信娜　喬佳慧

一日內(nèi)，又有兩款新冠特效藥附條件批準(zhǔn)上市。2023年春節(jié)假期剛一結(jié)束，國家藥監(jiān)局發(fā)布了這一消息。

兩款國產(chǎn)新冠口服藥從申請受理到獲批僅隔不到半月，中間還跨過了七天春節(jié)假期。截至目前，國內(nèi)市場已有五款新冠口服藥上市，包括兩款進(jìn)口藥物和三款國產(chǎn)藥。

而作為輝瑞新冠藥在中國的獨(dú)家“代工人”，華海藥業(yè)（600521.SH）的相關(guān)生產(chǎn)還未開始。

2023年1月17日下午，華海藥業(yè)董秘處相關(guān)人士表示，目前輝瑞新冠藥的本土化生產(chǎn)還沒有批下來，公司現(xiàn)階段在協(xié)助輝瑞推進(jìn)相關(guān)工作，尚未開始生產(chǎn)。

截至1月29日，《財經(jīng)》記者了解到，輝瑞新冠藥的本土化生產(chǎn)仍在審批中。

抗疫一線在等著用藥，而“產(chǎn)量和預(yù)計供應(yīng)時間不明確”。

五個月前，華海藥業(yè)與輝瑞簽署新冠病毒治療藥物Paxlovid本地化生產(chǎn)協(xié)議。其中，輝瑞提供原料，華海藥業(yè)負(fù)責(zé)制劑生產(chǎn)，并完成組合包裝。

在一位醫(yī)藥行業(yè)人士看來，與輝瑞這次的合作，可以說是名大于利，賺取加工費(fèi)對于華海藥業(yè)來說也許沒那么重要，更重要的是有助于其與其他國際大公司合作。

華海藥業(yè)需要一次正名的機(jī)會。自2018年深陷纈沙坦原料藥雜質(zhì)事件后，其臨海川南生產(chǎn)基地生產(chǎn)的原料藥產(chǎn)品以及使用該原料藥制成的制劑產(chǎn)品，被美國食品和藥品監(jiān)督管理局（FDA）禁止出口美國三年。直到2021年11月17日，才恢復(fù)出口。

華海藥業(yè)總裁陳保華曾坦言，為解決纈沙坦雜質(zhì)事件，公司原料藥板塊一度經(jīng)歷了至暗時刻。而已解除FDA禁令的2023年，華海藥業(yè)能否恢復(fù)國際出口業(yè)務(wù)，將是對其的考驗。

輝瑞新冠藥“代工廠”

新批準(zhǔn)上市的兩款新冠藥分別為先諾特韋片/利托那韋片組合包裝（商品名稱：先諾欣）和氫溴酸氘瑞米德韋片（商品名稱：民得維）。前者由先聲藥業(yè)申報，后者由君實生物與旺山旺水共同參與臨床開發(fā)及產(chǎn)業(yè)化。

這意味著，中國已有五款新冠口服藥批準(zhǔn)上市，輝瑞新冠藥也面臨更多競爭。此前，輝瑞在中國選擇了華海藥業(yè)，作為特效藥生產(chǎn)代工廠。

1月9日，輝瑞首席執(zhí)行官艾伯樂公開表示，中國本土化生產(chǎn)預(yù)計能于2023年上半年形成供應(yīng)，“即使在未來三四個月內(nèi)就實現(xiàn)這個目標(biāo)，我也不會感到意外”。

截至目前，輝瑞新冠藥本土化生產(chǎn)仍未開始。按華海藥業(yè)董秘處相關(guān)人士的說法，是本土化生產(chǎn)還沒批下來，現(xiàn)階段在推進(jìn)相關(guān)工作。

在俄羅斯工程院外籍院士、昆翎醫(yī)藥聯(lián)合創(chuàng)始人張丹看來，本土化生產(chǎn)申報至上市的過程，無論藥企還是藥監(jiān)部門，都不存在太多難點(diǎn)。只是需要花時間走流程。

