劉曉陽,王玉玲,申曉彧

心力衰竭(heart failure)是指心臟結(jié)構(gòu)或功能異常而導(dǎo)致的一種臨床綜合征[1]。主要表現(xiàn)為漸進(jìn)性心室重構(gòu)和血流動力學(xué)障礙,是各種心臟異常的累積效應(yīng)和心血管疾病的最嚴(yán)重階段,死亡率高,預(yù)后不良[2]。隨著社會的發(fā)展,人口老齡化和心臟病病人壽命延長,導(dǎo)致心力衰竭的患病率增加,2003年的流行病學(xué)調(diào)查顯示,我國35～74歲人群的慢性心力衰竭患病率為0.9%。《心力衰竭診斷及治療指南2018》指出發(fā)達(dá)國家的心力衰竭患病率為1.5%～2.0%,>70歲老年人群患病率≥10%[3-4]。研究顯示,心力衰竭住院病人30 d、1年、5年病死率分別為10.4%、22.0%、42.3%[4]。國內(nèi)調(diào)查研究顯示,心力衰竭病人在住院期間病死率呈下降趨勢,1980年、1990年、2000年住院期間病死率分別為15.4%、12.3%、6.2%,其中左心衰竭(59.0%)為死亡原因之首,其次是心律失常(13.0%)和心源性猝死(13.0%)[3]。盡管心力衰竭的預(yù)后已經(jīng)有所改善,但它仍然是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中最致命的疾病之一,應(yīng)盡早發(fā)現(xiàn)可從預(yù)防措施中受益的易感人群。

鑒于我國心力衰竭病人基數(shù)大,隨訪難度大,病人定期復(fù)查依從性較差,鑒別早期心力衰竭病人、精確的風(fēng)險評估以及針對性的預(yù)防措施和個體化的治療,對降低心力衰竭病人再住院率、延長壽命、提高生活質(zhì)量具有重要意義[5-6]。研究發(fā)現(xiàn),同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)[7]、胱抑素C(cystatin C,Cys-C)[8]和紅細(xì)胞分布寬度(red blood cell distribution width,RDW)[9]與慢性心力衰竭有關(guān)。本研究分析Hcy、Cys-C、RDW水平與慢性心力衰竭病人心功能異常之間的關(guān)系,并嘗試建立心力衰竭病人預(yù)后評估預(yù)測模型,以期為臨床診斷、實施個性化干預(yù)提供參考,以降低心力衰竭的患病率及死亡率[10-11]。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年2月—2020年8月于山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院心內(nèi)科住院治療的慢性心力衰竭病人150例為心力衰竭組,并抽取同期于我院體檢的健康人群45名為健康對照組。

心力衰竭組納入標(biāo)準(zhǔn):經(jīng)詢問病史、體格檢查、實驗室檢查、心電圖及超聲心動圖等檢查符合《2016年歐洲心臟病學(xué)會急慢性心力衰竭診斷與治療指南》中慢性心力衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn);年齡>18歲;近6個月內(nèi)無服用葉酸和/或維生素B12類藥物史;簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):各種原因引起的急性心力衰竭病人;嚴(yán)重肝腎功能不全、電解質(zhì)紊亂、惡性腫瘤等惡病質(zhì)疾病;接受輸血或存在貧血、多發(fā)性骨髓瘤等血液病;有嗜血綜合征等風(fēng)濕性免疫性疾病病史;不能配合檢查者及服用特殊藥物史。本研究通過醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

根據(jù)美國紐約心臟病協(xié)會(NYHA)心功能分級標(biāo)準(zhǔn),將入選的慢性心力衰竭病人分為NYHAⅡ級組、NYHAⅢ級組、NYHAⅣ級組,分別為63例、36例和51例,心力衰竭組病人出院后隨訪6個月,記錄6個月內(nèi)因心血管疾病再住院或死亡情況。

