抗栓治療,以減輕PCI術(shù)中和術(shù)后的血栓風(fēng)險。術(shù)前常規(guī)服用負(fù)荷量的阿司匹林(300 mg)和氯吡格雷(300 mg)/替格瑞洛(180 mg),術(shù)中補充肝素,血栓負(fù)荷較重或開通罪犯血管后,冠狀動脈內(nèi)慢血流或無復(fù)流應(yīng)用替羅非班。術(shù)后依據(jù)病人手術(shù)情況,應(yīng)用低分子肝素。對于圍術(shù)期引起血小板減少的原因需要綜合考慮,藥物引起的血小板減少通常是一種排除診斷。

阿司匹林、氯吡格雷及替格瑞洛作為傳統(tǒng)抗血小板藥物,有著較長的應(yīng)用歷史,作為抗血小板藥物的基石被各類指南推薦[5],藥物的安全性有很好的保障,關(guān)于這些藥物引起血小板減少的文獻(xiàn)報道較少。其中1篇阿司匹林引起血小板減少與病人出現(xiàn)遲發(fā)性超敏反應(yīng)相關(guān),同時伴有瘙癢、紫癜,外周血嗜酸性粒細(xì)胞增多和腹股溝淋巴結(jié)腫大,停用阿司匹林后2年內(nèi)所有癥狀均消失,其引起血小板減少的機制仍不明確[6],可能與阿司匹林抑制前列環(huán)素產(chǎn)生,促進(jìn)血小板凋亡相關(guān)[7]。P2Y12抑制劑引起血小板減少同樣也十分罕見,常伴有血小板減少性紫癜[7]。即使這兩類藥物存在引起血小板減少的可能,但總體上是安全的。阿司匹林和替格瑞洛的說明書中均未提及到血小板減少的不良反應(yīng)。氯吡格雷引起嚴(yán)重的血小板減少的情況十分罕見,據(jù)文獻(xiàn)報道發(fā)生率為4/100萬[8]。因此,臨床工作中出現(xiàn)血小板減少時,一般不首先考慮由這3種藥物引起,且大多數(shù)病人長期服用此類藥物,未出現(xiàn)血小板減少,可進(jìn)一步排除這3種藥物引起的血小板減少。臨床中通常要對替羅非班、肝素和造影劑引起的血小板減少進(jìn)行鑒別。

替羅非班是一種小的、非肽的、高度特異的糖蛋白GPⅡb/Ⅲa,對血小板纖維蛋白原受體競爭性抑制,靜脈給藥時,替羅非班以劑量和濃度依賴的方式抑制血小板聚集,同時也是血小板減少的危險因素[4]。替羅非班引起的血小板減少通常分為5種類型:①首次暴露后12 h內(nèi)的急性重度血小板減少(血小板計數(shù)<10×109/L);②第2次暴露后12 h內(nèi)的急性血小板減少;③延遲性血小板減少(治療后5～7 d);④第1次或第2次暴露后的過敏反應(yīng);⑤由于血小板聚集而導(dǎo)致的假性血小板減少[9]。本研究報道的病例屬于第1類,首次暴露后12 h內(nèi)出現(xiàn)急性重度血小板減少。替羅非班可與GPⅡb/Ⅲa受體結(jié)合引起構(gòu)象變化,然后被相應(yīng)抗體識別,引起血小板的迅速減少[10]。初次接觸替羅非班時形成抗體,再次接觸替羅非班時會引起免疫介導(dǎo)的血小板迅速減少。替羅非班與藥物結(jié)合的復(fù)合體,容易被新形成的抗體破壞,這是延遲發(fā)生血小板減少的主要原因[9]。GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑引起嚴(yán)重的血小板減少癥發(fā)生率為0.2%～0.5%[4]。在首次應(yīng)用替羅非班的病人中,有0.1%～0.5%的病人可能會出現(xiàn)血小板減少癥[4]。最近10年內(nèi),PubMed報道替羅非班引起血小板減少僅為18篇[7]。血小板通常減少至1×109/L～25×109/L,嚴(yán)重時需要靜脈輸注血小板和靜脈注射免疫球蛋白,這種不良事件通常發(fā)生在治療后24 h之內(nèi),血小板計數(shù)通常需要2～3 d恢復(fù)正常。但如果抗體直接抑制巨核細(xì)胞功能,恢復(fù)時間會延長[4]。