也就是如果華海藥業(yè)的工藝驗證等沒問題，也有空置且符合要求的生產(chǎn)線進(jìn)行生產(chǎn)，預(yù)計三個到四個月就可以完成審批流程。

之后，華海藥業(yè)的生產(chǎn)線將完成奈瑪特韋制劑的生產(chǎn)，并組合包裝。

一位醫(yī)藥領(lǐng)域行業(yè)人士告訴《財經(jīng)》記者，對于華海藥業(yè)來說，生產(chǎn)結(jié)構(gòu)明確的小分子化合物難度并不高，2022年8月就已經(jīng)確定合作，對于技術(shù)和生產(chǎn)線來說應(yīng)該已經(jīng)準(zhǔn)備好了，本土化審批應(yīng)該會比較順利。

Paxlovid于2022年2月獲國家藥監(jiān)局附條件批準(zhǔn)進(jìn)口注冊申請時，其上市許可持有人（MAH）為輝瑞公司。中國未允許跨境持證（如國外主體持證、中國主體生產(chǎn)），因而要本地化生產(chǎn)，需要確定在中國的代理主體。

2019年6月，第十九屆世界制藥原料中國展上的華海藥業(yè)展區(qū)。圖/視覺中國

這種情況下，跨國藥企本土化生產(chǎn)一般有兩種模式可供選擇：一是由其在華子公司為代理；二是選擇合作伙伴作為代理。前者為其子公司持證；后者需要企業(yè)將相關(guān)專利、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量體系等都轉(zhuǎn)賣給另一家本土企業(yè)。

Paxlovid是由利托那韋和奈瑪特韋組成的復(fù)合藥。這次合作輝瑞提供奈瑪特韋原料藥與利托那韋制劑，華海藥業(yè)負(fù)責(zé)奈瑪特韋制劑生產(chǎn)，并完成組合包裝。

這個合作方式很明確，華海藥業(yè)相當(dāng)于為輝瑞新冠藥生產(chǎn)做代工，賺取加工費(fèi)?！爸皇羌庸べM(fèi)的話利潤不會太高?！鄙鲜鲠t(yī)藥人士認(rèn)為，量大，利潤率才能更高，有一個規(guī)模效應(yīng)。

在張丹看來，與其說華海藥業(yè)在乎的是利潤，不如說是與輝瑞合作，帶來的品牌認(rèn)可度，這等于是對其制劑生產(chǎn)能力的認(rèn)可。過去華海確實出現(xiàn)過一些問題，也在各地被稽查過，通過這次中國的獨(dú)家合作，也算是進(jìn)一步得到國際客戶認(rèn)可。

奈瑪特韋的生產(chǎn)步驟繁瑣，上游原料也有諸多瓶頸。據(jù)媒體報道，生產(chǎn)Paxlovid（主要是奈瑪特韋）像搭積木，關(guān)鍵原料都在不同地區(qū)，制造商涉及超10個國家的20多個地點(diǎn)，生產(chǎn)周期最初需要九個月，之后縮短至七個月。

但是對于華海藥業(yè)來說，上游原料藥直接由輝瑞特供，基本上規(guī)避了難點(diǎn)。該藥的另一個組分利托那韋，輝瑞選擇了歌禮制藥，因其擁有中國唯一通過生物等效性研究獲批上市的利托那韋口服片。

張丹認(rèn)為，輝瑞提供原料，華海藥業(yè)生產(chǎn)小分子制劑。最后再把兩個制劑按照固定配比壓在一塊，形成最終的藥物。對于華海藥業(yè)來說，沒什么難度。

能有多少訂單？

“新冠藥的市場一定會開始下降?！痹谝晃会t(yī)藥產(chǎn)業(yè)研究員看來，即使后續(xù)有感染高峰，用量也不會比這次的更多。

“現(xiàn)在既要解決短期內(nèi)急需補(bǔ)貨的新冠口服藥，同時也要為后續(xù)的第二波、第三波感染高峰做好儲備，有三個月用藥量比較合適?！卑霾横t(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院（下稱“蚌埠一附院”）呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科主任醫(yī)師李偉認(rèn)為。

