楊琳

[摘要]?目的?觀察免疫調(diào)節(jié)藥物聯(lián)合R-GemOx方案治療復發(fā)/難治性彌漫大B細胞淋巴瘤（relapsed/refractory?diffuse?large?B-cell?lymphoma，R/R-DLBCL）的療效及毒性影響。方法?選取2017年5月至2019年4月杭州市臨平區(qū)第一人民醫(yī)院收治的R/R-DLBCL患者144例，采用隨機數(shù)字表法分為對照組（n=72）和觀察組（n=72）。對照組采用R-GemOx方案治療，觀察組在對照組基礎上加用沙利度胺治療。比較兩組腫瘤負荷指標、白細胞介素-10（interleukin-10，IL-10）、腫瘤壞死因子-α（tumor?necrosis?factor-α，TNF-α）的表達差異，觀察兩組療效和不良反應，隨訪36個月，記錄平均生存時間。結果?治療后，兩組乳酸脫氫酶、β2-微球蛋白、IL-10、TNF-α均較治療前下降，且觀察組低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。觀察組的客觀緩解率和疾病控制率均高于對照組，但差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。兩組的不良反應主要以Ⅰ～Ⅱ級為主，觀察組白細胞減少、血小板減少總發(fā)生率顯著低于對照組（P<0.05）。隨訪36個月后，觀察組平均生存時間顯著長于對照組（P<0.05）。結論?免疫調(diào)節(jié)藥物聯(lián)合R-GemOx方案治療R/R-DLBCL可降低腫瘤負荷指標、IL-10、TNF-α的表達，減少白細胞減少、血小板減少等不良反應的發(fā)生。

[關鍵詞]?免疫調(diào)節(jié)藥物；R-GemOx方案；彌漫大B細胞淋巴瘤；腫瘤負荷；不良反應

[中圖分類號]?R733.4??????[文獻標識碼]?A??????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2023.11.017

Efficacy?and?toxicity?evaluation?of?immunomodulatory?drugs?combined?with?R-GemOx?regimen?in?the?treatment?of?relapsed/refractory?diffuse?large?B-cell?lymphoma

YANG?Lin

Department?of?Hematology，?First?Peoples?Hospital?of?Hangzhou?Linping?District，?Hangzhou?311199，?Zhejiang，?China

[Abstract]?Objective?To?observe?the?efficacy?and?toxicity?of?immunomodulatory?drugs?combined?with?R-GemOx?regimen?in?the?treatment?of?relapsed/refractory?diffuse?large?B-cell?lymphoma?（R/R-DLBCL）.?Methods?A?total?of?144?R/R-DLBCL?patients?admitted?to?First?People's?Hospital?of?Hangzhou?Linping?District?from?May?2017?to?April?2019?were?selected?and?divided?into?the?control?group?（n=72）?and?the?observation?group?（n=72）?according?to?the?random?number?table?method.?The?control?group?was?treated?with?R-GemOx，?and?the?observation?group?was?treated?with?thalidomide?on?the?basis?of?the?control?group.?The?differences?in?the?expression?of?tumor?burden?indexes，?interleukin-10?（IL-10）?and?tumor?necrosis?factor-α?（TNF-α）?between?the?two?groups?were?compared，?and?the?curative?effect，?adverse?effects?were?calculated?between?the?two?groups.?The?follow-up?was?36?months，?and?the?average?survival?time?was?recorded.?Results?After?treatment，?lactate?dehydrogenase，?β2-microglobulin，?IL-10?and?TNF-α?decreased?in?both?groups?compared?with?those?before?treatment，?and?the?differences?were?lower?in?the?observation?group?than?those?in?the?control?group，?all?of?which?were?statistically?significant?（P<0.05）.?The?objective?remission?rate?and?disease?control?rate?in?the?observation?group?were?both?higher?than?those?in?the?control?group，?but?the?differences?were?not?statistically?significant?（P>0.05）.?Adverse?effects?in?both?groups?were?predominantly?grade?Ⅰ?to?Ⅱ，?and?the?total?incidence?of?leukopenia?and?thrombocytopenia?in?the?observation?group?was?significantly?lower?than?those?in?the?control?group?（P<0.05）.?After?36?months?of?follow-up，?the?average?survival?time?of?the?observation?group?was?significantly?longer?than?that?of?the?control?group?（P<0.05）.?Conclusion?Immunomodulatory?drugs?combined?with?R-GemOx?regimen?in?the?treatment?of?R/R-DLBCL?can?reduce?the?expression?of?tumor?burden?indicators，?IL-10，?and?TNF-α，?and?reduce?the?occurrence?of?toxic?and?side?effects?such?as?leukopenia?and?thrombocytopenia.