1.2 方法

1.2.1 資料收集 通過電子病歷庫檢索獲得研究對象的年齡、性別、吸煙史、飲酒史、高血壓病史、體質(zhì)指數(shù)(body mass index,BMI)等一般資料,記錄入院首次超聲心動圖檢查結(jié)果、入院首次實驗室檢查結(jié)果等資料。其中NYHA心功能分級為病人入院后首次體格檢查數(shù)據(jù),左室舒張末期內(nèi)徑(left ventricular end-diastolic dimension,LVEDD)、左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction,LVEF)、B型腦鈉肽(B-type natriuretic peptide,BNP)、Hcy、Cys-C、RDW為首次超聲心動圖和實驗室檢查結(jié)果。

1.2.2 隨訪 進(jìn)行住院病歷系統(tǒng)查詢、門診以及電話隨訪,記錄入選病人在隨訪期間因心血管疾病再入院和/或死亡發(fā)生情況,自病人出院之日起隨訪6個月。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料比較 心力衰竭組失訪3例,其中NYHA Ⅲ級組2例和NYHAⅣ級組1例,最終納入147例,年齡(65.02±15.88)歲;女性86例(44.8%);BMI(22.99±4.41)kg/m2;有吸煙史67例(34.9%),飲酒史23例(12.0%);NYHA心功能分級Ⅱ級63例(42.86%),Ⅲ級34例(23.13%),Ⅳ級50例(34.01%)。心力衰竭組與健康對照組性別、吸煙史、飲酒史及合并高血壓、糖尿病比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),BMI和年齡差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01),詳見表1。NYHAⅡ級組、NYHAⅢ級組和NYHAⅣ級組年齡比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),進(jìn)一步行多重比較,并對檢驗水準(zhǔn)進(jìn)行Bonferroni校正后結(jié)果顯示NYHAⅡ級組與NYHAⅣ級組年齡差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),詳見表2。

表1 健康對照組與心力衰竭組一般資料比較

表2 心力衰竭各亞組一般資料比較

2.2 心功能相關(guān)指標(biāo)比較 與健康對照組相比,心力衰竭組LVEF明顯降低, LVEDD、BNP、Hcy、Cys-C、RDW明顯升高,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P≤0.01),詳見表3。單因素方差分析顯示,心力衰竭各亞組間LVEDD、BNP、Hcy、RDW差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05或P<0.01);進(jìn)一步行多重比較,并對檢驗水準(zhǔn)進(jìn)行Bonferroni校正后結(jié)果顯示,NYHAⅣ級組LVEDD、BNP、Hcy、RDW較NYHAⅡ級組和NYHAⅢ級組明顯升高,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),詳見表4。

表3 健康對照組與心力衰竭組心功能相關(guān)指標(biāo)比較

表4 心力衰竭組各亞組心功能相關(guān)指標(biāo)比較

2.3 Hcy、RDW、Cys-C與BNP相關(guān)性分析 經(jīng)Pearson相關(guān)性分析,Hcy(r=0.36)、RDW(r=0.42)與BNP呈正相關(guān)(P<0.05);Cys-C與BNP無明顯相關(guān)(r=0.11,P>0.05)。詳見圖1～圖4。

圖1 Hcy與BNP相關(guān)性分析散點圖

圖2 Cys-C與BNP相關(guān)性分析散點圖

圖3 RDW與BNP相關(guān)性分析散點圖

圖4 Hcy、Cys-C、RDW與BNP相關(guān)性分析熱圖

2.4 慢性心力衰竭病人6個月再住院或死亡的危險因素分析 二元Logistic回歸模型分析病人6個月再住院或死亡的影響因素,單因素分析顯示,年齡(P=0.009)、BMI(P=0.430)、吸煙(P=0.132)、飲酒(P=0.911)、LVEDD(P=0.780)、BNP(P=0.003)、Hcy(P=0.178)、Cys-C(P=0.005)、RDW(P=0.014)、合并糖尿病(P=0.092)是慢性心力衰竭病人6個月再住院或死亡的危險因素,LVEF(P=0.001)是慢性心力衰竭病人6個月再住院或死亡的保護(hù)因素。以P<0.25為臨界值,進(jìn)行多因素Logistic回歸分析,結(jié)果顯示,年齡(P=0.034)、BNP(P=0.043)和Cys-C(P=0.043)是慢性心力衰竭病人6個月再住院或死亡的獨立危險因素,LVEF(P=0.024)是獨立保護(hù)因素。詳見圖5。