2023年1月，國家醫(yī)療局發(fā)布的《新冠治療藥品價格形成指引（試行）》提及了新冠藥所需的參考用量：限門診處方的新冠藥按不低于每年1000萬人份的標(biāo)準(zhǔn)分?jǐn)?，可在零售藥店和互?lián)網(wǎng)售藥平臺銷售的新冠藥按不低于每年2000萬人份的標(biāo)準(zhǔn)分?jǐn)偂?/p>

公開信息顯示，Paxlovid的銷售在美國2021年12月獲批后，到2022年一季度，已訂購2000萬個療程，3月，只有420萬或430萬個療程被運(yùn)往國外。

Paxlovid在2022年2月緊急獲批進(jìn)入中國市場。先前的醫(yī)保談判中，Paxlovid并未中選，且臨時醫(yī)保將于2023年3月31日到期，也就是說，從4月開始中國患者只能自費(fèi)使用Paxlovid。

在有其他同類型新冠藥可替代的情況，輝瑞新冠藥的市場份額會繼續(xù)下降。默沙東的莫諾拉韋（Molnupiravir）、真實生物的阿茲夫定、先聲藥業(yè)的先諾欣以及君實生物的民得維均已上市，分食市場。

在國際市場中，Molnupiravir是Paxlovid的主要競爭對手。其在2022年一季度實現(xiàn)收入32億美元，超過全年預(yù)期的一半。此前，默沙東對Molnupiravir年銷售額的全年預(yù)期為50億-55億美元。

先聲藥業(yè)的先諾欣的藥物機(jī)理也與輝瑞的Paxlovid類似，都是針對新冠病毒主蛋白酶的抑制劑加抗病毒藥增效劑的組合。在3CL蛋白酶靶點(diǎn)方面，還有一款同類型的新冠藥等待獲批，來自鹽野義的Ensitrelvir也在上市申請中。

而另一款已獲批的阿茲夫定已進(jìn)入國家醫(yī)保目錄，一瓶35片價格由270元降至175元。按照工信部的信息，截至1月17日，阿茲夫定日產(chǎn)量較元旦前提高148%，為74.4萬瓶。

據(jù)《財經(jīng)》記者不完全統(tǒng)計，至少有16款小分子新冠藥物仍在緊急研發(fā)中。越來越多的新冠口服藥入局，“內(nèi)卷”不可避免，輝瑞口服藥的價格和用量都會受到?jīng)_擊。

上述醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)研究員認(rèn)為，這種情況與新冠疫苗類似。雖然后續(xù)有產(chǎn)品上市的企業(yè)自知市場不會太大，但與其他項目相比，新冠藥物研發(fā)和審批的確定性都更高，還是愿意留出人力物力搏一搏。

華海藥業(yè)能獲得什么？

為什么會選擇華海藥業(yè)？

華海藥業(yè)成立于1989年，發(fā)軔于浙江，其原料藥出口目前已涵蓋198個國家。2004年，公司上市后即在美國新澤西設(shè)立子公司美國華海，成為國內(nèi)較早布局制劑出口的企業(yè)。

在張丹看來，華海藥業(yè)應(yīng)該有三點(diǎn)契合輝瑞的要求。

第一是合規(guī)能力，也就是說輝瑞不希望找到一個企業(yè)生產(chǎn)的藥品達(dá)不到國際標(biāo)準(zhǔn)。第二是生產(chǎn)能力。第三是成本結(jié)構(gòu)，如果加工費(fèi)很高，輝瑞也沒必要選擇代工廠?！爸挥羞@幾點(diǎn)都契合，再由雙方團(tuán)隊推動，達(dá)成最終合作?！睆埖ふf。

