林 楠 張星月 馬婷婷 殷雪珂 李學(xué)斌

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院麻醉科,北京 100070)

顱內(nèi)占位性病變的患者其中樞神經(jīng)系統(tǒng)會(huì)受到腫瘤的侵犯,由于大腦神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)強(qiáng)大的功能代償重塑,并不一定會(huì)出現(xiàn)相應(yīng)病變區(qū)域的神經(jīng)功能缺陷[1-4]。雖然通過(guò)臨床神經(jīng)功能評(píng)估并不一定發(fā)現(xiàn)局灶的神經(jīng)功能缺陷,但是這類患者卻有著脆弱的中樞神經(jīng)系統(tǒng),即神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)以及網(wǎng)絡(luò)相關(guān)的神經(jīng)功能對(duì)藥物、病生理變化等刺激十分敏感,出現(xiàn)外界刺激誘發(fā)的神經(jīng)功能缺陷[5]。既往研究[5-6]已明確幕上占位患者存在鎮(zhèn)靜誘發(fā)的神經(jīng)功能缺陷暴露或加重,并且發(fā)現(xiàn)幕上膠質(zhì)瘤由于對(duì)腦組織的損傷多為侵襲性而非壓迫性,因此相對(duì)于腦膜瘤、海綿狀血管瘤、腦膿腫等其他不同類型的顱腦良性占位,膠質(zhì)瘤患者神經(jīng)功能對(duì)鎮(zhèn)靜藥物更加敏感。在幕上膠質(zhì)瘤患者中,由于腫瘤具體病理類型和世界衛(wèi)生組織(World Health Organization, WHO)分級(jí)[7]的差異,瘤周水腫的程度也有很大差異,進(jìn)而對(duì)鎮(zhèn)靜誘發(fā)神經(jīng)功能缺陷的反應(yīng)也有所不同。本研究將回顧性觀察幕上膠質(zhì)瘤水腫程度與鎮(zhèn)靜誘發(fā)神經(jīng)功能缺陷之間的關(guān)系,從而為探索膠質(zhì)瘤對(duì)網(wǎng)絡(luò)功能連接的影響提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

本研究為回顧性觀察性研究,本研究利用的研究信息不含有使受試者的身份被直接識(shí)別或通過(guò)與其相關(guān)的識(shí)別物識(shí)別的信息,免除倫理審查。所有的患者均已簽署知情同意書(shū)。納入標(biāo)準(zhǔn):頭部磁共振診斷為幕上膠質(zhì)瘤(額-顳-頂區(qū)域)且術(shù)后病理確定為膠質(zhì)瘤的患者,年齡18～65歲、美國(guó)麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)(American Society of Anesthesiologists,ASA)分級(jí)Ⅰ～Ⅱ級(jí)、術(shù)前成功行鎮(zhèn)靜前后美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale,NIHSS)[8]神經(jīng)功能評(píng)估的患者,共76例。排除標(biāo)準(zhǔn)為:妊娠期或哺乳期患者、復(fù)發(fā)腫瘤、不能配合神經(jīng)評(píng)估、精神障礙、術(shù)前24 h使用過(guò)口服或靜脈鎮(zhèn)靜藥物、藥物和/或乙醇濫用史。

患者的人口學(xué)特征和病變特征從原始病歷、影像學(xué)檢查結(jié)果和術(shù)后病理診斷結(jié)果中提取;鎮(zhèn)靜藥物的使用類型和劑量、通過(guò)NIHSS進(jìn)行的神經(jīng)功能評(píng)分結(jié)果均從既往研究的病例報(bào)告表中提取。

1.2 研究方法

患者的鎮(zhèn)靜藥物應(yīng)激測(cè)試均于手術(shù)當(dāng)天進(jìn)行,測(cè)試時(shí)間段為進(jìn)入手術(shù)室后、麻醉誘導(dǎo)之前?；颊呷胧议_(kāi)放外周靜脈,監(jiān)測(cè)血壓、心率、心電圖、血氧飽和度,并在清醒狀態(tài)下接受第一次NIHSS神經(jīng)功能評(píng)估,隨后給予咪達(dá)唑侖、異丙酚、芬太尼、右美托咪定的其中任一種有鎮(zhèn)靜作用的藥物,使患者達(dá)到可配合的輕度鎮(zhèn)靜狀態(tài),即清醒鎮(zhèn)靜評(píng)分(Observer’s Assessment of Alertness/Sedation, OAA/S)[9]滴定到4分并維持,然后進(jìn)行第二次NIHSS評(píng)分,作為藥物應(yīng)激測(cè)試后的神經(jīng)功能評(píng)估。

