黃 笛 ，龍 潭，劉豪杰，郭偉昌，李昭輝

1 成都醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)院，四川 成都 610500

2 宜賓市第一人民醫(yī)院血管外科，四川 宜賓 644000

肝癌嚴(yán)重威脅中國居民的健康。2020年，中國新發(fā)肝癌例數(shù)約占全世界新發(fā)肝癌的45.3%，肝癌死亡例數(shù)約占全球肝癌死亡患者的47.1%[1]。據(jù)報道，10%~40%的中晚期肝癌患者伴有門靜脈癌栓[2]，若治療不及時，患者的中位生存時間通常不足4個月。研究顯示，單純行經(jīng)導(dǎo)管肝動脈化療栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）治療肝癌伴門靜脈癌栓的臨床療效仍不理想[3]。門靜脈化療栓塞（portal vein chemoembolization，PVCE）常用于一期手術(shù)治療困難的晚期肝癌的治療。研究發(fā)現(xiàn)，TACE聯(lián)合PVCE治療肝癌伴門靜脈癌栓的療效優(yōu)于單純行TACE治療[4]，但缺乏多中心、大樣本的研究。本文通過Meta分析比較了TACE聯(lián)合PVCE治療與單純TACE治療肝癌伴門靜脈癌栓患者的生存率和不良反應(yīng)發(fā)生情況，從而探討其臨床價值，以期指導(dǎo)臨床治療，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略

依次檢索Pubmed、Embase、Medline、Cochrane Library、Web of Science、中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫等，檢索時限為建庫至2022年3月14日。中文檢索詞為“肝癌”“肝細(xì)胞癌”“肝腫瘤”“肝動脈”“門靜脈化療”“門靜脈癌栓”“隨機”。英文關(guān)鍵詞“hepatocellular carcinoma”“l(fā)iver cancer”“l(fā)iver neoplasm”“TACE”“PVCE”“transarte rial chemoembolization”“portal vein chemotherapy”等。采用主題詞與自由詞相結(jié)合的檢索策略，語種限定為漢語或英語。

1.2 納入、排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）研究類型為隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）或回顧性研究。（2）研究對象為肝癌伴門靜脈癌栓的患者，且診斷時未伴有其他惡性腫瘤。（3）干預(yù)措施，對照組單純行TACE治療，試驗組采取TACE+PVCE治療，序貫順序不限，化療栓塞藥物的劑量、種類、療程不限。（4）結(jié)局指標(biāo)，包括術(shù)后生存率和術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生情況等。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）文獻綜述、個案報道、隊列研究、投稿說明、編輯評論、會議通知等。（2）同期進行了射頻消融、免疫治療、靶向治療、放療等其他治療。（3）試驗組采取了影響結(jié)局指標(biāo)的其他干預(yù)措施，如服用保肝藥物等。（4）早期肝癌或診斷時發(fā)現(xiàn)伴有其他惡性腫瘤或既往有肝癌切除術(shù)史。（5）通過聯(lián)系原文作者仍無法獲取主要結(jié)局指標(biāo)。（6）重復(fù)發(fā)表的文獻。

1.3 文獻篩選及數(shù)據(jù)提取

由2名獨立的評價員分別嚴(yán)格按照納入、排除標(biāo)準(zhǔn)獨立篩選文獻、提取資料并進行交叉核對。資料內(nèi)容包括作者信息、發(fā)表時間、患者性別、患者年齡、患者樣本量、腫瘤大小、肝功能分級、門靜脈癌栓分型、甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）水平、生存時間等。若存在分歧，由第三名評價員決定。