這次合作，對華海藥業(yè)也許更為重要。畢竟，四年前，華海藥業(yè)曾陷入纈沙坦原料藥雜質(zhì)事件。2018年7月，因纈沙坦原料藥檢測出N-二甲基亞硝胺（NDMA）雜質(zhì)，歐盟醫(yī)藥管理局（EMA）在歐盟各成員國召回所有含華海纈沙坦原料藥的藥品，后美國、日本及中國等的監(jiān)管部門相繼啟動召回。

此后，華海藥業(yè)暫停了所有纈沙坦原料藥國內(nèi)外市場放行和發(fā)貨，并啟動了召回的措施。

2018年10月，F(xiàn)DA對華海藥業(yè)川南原料藥生產(chǎn)基地檢查發(fā)出進(jìn)口禁令。這對依仗出口業(yè)務(wù)的華海藥業(yè)來說，可以說是一次打擊。禁令期間，華海藥業(yè)的美國業(yè)務(wù)幾乎停滯。

中國是以纈沙坦為代表的沙坦原料藥最大出口國。以2016年數(shù)據(jù)為例，中國沙坦類原料藥（含中間體）出口數(shù)量為5329噸。其中，天宇股份占比36.44%，華海藥業(yè)占比22.41%。

這一原料藥也是華海藥業(yè)出口業(yè)務(wù)支柱之一。華海藥業(yè)纈沙坦原料藥2017年銷售金額超3億元，纈沙坦制劑銷售額為2043萬美元，纈沙坦原料藥營收占公司總營收約6%。

收到禁令的生產(chǎn)基地，除了生產(chǎn)纈沙坦原料藥，還包括其他沙坦類和精神類產(chǎn)品，主要出口歐盟、中南美州和印度等國家和地區(qū)，年銷售收入約10億元。

截至2022年6月底，華海藥業(yè)自主擁有美國ANDA文號（新藥簡略申請）87個。華海藥業(yè)總裁陳保華曾坦言，受FDA禁令影響，許多在FDA待批的ANDA文號，包括搶首仿和挑戰(zhàn)專利的產(chǎn)品，一度停止了審批。這種情況直到收到FDA解除禁令的通知后，才有所改善。

自2021年11月以來，華海藥業(yè)獲批ANDA文號的速度明顯加快，僅僅2022年1月-9月，華海藥業(yè)獲批的ANDA文號達(dá)25個，其中包括5個暫時性批準(zhǔn)，ANDA品種增量顯著。

2023年1月15日晚間，華海藥業(yè)發(fā)布業(yè)績預(yù)告稱，經(jīng)財務(wù)部門初步測算，公司2022年度實現(xiàn)歸母凈利潤預(yù)計在11.2億元至12億元之間，與上年同期相比，同比增加約130%到146%。

華海藥業(yè)在業(yè)績預(yù)告中稱，本期業(yè)績變化的主要原因有三點(diǎn)：一是隨著全國集采推進(jìn)和美國FDA禁令的解除，國內(nèi)市場需求增加及美國市場恢復(fù)帶動制劑生產(chǎn)和原料藥生產(chǎn)的上量，在一定程度上攤薄固定成本，另外原料藥及中間體產(chǎn)品銷售穩(wěn)步增長且售價略有上升等因素影響公司主營業(yè)務(wù)的利潤大幅增加；二是本期隨著美元匯率大幅上升，公司匯兌收益增加，在一定程度上影響公司利潤增加；三是公司全面提升精益化管理，助力企業(yè)降本增效。

華海藥業(yè)的戰(zhàn)略是，主要向高難度、高附加值、復(fù)雜的特色仿制藥和高端制劑發(fā)展。

沒有期待從與輝瑞的合作中獲利，華海藥業(yè)在此前公告中表示，因所涉制劑委托生產(chǎn)服務(wù)的收入及產(chǎn)生的利潤預(yù)計占公司總銷售收入及總利潤比重較小，因此對公司當(dāng)期經(jīng)營業(yè)績無重大影響。

上述醫(yī)藥人士說，纈沙坦雜質(zhì)事件肯定對公司的國際形象有影響，這次與輝瑞合作新冠藥，至少能在國際形象上有所提升。