[Key?words]?Immunomodulatory?drugs;?R-GemOx?regimen;?Diffuse?large?B-cell?lymphoma;?Tumor?burden;?Toxic?and?side?effects

非霍奇金淋巴瘤是臨床常見的淋巴造血系統(tǒng)惡性腫瘤，彌漫性大B細胞淋巴瘤是其中的常見亞型，采用標準一線化療方案治療后，50%～70%的患者可實現(xiàn)長期無病生存，但仍有相當一部分患者無法治愈，在病情緩解后又復發(fā)，或經(jīng)多種治療方案仍不能緩解，稱為復發(fā)/難治性彌漫大B細胞淋巴瘤（relapsed/refractory?diffuse?large?B-cell?lymphoma，R/R-DLBCL）[1]。R-GemOx方案是治療R/R-DLBCL的常用二線治療方法，由利妥昔單抗、吉西他濱、奧沙利鉑組成，可在一定程度上控制病情，但整體療效并不理想[2]。研究發(fā)現(xiàn)，R/R-DLBCL患者機體處于嚴重的免疫紊亂狀態(tài)，這不僅與疾病本身有關，還與化療藥物的使用有關，調(diào)節(jié)患者免疫功能有助于增強自身抗病能力，減少化療產(chǎn)生的不良反應[3]。沙利度胺是一種免疫調(diào)節(jié)藥物，在多種自身免疫性疾病的治療中有所應用[4]。本研究將其應用于R/R-DLBCL的治療中，觀察免疫調(diào)節(jié)藥物聯(lián)合R-GemOx方案治療R/R-DLBCL的療效及不良反應，以期為臨床提供參考。

1??資料與方法

1.1??一般資料

選取2017年5月至2019年4月杭州市臨平區(qū)第一人民醫(yī)院收治的R/R-DLBCL患者144例，采用隨機數(shù)字表法分為對照組（n=72）和觀察組（n=72）。納入標準：①符合《中國彌漫大B細胞淋巴瘤診斷與治療指南（2013年版）》[5]的標準，并經(jīng)臨床結合病理活檢等綜合診斷為R/R-DLBCL，其中疾病經(jīng)治療獲得完全緩解后再次進展，并再次經(jīng)組織病理學活檢后仍確診為DLBCL的患者稱為復發(fā)性DLBCL；經(jīng)過４周期一線R-CHOP或CHOP方案治療后未達到部分緩解，或6周期一線化療后未達到完全緩解，或經(jīng)過一線化療方案治療失敗患者稱為難治性DLBCL；②年齡18～75歲；③Karnofsky評分>60分；④患者自愿加入。排除標準：①4周內(nèi)有其他免疫調(diào)節(jié)劑使用史；②存在軀體其他部位原發(fā)性腫瘤；③3個月內(nèi)有外傷史或預計生存期<6個月；④孕婦或哺乳期女性；⑤對化療方案和免疫調(diào)節(jié)劑相關藥物過敏嚴重；⑥重要臟器功能不全。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。本研究經(jīng)杭州市臨平區(qū)第一人民醫(yī)院倫理委員會批準（倫理審批號：2017【11】號）。

1.2??方法

兩組均給予保肝、護心、護胃等支持治療，定期檢測血常規(guī)、肝腎功能、凝血功能等，對照組采用R-GemOx方案治療，靜脈滴注利妥昔單抗375mg/m2，d0；靜脈滴注吉西他濱1000mg/m2，d1、8；靜脈滴注奧沙利鉑130mg/m2，d1，21d為一個化療周期。觀察組在對照組基礎上加用免疫調(diào)節(jié)藥物沙利度胺（生產(chǎn)單位：常州制藥廠有限公司，批準文號：國藥準字H32026129，規(guī)格：25mg）進行治療，于化療第1天起口服沙利度胺100mg/d，每周增量50mg/d直至目標劑量200～300mg/d，連續(xù)服藥至化療結束。兩組均連續(xù)化療6個周期。