1.4 質(zhì)量評價

由2名獨立的評價員根據(jù)Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RCT偏倚風(fēng)險評估工具對文獻的質(zhì)量進行評估，主要內(nèi)容包括隨機序列生成、分配隱藏、研究對象及實施者盲法、測評者盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)完整性、選擇性報告、其他偏倚等。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用Review Manager 5.3軟件對文獻進行質(zhì)量評價和Meta分析。納入文獻的異質(zhì)性采用I2檢驗進行分析，若I2≤50%，P﹥0.10，表明各研究之間不存在異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析數(shù)據(jù)，反之則采用隨機效應(yīng)模型。效應(yīng)指標(biāo)為風(fēng)險比（risk ratio，RR）及其95%置信區(qū)間（confidence interval，CI），依據(jù)效應(yīng)模型進行計算。通過繪制漏斗圖評估各研究之間的發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選流程及結(jié)果

通過初步檢索共篩選出355篇相關(guān)文獻，其中，中文相關(guān)文獻276篇，英文相關(guān)文獻79篇，通過文獻管理軟件（Endnote、NoteExpress）剔除重復(fù)文獻140篇（包含英文文獻17篇），剩余215篇；通過閱讀文題及摘要，剔除研究設(shè)計不合理或內(nèi)容不符合的文獻161篇（包含英文文獻31篇）；進一步閱讀全文，根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)進一步剔除結(jié)局指標(biāo)不一致的文獻44篇（包含英文文獻30篇），最終納入10篇文獻[5-14]。

2.2 納入文獻的基本信息

納入的10篇文獻中，1篇為英文文獻[5]，9篇為中文文獻[6-14]，均采用非盲法進行研究，各文獻中兩組患者的Child-Pugh分級、門靜脈癌栓分型、腫瘤大小、AFP水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P﹥0.05）。文獻發(fā)表時間為2005—2020年，共納入681例患者，其中，試驗組患者342例，對照組患者339例。（表1）

表1 納入文獻的基本信息

2.3 納入文獻的質(zhì)量評價

1篇文獻[11]達(dá)到低度偏倚風(fēng)險，文獻質(zhì)量較高；9篇文獻[5-10,12-14]達(dá)到中度偏倚風(fēng)險（圖1）。文獻方法學(xué)評價內(nèi)容占比的統(tǒng)計結(jié)果顯示，盲法評分極低，可能與肝癌伴門靜脈癌栓患者藥物使用的劑量不同、方法不同而導(dǎo)致無法實施盲法等有關(guān)（圖2）。

圖1 文獻方法學(xué)質(zhì)量評價示意圖

圖2 文獻方法學(xué)質(zhì)量各項評價內(nèi)容占比圖

2.4 肝癌伴門靜脈癌栓患者術(shù)后1年生存率的比較

10篇文獻[5-14]均報道了術(shù)后1年生存率，共681例患者，各研究之間未見明顯異質(zhì)性（P=0.41，I2=4%），故采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析，結(jié)果顯示，試驗組患者的術(shù)后1年生存率為81%（277/342），高于對照組患者的59%（199/339），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（RR=1.37，95%CI：1.24~1.51，P﹤0.05）。（圖3）

圖3 肝癌伴門靜脈癌栓患者術(shù)后1年生存率的Meta分析森林圖

2.5 肝癌伴門靜脈癌栓患者術(shù)后2年生存率的比較

4篇文獻[9,12-14]報道了術(shù)后2年生存率，共252例患者，各研究之間未見明顯異質(zhì)性（P=0.48，I2=0%），故采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析，結(jié)果顯示，試驗組患者的術(shù)后2年生存率為70%（88/126），高于對照組患者的43%（54/126），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（RR=1.63，95%CI：1.32~2.01，P﹤0.05）。（圖4）

圖4 肝癌伴門靜脈癌栓患者術(shù)后2年生存率的Meta分析森林圖

2.6 肝癌伴門靜脈癌栓患者術(shù)后3年生存率的比較

6篇文獻[5-6,8,12-14]報道了術(shù)后3年生存率，共488例患者，各研究之間未見明顯異質(zhì)性（P=0.86，I2=0%），故采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析，結(jié)果顯示，試驗組患者的術(shù)后3年生存率為53%（132/249），高于對照組患者的33%（80/239），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（RR=1.58，95%CI：1.28~1.95，P﹤0.05）（圖5）。1篇文獻[6]報道了2例試驗組患者的生存時間超過5年。