四種藥物的滴定初始劑量為異丙酚0.5 mg/kg、咪達(dá)唑侖0.03 mg/kg、芬太尼2 μg/kg、右美托咪定0.3 μg/kg(泵注7～10 min),若未達(dá)到鎮(zhèn)靜深度,則增加初始劑量50%的藥物劑量繼續(xù)觀察,若達(dá)到研究藥物劑量,即增加兩次給藥依舊無(wú)法達(dá)到目標(biāo)鎮(zhèn)靜深度,則予以剔除。給藥后出現(xiàn)過(guò)度鎮(zhèn)靜的患者,即OAA/S小于4分的患者,予以剔除。整個(gè)給藥過(guò)程中和評(píng)估過(guò)程中嚴(yán)密監(jiān)測(cè)生命體征。

1.3 觀察指標(biāo)

瘤周水腫與藥物應(yīng)激測(cè)試中NIHSS分值變化的關(guān)系為研究的主要結(jié)局變量。

瘤周水腫在電子計(jì)算機(jī)斷層掃描(computed tomography, CT)影像上表現(xiàn)為低密度區(qū)域,在磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)圖像上表現(xiàn)為T(mén)1WI低信號(hào),T2WI/T2-FLAIR高信號(hào)。水腫的程度根據(jù)Steinhoff分級(jí)[10]進(jìn)行判斷。具體標(biāo)準(zhǔn)如下:Ⅰ級(jí)為水腫范圍<2 cm;Ⅱ級(jí)為水腫>2 cm且局限于大腦半球內(nèi);Ⅲ級(jí)為水腫>2 cm且超過(guò)大腦半球。

根據(jù)前期前瞻性研究的結(jié)果,鎮(zhèn)靜前后神經(jīng)功能的變化通過(guò)鎮(zhèn)靜后NIHSS得分與基礎(chǔ)得分之差進(jìn)行計(jì)算,若鎮(zhèn)靜后NIHSS評(píng)分分值增加≥2分,說(shuō)明鎮(zhèn)靜導(dǎo)致了神經(jīng)功能缺陷的加重或暴露了先前未表現(xiàn)出的神經(jīng)功能缺陷,即認(rèn)為在鎮(zhèn)靜藥物應(yīng)激測(cè)試中呈現(xiàn)陽(yáng)性;若鎮(zhèn)靜后NIHSS評(píng)分分值增加<2分,則為陰性。其中NIHSS評(píng)分是對(duì)神經(jīng)功能的全面評(píng)估[11],包括意識(shí)水平、視野、面癱情況、肢體運(yùn)動(dòng)、肢體共濟(jì)、肢體感覺(jué)、語(yǔ)言功能、注意力,總分為42分,得分越高,說(shuō)明神經(jīng)功能缺陷越重。

腫瘤的WHO分級(jí)[7],共分為Ⅰ～Ⅳ級(jí),Ⅰ～Ⅱ級(jí)為低級(jí)別膠質(zhì)瘤,Ⅲ～Ⅳ級(jí)為高級(jí)別膠質(zhì)瘤。

術(shù)前及術(shù)后的卡氏功能狀態(tài)評(píng)分(Karnofsky Performance Status, KPS)[12],該評(píng)分用于評(píng)價(jià)患者的生存能力,80%以上為非依賴級(jí),即生活自理級(jí);50%～70%為半依賴級(jí),即生活半自理;40%及以下為依賴級(jí),即生活需要?jiǎng)e人幫助。

此外,還收集了患者的年齡、性別、腫瘤體積、手術(shù)后住院時(shí)間及住院總花費(fèi)等資料。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 患者一般情況

研究共納入了76例符合條件的患者,其中在術(shù)前鎮(zhèn)靜藥物應(yīng)激測(cè)試中呈現(xiàn)陽(yáng)性的患者共32例(42.1%),鎮(zhèn)靜后的NIHSS評(píng)分相較鎮(zhèn)靜前增加3(3～5)分。