圖5 心力衰竭病人6個月再住院或死亡的多因素Logistic回歸模型

2.5 心力衰竭住院病人6個月再住院或死亡預(yù)測模型構(gòu)建及模型預(yù)測準(zhǔn)確性評價 影響病人6個月再住院或死亡預(yù)測諾莫圖見圖6,結(jié)合多因素Logistic回歸結(jié)果及既往研究,可根據(jù)年齡、吸煙、BNP、RDW、Cys-C、合并糖尿病、Hcy、LVEF 8個指標(biāo)綜合預(yù)測心力衰竭住院病人6個月再住院或死亡風(fēng)險,受試者工作曲線(ROC)下面積為0.787。

圖6 心力衰竭病人6個月再住院或死亡預(yù)測諾莫圖

3 討 論

慢性心力衰竭的基礎(chǔ)因素是復(fù)雜的,一方面包括平均預(yù)期壽命的增加,另一方面包括通過現(xiàn)代治療延長心臟病病人的生命[12]。近年來,雖然針對心力衰竭的發(fā)病機(jī)制、病理生理研究及防治措施的開發(fā)均取得了重大突破,但心力衰竭的整體預(yù)后仍較差,病死率和再住院率均較高[4]。

BNP和N末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)是心力衰竭診斷及治療的最具特征性的生物標(biāo)志物[13]。BNP和NT-proBNP的生物學(xué)機(jī)制已經(jīng)得到了廣泛研究,對其連續(xù)監(jiān)測亦是風(fēng)險分層的直接而有效的判斷依據(jù)[14-15]。BNP和NT-proBNP作為診斷心力衰竭的生物標(biāo)志物,雖然非常敏感,但它們的特異性不高,不能預(yù)測或早期診斷心力衰竭,且心力衰竭作為多種疾病的終末階段,與肝腎功能異常、血液系統(tǒng)疾病、代謝疾病均相關(guān)。在心力衰竭的早期,BNP及NT-proBNP的異常尚不明顯,難以引起醫(yī)護(hù)人員的足夠重視,易導(dǎo)致潛在的心功能惡化,除了BNP或NT-proBNP之外的生物標(biāo)志物應(yīng)該被考慮用于心力衰竭治療的風(fēng)險分層[16]。故對潛在心力衰竭病人的早期綜合評估及早期干預(yù)十分重要[17]。

高同型半胱氨酸血癥與心力衰竭的發(fā)生和死亡率相關(guān)[12]。Hcy能產(chǎn)生活性氧,氧化應(yīng)激促進(jìn)心血管疾病的進(jìn)展,長期以來一直與慢性心力衰竭有關(guān)[18]。Hcy是一種非蛋白性含硫氨基酸[18],其代謝處于兩條代謝途徑的交叉點:再甲基化和轉(zhuǎn)硫化;輕中度高同型半胱氨酸血癥的最常見原因是葉酸或維生素B12的缺乏,以及編碼亞甲基四氫葉酸還原酶的基因存在功能性變異[12,19]。慢性心力衰竭病人血漿Hcy水平升高[20],高同型半胱氨酸血癥對內(nèi)皮功能障礙、氧化損傷和炎癥的影響已被證明與心血管發(fā)病率和死亡率有關(guān)[21],但高同型半胱氨酸血癥是否與心力衰竭單獨相關(guān)及其具體機(jī)制仍有待進(jìn)一步探討[12]。葉酸具有降低血液Hcy的作用,每天服用葉酸會使血液中的Hcy成比例降低,對心室重構(gòu)有潛在作用[21]。