圖5 肝癌伴門靜脈癌栓患者術(shù)后3年生存率的Meta分析森林圖

2.7 肝癌伴門靜脈癌栓患者術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

7篇文獻[5,8-9,11-14]報道了疼痛、發(fā)燒、嘔吐、中性粒細(xì)胞減少等術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生情況，各研究之間未見明顯異質(zhì)性（P=0.25，I2=24%），故采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析，結(jié)果顯示，試驗組患者的術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生率為21%（49/238），低于對照組患者的49%（124/252），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（RR=0.42，95%CI：0.32~0.54，P﹤0.05）（圖6）。1篇文獻[11]通過遠(yuǎn)期隨訪發(fā)現(xiàn)，試驗組中5例患者出現(xiàn)肝功能衰竭，2例患者出現(xiàn)消化道大出血，2例患者發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

圖6 肝癌伴門靜脈癌栓患者術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生情況的Meta分析森林圖

2.8 異質(zhì)性檢驗結(jié)果分析

10篇文獻[5-14]均報道了術(shù)后1年生存率，異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示P=0.41，I2=4%；4篇文獻[9,12-14]報道了術(shù)后2年生存率，異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示P=0.48，I2=0%；6篇文獻[5-6,8,12-14]報道了術(shù)后3年生存率，異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示P=0.86，I2=0%；7篇文獻[5,8-9,11-14]報道了術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生情況，異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示P=0.25，I2=24%。各研究之間的異質(zhì)性檢驗結(jié)果比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P﹥0.05），故未進行敏感性分析。

2.9 發(fā)表偏倚分析

采用漏斗圖判別兩組患者的術(shù)后1、2、3年生存率及術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生情況是否存在發(fā)表偏倚，結(jié)果顯示，所有散點均在漏斗圖內(nèi)，基本呈對稱分布，發(fā)表偏倚風(fēng)險較小（圖7~圖10）。

圖7 術(shù)后1年生存率發(fā)表偏倚分析

圖8 術(shù)后2年生存率發(fā)表偏倚分析

圖9 術(shù)后3年生存率發(fā)表偏倚分析

圖10 術(shù)后不良反應(yīng)事件發(fā)表偏倚分析

3 討論

大部分肝癌患者的起病隱匿，因出現(xiàn)癥狀而就診時通常已處于中晚期階段，且中晚期肝癌門靜脈系統(tǒng)肝內(nèi)播散是其最常見的轉(zhuǎn)移途徑，故通常伴有門靜脈癌栓，其發(fā)生率超過62%。目前，中國門靜脈癌栓的分型標(biāo)準(zhǔn)推薦選用2007年根據(jù)肝癌伴門靜脈癌栓范圍提出的程式分型：Ⅰ型，癌栓侵犯肝葉或肝段的門靜脈分支；Ⅱ型，癌栓侵犯至門靜脈左支或右支；Ⅲ型，癌栓侵犯至門靜脈主干；Ⅳ型，癌栓侵犯至腸系膜上靜脈；Io型，術(shù)后病理學(xué)診斷微血管癌栓[15]，其對中國肝癌合并門靜脈癌栓患者的診治具有指導(dǎo)性建議。針對Ⅰ型或Ⅱ型患者，可以考慮外科行受累肝葉或左半肝/右半肝切除術(shù)，將門靜脈癌栓及受累侵犯的門靜脈一并切除，有研究報道，其療效優(yōu)于僅行TACE治療[16]或TACE聯(lián)合放療[17]，具有獲得根治性治療的可能。高分型患者的門靜脈可能完全阻塞，導(dǎo)致門脈壓力增高、腹腔積液增多、食管下靜脈曲張或消化道大出血等，嚴(yán)重者會發(fā)生死亡。此外，患者通常會因肝腫瘤體積不一、多發(fā)及殘肝功能代償不足等原因而喪失手術(shù)切除腫瘤及癌栓的機會，且外科手術(shù)、體外放化療、TACE等介入治療效果均不理想。近年來，以TACE為基礎(chǔ)聯(lián)合介入的方式治療肝癌伴門靜脈癌栓越來越受到臨床重視[18]，其中，TACE聯(lián)合PVCE是臨床常用的一種治療方式。