2.2 患者鎮(zhèn)靜藥物應(yīng)激測(cè)試結(jié)果

根據(jù)患者在鎮(zhèn)靜藥物應(yīng)激測(cè)試中是否呈現(xiàn)陽(yáng)性進(jìn)行分組,比較的結(jié)果如表1所示。2組患者的年齡、性別、術(shù)前KPS評(píng)分及腫瘤體積差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)?；颊咝g(shù)前的Steinhoff水腫分級(jí)與鎮(zhèn)靜藥物應(yīng)激測(cè)試的結(jié)果沒(méi)有相關(guān)性(Ⅰ級(jí): 34.4%vs40.9%; Ⅱ級(jí): 43.8%vs38.6%; Ⅲ級(jí): 21.9%vs20.5%,P=0.842)?；颊叩哪[瘤WHO分級(jí)顯著影響測(cè)試的結(jié)果,高級(jí)別膠質(zhì)瘤患者在鎮(zhèn)靜藥物應(yīng)激測(cè)試中呈現(xiàn)陽(yáng)性反應(yīng)的比例顯著高于低級(jí)別膠質(zhì)瘤患者(Ⅱ級(jí): 40.6%vs70.5%; Ⅲ～Ⅳ級(jí): 59.4%vs29.5%,P=0.009)。

表1 鎮(zhèn)靜藥物應(yīng)激測(cè)試結(jié)果Tab.1 Sedative drug stress test results

鎮(zhèn)靜藥物應(yīng)激測(cè)試結(jié)果不同可產(chǎn)生患者預(yù)后的顯著差別。測(cè)試呈陽(yáng)性的患者住院花費(fèi)顯著升高[6.65 (4.11～10.30)萬(wàn)元vs4.49 (3.46～7.13)萬(wàn)元,P=0.006],且術(shù)后KPS評(píng)分較陰性組呈現(xiàn)較低的趨勢(shì)(P=0.052)。測(cè)試結(jié)果的不同對(duì)手術(shù)后住院時(shí)長(zhǎng)沒(méi)有明顯的影響(P>0.05)。

2.3 單因素及多因素回歸分析鎮(zhèn)靜測(cè)試的影響因素

單因素Logistic回歸顯示,膠質(zhì)瘤的WHO分級(jí)是患者出現(xiàn)鎮(zhèn)靜測(cè)試陽(yáng)性的主要危險(xiǎn)因素,高級(jí)別膠質(zhì)瘤患者出現(xiàn)鎮(zhèn)靜測(cè)試陽(yáng)性的危險(xiǎn)性是低級(jí)別膠質(zhì)瘤的2.14倍(OR=2.14, 95%CI:1.14～4.01,P=0.017),術(shù)前其他因素如年齡、性別、術(shù)前KPS評(píng)分、腫瘤體積和水腫分級(jí)并未對(duì)藥物測(cè)試結(jié)果產(chǎn)生顯著性影響(表2)。 多因素Logistic回歸顯示僅腫瘤的WHO分級(jí)為鎮(zhèn)靜測(cè)試陽(yáng)性的危險(xiǎn)因素(OR=3.17, 95%CI:1.15～8.76,P=0.026),腫瘤水腫分級(jí)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.84, 95%CI:0.40～1.77,P=0.844),其余因素差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表2 單因素Logistic回歸分析鎮(zhèn)靜測(cè)試陽(yáng)性的危險(xiǎn)因素Tab.2 Univariate Logistic regression analysis of risk factors for positive sedation tests