治療前后抽取患者空腹外周靜脈血標本4ml，置于EDTA抗凝采血管，于取血后1h離心10min，3000轉/min。分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法試劑盒（上海酶聯(lián)生物科技有限公司）檢測白細胞介素-10（interleukin-10，IL-10）、腫瘤壞死因子-α（tumor?necrosis?factor-α，TNF-α）、乳酸脫氫酶（lactate?dehydrogenase，LDH）、β2-微球蛋白（β2-microglobulin，β2-MG），檢測儀器為酶標儀（深圳邁瑞醫(yī)療電子股份有限公司，RT-96A型）。

1.3??觀察指標

①兩組近期療效：參考《中國彌漫大B細胞淋巴瘤診斷與治療指南（2013年版）》[5]制定的標準，分為完全緩解（complete?response，CR）：腫瘤病灶消失持續(xù)>4周；部分緩解（partial?response，PR）：腫瘤病灶縮小>50%并持續(xù)>4周，無新病灶產(chǎn)生；疾病穩(wěn)定（stable?disease，SD）：病灶縮小<50%，或增加<25%，無新病灶產(chǎn)生；疾病進展（progressive?disease，PD）：病灶增大≥25%，或新病灶產(chǎn)生。總緩解率（overall?response?rate，ORR）=CR+PR，疾病控制率（disease?control?rate，DCR）=CR+PR+SD。②兩組腫瘤負荷指標（包括IL-10、TNF-α）、LDH和β2-MG水平。③兩組的生存時間和不良反應：參考《WHO抗腫瘤藥物急性及亞急性毒副反應評價標準》[6]，同時隨訪36個月，隨訪日期截至2022年3月31日，記錄兩組平均生存時間。不良反應包括白細胞減少、血小板減少、貧血、肺部感染、消化道反應、肝功能異常，分為Ⅰ～Ⅳ級，等級越高，不良反應越厲害。

1.4??統(tǒng)計學方法

采用SPSS?19.0統(tǒng)計學軟件對數(shù)據(jù)進行處理分析，計量資料以均數(shù)±標準差（）表示，組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料采用例數(shù)（百分比）[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2??結果

2.1??基線資料比較

兩組患者性別、年齡及其分期、起源、有無B癥狀、ECOG評分等基線資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表1。

2.2??腫瘤負荷指標、IL-10、TNF-α比較

治療后，兩組的LDH、β2-MG、IL-10、TNF-α均較治療前下降，且觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表2。

2.3??近期療效比較

觀察組的ORR和DCR均高于對照組，但差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表3。

2.4??不良反應比較

兩組不良反應主要以Ⅰ～Ⅱ級為主，觀察組白細胞減少、血小板減少發(fā)生率均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。兩組在貧血、肺部感染、消化道反應、肝功能異常發(fā)生率方面比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表4。

2.5??生存時間比較

隨訪36個月，對照組平均生存時間（17.82±3.98）個月，而觀察組平均生存時間（19.27±4.11）個月，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（t=2.151，P=0.033）。

3??討論

R/R-DLBCL是一種難治性疾病，患者預后較差。其發(fā)病機制比較復雜，已有的研究認為與病毒感染、免疫抑制或亢進、環(huán)境惡化等因素有關[7]。R-GemOx方案（利妥昔單抗＋吉西他濱＋奧沙利鉑）目前常用于R/R-DLBCL的治療，其中，利妥昔單抗是一種單克隆人鼠嵌合抗體，可與跨膜抗原CD20特異性結合，產(chǎn)生細胞毒作用，誘導B細胞凋亡，是B細胞淋巴瘤的一線化療藥物。吉西他濱屬于胞嘧啶核苷衍生物，可作用于腫瘤細胞DNA而發(fā)揮抗腫瘤作用，在R/R-DLBCL治療中的療效已被證實，有效率為20%～25%。奧沙利鉑以腫瘤細胞DNA為靶部位，鉑原子與DNA形成交叉聯(lián)結，拮抗DNA復制和轉錄[8]。R-GemOx方案中的藥物具有協(xié)同增效的作用。趙蓉爽等[9]研究認為，R-GemOx方案是治療R/R-DLBCL安全、有效的二線化療方案，其消化道不良反應更少，更適合于年齡較大、體質(zhì)較差的R/R-DLBCL患者應用。