PVCE是指在超聲或數(shù)字減影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）的引導(dǎo)下進行門靜脈穿刺，將導(dǎo)管置入相應(yīng)門靜脈后注入化療藥物并選擇性地栓塞門靜脈，原理是選擇性栓塞受累門靜脈及其分支、增強局部化療效果、更改門靜脈血流方向，使肝臟非栓塞葉門靜脈血流供應(yīng)及血壓增加，栓塞術(shù)后栓塞葉萎縮，非栓塞葉代償性增生，滿足機體殘肝代償需求[19]。原發(fā)性肝癌主要由肝動脈供血，而其外周血供則主要來自門靜脈。Hsieh等[20]的研究發(fā)現(xiàn)，肝癌血管解剖特點與正常血管存在明顯差異，如血管內(nèi)膜部分缺陷、平滑肌組織減少，血管“S”樣彎曲或囊狀樣改變，血管充足但凌亂無序。肝癌一方面血供豐富，另一方面又存在血管脆性增加以及出現(xiàn)血管彎曲、分叉、動脈系統(tǒng)-毛細(xì)血管-靜脈系統(tǒng)相通等解剖特點變化。然而，由于肝癌的血供來源不同，門靜脈的供血主要分布在腫瘤周邊，而該部位是腫瘤細(xì)胞生長最活躍的地帶，故其仍能成為腫瘤的主供血管，此外，門靜脈癌栓同樣接受雙重血供，均容易導(dǎo)致肝腫瘤術(shù)后早期復(fù)發(fā)[21]。因此，TACE聯(lián)合PVCE協(xié)同治療可有效清除肝內(nèi)病灶，同時阻斷門靜脈癌栓的血供來源，控制門靜脈癌栓的進展，促進患者康復(fù)。

本Meta分析結(jié)果顯示，TACE聯(lián)合PVCE治療肝癌伴門靜脈癌栓的臨床價值明顯優(yōu)于單純行TACE，試驗組患者的術(shù)后1、2、3年生存率均明顯高于對照組患者，這可能與TACE聯(lián)合PVCE治療可殺滅門靜脈供血的癌栓和殘存的腫瘤細(xì)胞，從而改善患者預(yù)后、降低復(fù)發(fā)率密切相關(guān)。另外，試驗組患者的術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組患者，可見綜合介入治療可以改善肝癌伴門靜脈癌栓患者的術(shù)后不良反應(yīng)，提高治療安全性。值得注意的是，Cochrane手冊提到，當(dāng)納入研究的文獻不足10篇時，采用漏斗圖分析發(fā)表偏倚的可信度降低，而該文中僅關(guān)于術(shù)后1年生存率的文獻數(shù)量滿足此條件。本Meta分析存在一定的不足之處：僅納入了中英文文獻，具有潛在語種的偏倚；10篇文獻均未清楚提及分配隱藏方法，可能存在分組方面的選擇性偏倚，放大了其治療效果。納入文獻均未采用盲法，可能與肝癌伴門靜脈癌栓患者的藥物使用劑量不同、方法不同而導(dǎo)致無法實施盲法等有關(guān)；在干預(yù)措施方面，化療栓塞術(shù)相關(guān)的藥物及劑量不一致、癌栓浸潤范圍及其分支不一致等均可能造成一定的信息偏倚；缺乏對癌栓情況及腫瘤療效的分析。

綜上所述，與單純行TACE相比，TACE聯(lián)合PVCE可有效提高肝癌伴門靜脈癌栓患者的生存率，但結(jié)果仍需多中心、高質(zhì)量的前瞻性隨機對照研究進一步加以證實。