3 討論

在這項(xiàng)回顧性、觀察性的研究中,共計(jì)32/76(42.1%)例患者在鎮(zhèn)靜藥物應(yīng)激測(cè)試中呈現(xiàn)陽(yáng)性反應(yīng)。筆者并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)患者腦水腫程度與鎮(zhèn)靜誘發(fā)神經(jīng)功能缺陷之間存在顯著關(guān)聯(lián)。腦水腫會(huì)增加顱內(nèi)壓[13],尤其對(duì)于血-腦脊液屏障受損和腦血流自動(dòng)調(diào)節(jié)能力受損的患者而言,顱內(nèi)壓的增加會(huì)導(dǎo)致局部或全腦的灌注不足,進(jìn)而出現(xiàn)缺血引發(fā)的神經(jīng)功能障礙[14]。對(duì)于已經(jīng)有顱內(nèi)病變?nèi)缒X膠質(zhì)瘤的患者,大腦的相應(yīng)區(qū)域會(huì)存在代謝與灌注的異常,使大腦處于脆弱狀態(tài),因此神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)功能容易受到藥物的影響[15-16],其中瘤周水腫可能會(huì)使這種影響加重。有研究[17-18]顯示,癲癇發(fā)作或急性腦卒中患者的腦水腫可能通過(guò)損壞淋巴系統(tǒng)對(duì)神經(jīng)功能造成影響。然而本研究發(fā)現(xiàn),對(duì)于膠質(zhì)瘤患者,腦水腫對(duì)應(yīng)激狀態(tài)下脆弱大腦的神經(jīng)功能影響并不顯著,這可能是由于相對(duì)急性發(fā)作的疾病,腫瘤在生長(zhǎng)的同時(shí)激發(fā)了腦功能網(wǎng)絡(luò)的強(qiáng)大代償重塑功能[2],且功能的代償程度遠(yuǎn)超水腫對(duì)腦網(wǎng)絡(luò)造成的干擾,因此,膠質(zhì)瘤患者的腦水腫對(duì)鎮(zhèn)靜誘發(fā)神經(jīng)功能缺陷的影響可能不如急性發(fā)病的患者那樣顯著。

膠質(zhì)瘤是一種浸潤(rùn)生長(zhǎng)的顱內(nèi)腫瘤,隨著其WHO級(jí)別的增加,其侵襲破壞作用增強(qiáng)。本研究發(fā)現(xiàn)了腫瘤WHO分級(jí)與鎮(zhèn)靜藥物應(yīng)激測(cè)試結(jié)果的關(guān)系,高級(jí)別膠質(zhì)瘤患者的腦網(wǎng)絡(luò)代償更加脆弱,抵抗鎮(zhèn)靜藥物刺激的能力較差[19]。通過(guò)給予鎮(zhèn)靜藥觀察患者的神經(jīng)功能是否惡化或是否出現(xiàn)新發(fā)的局灶神經(jīng)功能缺陷,可作為一種應(yīng)激測(cè)試在一定程度上反映腦功能的脆弱程度以及腦網(wǎng)絡(luò)代償重塑的結(jié)果[20]。鎮(zhèn)靜藥物應(yīng)激測(cè)試不僅可以反映患者術(shù)前的神經(jīng)功能,同時(shí)可以預(yù)測(cè)患者預(yù)后。相對(duì)于應(yīng)激測(cè)試陰性的患者,陽(yáng)性患者術(shù)后的KPS出現(xiàn)較低的傾向,即這類患者術(shù)后的生存能力可能較差。但可能由于樣本量較小,這種改變未顯示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此外,測(cè)試陽(yáng)性患者的住院花費(fèi)顯著高于陰性患者,這可能與術(shù)后功能狀態(tài)較差,需要更多治療與康復(fù)訓(xùn)練相關(guān)。應(yīng)當(dāng)對(duì)術(shù)前鎮(zhèn)靜藥物應(yīng)激測(cè)試陽(yáng)性的患者更加關(guān)注,盡可能地改善他們的術(shù)后功能狀態(tài),減少患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

本研究存在一些局限性。首先,本研究樣本量較小,需要更大樣本量的研究以確定腦水腫與鎮(zhèn)靜藥物應(yīng)激測(cè)試的關(guān)系;其次,可以通過(guò)功能磁共振等多模態(tài)影像學(xué)檢查來(lái)驗(yàn)證鎮(zhèn)靜藥物應(yīng)激測(cè)試與腦網(wǎng)絡(luò)和神經(jīng)功能的關(guān)系,為測(cè)試的使用提供更加有力的依據(jù)。

綜上所述,幕上膠質(zhì)瘤患者瘤周水腫的程度與鎮(zhèn)靜藥物誘發(fā)的神經(jīng)缺陷陽(yáng)性率之間無(wú)顯著關(guān)聯(lián)。但藥物應(yīng)激測(cè)試呈現(xiàn)陽(yáng)性的患者住院花費(fèi)顯著增高,術(shù)后功能狀態(tài)也相對(duì)較差。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明林楠:研究設(shè)計(jì)、實(shí)施質(zhì)量控制、文章撰寫(xiě)和論文審定;張星月:數(shù)據(jù)分析和文章撰寫(xiě);馬婷婷:數(shù)據(jù)收集和文章撰寫(xiě);殷雪珂、李學(xué)斌:研究數(shù)據(jù)的提取和整理。