肝素首先從肝臟中發(fā)現(xiàn)而得名,人類應(yīng)用肝素已經(jīng)有百年的歷史,普通肝素和低分子肝素至今仍然廣泛地應(yīng)用于臨床抗凝治療。肝素由葡萄糖胺,L-艾杜糖醛苷、N-乙酰葡萄糖胺和D-葡萄糖醛酸交替組成的粘多糖硫酸酯組成。肝素具有帶強負(fù)電荷的特性,能夠通過干擾凝血過程的多個環(huán)節(jié)從而達(dá)到抗凝的作用。肝素引起血小板減少發(fā)生率為0.1%～5.0%,儲存在血小板上的血小板第4因子(PF4)陽離子蛋白與肝素內(nèi)在的糖胺多聚糖相互作用形成免疫原性復(fù)合體,此復(fù)合體是肝素抗體的靶標(biāo)。肝素抗體與血小板Fc受體(FcγR)IA結(jié)合時,通過涉及脾酪氨酸激酶的細(xì)胞內(nèi)信號和促凝血劑微粒的釋放來激活血小板。血小板減少可能與血小板清除和血小板纖維蛋白血栓形成有關(guān)。雖然肝素與血小板減少有明顯的相關(guān)性,但潛在機制目前仍不清楚。肝素誘導(dǎo)的血小板減少是接觸肝素治療至少4 d后血小板計數(shù)開始下降,通常發(fā)生在接觸肝素5～14 d后[11]。血小板水平通常保持在80×109/L左右,繼續(xù)使用肝素血小板會逐漸恢復(fù)正常[7]。少數(shù)病人在接受肝素治療數(shù)小時后出現(xiàn)血小板減少,這些病人通常在過去100 d因肝素暴露而預(yù)先存在肝素抗體。肝素引起血小板減少有遲發(fā)性和自發(fā)性兩種變體。這兩種的真實發(fā)病率還不清楚,主要在病例報告中記錄。遲發(fā)性通常在停用肝素數(shù)天至數(shù)周出現(xiàn),占肝素引起血小板減少比例<5%。血小板減少的機制尚不清楚。在沒有接觸肝素的情況下,出現(xiàn)類似肝素引起血小板減少的特征,可能與自發(fā)形成肝素-血小板復(fù)合物抗體有關(guān)[11]。

造影劑一般分為離子型和非離子型兩種。與離子型造影劑相比,非離子型明顯減少造影劑造成的肝腎損傷以及過敏反應(yīng)。20世紀(jì)70年代后,非離子型逐漸取代離子型造影劑廣泛應(yīng)用于血管介入和增強CT中[12]。非離子型造影劑引起的血小板減少通常在出現(xiàn)過敏反應(yīng)之后。多種造影劑,如碘海醇、碘克沙醇、碘美普爾、碘美普爾等,均有引起血小板減少的報道,但較為罕見[13]。造影劑引起的不良反應(yīng)通常為感覺異常、腹部不適、胃腸道反應(yīng)及過敏反應(yīng)。常見的感覺異常包括冷感和熱感;胃腸道反應(yīng)如惡心、嘔吐,但較為少見(發(fā)病率為>0.1%且<1%);過敏反應(yīng)通常表現(xiàn)為輕度呼吸困難、皮疹、紅斑等。可以在注射后出現(xiàn),也可以在幾天后出現(xiàn),伴或不伴低血壓和發(fā)熱。其機制仍不清楚,可能與造影劑吸收射線后對血小板產(chǎn)生了毒副作用有關(guān)[12]。目前,水化是預(yù)防造影劑不良反應(yīng)的有效措施[14]。

綜上所述,盡管替羅非班引起血小板減少臨床較為罕見,但一旦出現(xiàn)需要及時進(jìn)行診斷和鑒別診斷。首先復(fù)查血常規(guī),排除乙二胺四乙酸(EDTA)依賴性血小板減少。其次,追問既往病史和家族史,排除血液疾病引起的血小板減少;若病人不伴有感覺異?；蛭改c道反應(yīng)或過敏反應(yīng),排除造影劑引起的血小板減少;肝素應(yīng)用如果在4 d以內(nèi),通常排除肝素引起的血小板減少。最后,依據(jù)血小板最低值和停藥后血小板動態(tài)變化,考慮血小板減少由替羅非班引起。對于臨床工作者,PCI術(shù)后24 h內(nèi)應(yīng)密切關(guān)注病人生命體征和血小板變化,并進(jìn)行充分的水化,一旦出現(xiàn)血小板下降或出血傾向,應(yīng)立即停用抗血小板和抗凝藥物,積極尋找病因并及時對癥處理,避免造成嚴(yán)重的不良后果。