Cys-C是一種由人體內(nèi)幾乎所有有核細(xì)胞產(chǎn)生的小蛋白分子,是反映腎功能的已知生物標(biāo)志物[8]。特別是對于肌酐水平正常的病人,循環(huán)Cys-C水平已被認(rèn)為是早期腎損傷更敏感的生物標(biāo)志物[22]。有研究表明,心力衰竭病人中Cys-C水平可能與全因死亡率和再住院風(fēng)險有關(guān)[23-24]。然而,先前還沒有系統(tǒng)地評估心力衰竭病人Cys-C水平的預(yù)后意義[25]。Cys-C水平升高可導(dǎo)致腎功能受損、動脈粥樣硬化和炎癥介質(zhì)、心肌組織重構(gòu)等。有研究發(fā)現(xiàn),NT-proBNP和Cys-C在預(yù)測急性心力衰竭病人6個月內(nèi)短期預(yù)后的增量值無差異,與NT-proBNP相比,Cys-C與遠(yuǎn)期預(yù)后關(guān)系更密切,這可能與急性心力衰竭的血流動力學(xué)改變有關(guān),但Cys-C是否有助于慢性心力衰竭的診斷和預(yù)后還亟待明確[26]。

越來越多的證據(jù)表明,RDW是心力衰竭發(fā)病率增加和預(yù)后不良的關(guān)鍵因素[9]。RDW水平的增加和自主神經(jīng)功能障礙都被認(rèn)為與心力衰竭惡化有關(guān)[27]。自主神經(jīng)系統(tǒng)異常和全身炎癥在心力衰竭的惡化中起重要作用。自主神經(jīng)功能障礙和炎癥均可改變骨髓對促紅細(xì)胞生成素的敏感性,從而導(dǎo)致未成熟紅細(xì)胞的釋放。因此,心力衰竭病人可觀察到大小不一的循環(huán)紅細(xì)胞,較高的RDW水平與心臟自主神經(jīng)功能障礙相關(guān)[28]。刺激交感神經(jīng)可以通過β2-腎上腺素受體作用,通過增加紅細(xì)胞生成素正向調(diào)節(jié)紅細(xì)胞生成。因此,心力衰竭時的自主神經(jīng)功能障礙可能會影響促紅細(xì)胞生成素的產(chǎn)生,進(jìn)而導(dǎo)致紅細(xì)胞生成素水平升高,可從側(cè)面反映心力衰竭的情況,故可認(rèn)為RDW水平與住院心力衰竭病人的自主神經(jīng)系統(tǒng)及預(yù)后相關(guān)[29]。已有研究證明,Hcy和RDW聯(lián)合診斷急性心肌梗死具有較高的敏感性、特異性、符合率、陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值,其在心力衰竭診斷及預(yù)后評價中的作用仍未可知[30-31]。

本研究收集了45名健康人群和147例住院的心力衰竭病人,對其一般資料及BNP、LVEF、LVEDD、Cys-C、Hcy和RDW進(jìn)行分析,并嘗試建立評價心力衰竭住院病人預(yù)后情況的臨床預(yù)測模型。在預(yù)測模型中納入了年齡、吸煙、合并糖尿病、LVEF、BNP、RDW、Cys-C、Hcy共8項指標(biāo),預(yù)測準(zhǔn)確性可達(dá)78.7%。所有納入模型的項目均是臨床上易獲取的指標(biāo)及信息,在病人病史、血常規(guī)、肝腎功能檢驗中即可觀察到,不會額外增加病人經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),在臨床工作中易于實現(xiàn)。該模型的使用能更加方便、準(zhǔn)確地預(yù)測病人預(yù)后情況,及早發(fā)現(xiàn)高風(fēng)險人群并及時實施干預(yù),有助于降低心力衰竭死亡率和再住院率。

本研究存在一定的局限性,納入樣本量較小,可能增加了抽樣誤差導(dǎo)致的偏倚;隨訪時間較短,對于6個月以上病人再住院或死亡情況尚不明確,不具有長期預(yù)測模型,今后需延長隨訪時間,增加隨訪人群數(shù)量,驗證模型對心力衰竭病人長期預(yù)測效能。