沙利度胺是一種谷氨酸衍生物，具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗血管生成、免疫調(diào)節(jié)及抗炎等多種藥理作用，在Ⅱ型麻風病、盤狀紅斑狼瘡、貝赫切特綜合征等疾病的治療中應用廣泛[10]。張麗娟等[11]采用沙利度胺與DHAP方案（順鉑＋阿糖胞苷＋地塞米松）聯(lián)用治療復發(fā)/難治性彌漫性大B細胞淋巴瘤，發(fā)現(xiàn)其可有效延緩病情進展，且未增加不良作用，但樣本量所限，還需延長隨訪時間對研究結果進行進一步臨床驗證。本研究發(fā)現(xiàn)，采用沙利度胺聯(lián)合R-GemOx方案治療者的ORR和DCR均高于單用R-GemOx方案治療者，但差異無統(tǒng)計學意義，可能與本研究樣本量較少所產(chǎn)生的偏倚有關。隨訪36個月，采用沙利度胺聯(lián)合R-GemOx方案治療者平均生存時間長于單用R-GemOx方案治療者，提示免疫調(diào)節(jié)藥物聯(lián)合R-GemOx方案治療R/R-DLBCL可延長患者的生存時間。究其原因，可能由于沙利度胺可通過調(diào)節(jié)TNF-α等多種細胞因子活性，促進T細胞、NK細胞活化，改善腫瘤組織的微環(huán)境，并提高機體自身抗腫瘤能力[12]。

LDH是一類NAD依賴性激酶，與乏氧環(huán)境和糖酵解有關。LDH是國際預后指數(shù)的危險因素之一，也是侵襲性淋巴瘤預后的評估指標之一[13-14]。β2-MG由淋巴細胞及其他有核細胞分泌，惡性腫瘤患者體內(nèi)β2-MG水平升高與腫瘤細胞分泌β2-MG的功能亢進有關[15-16]。IL-10是免疫炎癥反應的負調(diào)節(jié)因子，可抑制免疫應答、細胞毒反應，有利于腫瘤細胞生長、增殖[17-18]。TNF-α由活化的巨噬細胞、Th1細胞和中性粒細胞產(chǎn)生，可直接殺傷腫瘤細胞，誘導其凋亡，引起局部炎癥反應和刺激機體免疫系統(tǒng)而發(fā)揮抗腫瘤活性，在惡性腫瘤患者體內(nèi)明顯升高[19-20]。本研究結果顯示，治療后，兩組LDH、β2-MG、IL-10、TNF-α均較治療前下降，且觀察組患者的LDH、β2-MG、IL-10、TNF-α低于R-GemOx方案治療者，提示沙利度胺聯(lián)合R-GemOx方案治療R/R-DLBCL可降低腫瘤負荷指標LDH、β2-MG以及IL-10、TNF-α的表達，這可能是其控制病情的重要機制。本研究結果顯示，兩組不良反應主要以Ⅰ～Ⅱ級為主，并未出現(xiàn)嚴重不良反應。兩組在貧血、肺部感染、消化道反應、肝功能異常總發(fā)生率方面比較，差異無統(tǒng)計學意義。觀察組的白細胞和血小板減少的總發(fā)生率明顯低于對照組，究其原因，可能與沙利度胺對免疫功能的調(diào)節(jié)作用有關。

綜上所述，免疫調(diào)節(jié)藥物沙利度胺聯(lián)合R-GemOx方案治療R/R-DLBCL可降低腫瘤負荷指標、IL-10、TNF-α的表達，減少白細胞減少、血小板減少等不良反應的發(fā)生，為臨床治療提供一定的幫助。

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[14] 周煉煉，?陳少誼.?彌漫大B細胞淋巴瘤化療患者血清PDGF-BB、sCD40L及LDH變化與預后的相關性[J].?國際檢驗醫(yī)學雜志，?2021，?42（14）：?1773–1776.