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        金雀異黃素對(duì)多囊卵巢綜合征大鼠血脂及胰島素抵抗的改善作用

        2023-06-04 07:05:54楊琪董佳萍謝琳琳王鶴霖劉殊凡遲曉星
        關(guān)鍵詞:瘦素抵抗空腹

        楊琪,董佳萍,謝琳琳,王鶴霖,劉殊凡,遲曉星,2,3

        (1.黑龍江八一農(nóng)墾大學(xué),大慶 163319;2.黑龍江八一農(nóng)墾大學(xué)國(guó)家雜糧工程技術(shù)研究中心;3.黑龍江省農(nóng)產(chǎn)品加工工程技術(shù)研究中心)

        多囊卵巢綜合征(polycysticovarysyndrome,PCOS)是育齡期女性最常見(jiàn)的內(nèi)分泌和代謝紊亂疾病[1],會(huì)導(dǎo)致育齡女性不孕不育,全球發(fā)病率為4%~21%[2]?;加蠵COS 病的婦女表現(xiàn)出高雄激素血癥、高胰島素血癥、無(wú)排卵和多囊卵巢形態(tài)[3]。先前的研究表明,PCOS 與多種代謝異常有關(guān),包括體脂增加、血脂異常、胰島素抵抗、葡萄糖耐受不良和高血壓[4]。PCOS 及其引起的多種異常也會(huì)增加相關(guān)疾病的風(fēng)險(xiǎn),如卵巢癌癥、糖尿病和心血管疾病等[5]。另一方面,胰島素抵抗(Insulinresistance,IR)是PCOS 病理生理學(xué)的基礎(chǔ)[6],大多數(shù)PCOS 患者的肥胖和胰島素抵抗指數(shù)風(fēng)險(xiǎn)較高[7]。有學(xué)者認(rèn)為,胰島素抵抗很可能是PCOS 患者發(fā)生糖脂代謝異常的主要原因[8]。PCOS 的胰島素抵抗和血脂異常與脂肪因子密切相關(guān)[9],如脂聯(lián)素(Adiponectin,APN)、內(nèi)脂素等,還有其它一些蛋白質(zhì)已經(jīng)作為評(píng)價(jià)PCOS 胰島素抵抗的新標(biāo)記物,如抵抗素、瘦素、血清視黃醇結(jié)合蛋白-4(retinol-binding protein 4,RBP4),但是它們的作用仍然存在爭(zhēng)議,其中脂聯(lián)素和RBP4 的功能紊亂被認(rèn)為是影響PCOS 女性代謝紊亂的最主要因素[10]。目前PCOS 的病因和發(fā)病機(jī)制尚不清楚;IR 是PCOS 病理生理過(guò)程中的中心環(huán)節(jié),改善PCOS 患者的IR,對(duì)降低PCOS 患者的高血脂,進(jìn)而改善患者的臨床癥狀,恢復(fù)患者的排卵功能具有重要意義。

        越來(lái)越多的研究致力于使用天然活性成分減輕PCOS 的癥狀。金雀異黃素(Genistein,Gen)、大豆苷元和黃豆黃素是最近研究的最突出的異黃酮[11]。Gen是一種植物雌激素,與雌激素具有結(jié)構(gòu)相似性。進(jìn)入人體后,Gen 可完全與雌激素受體結(jié)合,發(fā)揮雌激素的作用,被認(rèn)為是雌激素的天然替代品[12]。據(jù)報(bào)道,異黃酮可以增加糖尿病大鼠的血清胰島素,防止氧化應(yīng)激[13]。研究發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充植物雌激素可顯著降低大鼠的總膽固醇水平和低密度脂蛋白[14]。Gen 的有益效果可能與改善胰島素敏感性和改善血脂譜有關(guān)[15]。但是并未見(jiàn)Gen 對(duì)多囊卵巢綜合征大鼠胰島素抵抗和血脂的相關(guān)研究。因此,通過(guò)皮下注射脫氫表雄酮(dehydroepiandrosterone,DHEA)和人絨毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin,HCG)結(jié)合高脂飼料建立多囊卵巢綜合征并發(fā)胰島素抵抗(PCOSIR)大鼠模型,使用該模型研究Gen 對(duì)多囊卵巢綜合征大鼠體重、臟器重、血糖、胰島素抵抗指數(shù)及血脂等指標(biāo)的影響,考察Gen 對(duì)多囊卵巢綜合征大鼠血脂及胰島素抵抗的改善作用,旨在為PCOS 患者的臨床治療提供新的靶點(diǎn),也為未來(lái)開(kāi)發(fā)Gen 保健食品提供一些基礎(chǔ)理論依據(jù)。

        1 材料與方法

        1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物

        實(shí)驗(yàn)動(dòng)物為健康22 日齡雌性SD(Sprague Dawley)大鼠,SPF 級(jí),60 只,體重180~220 g,購(gòu)買(mǎi)于遼寧長(zhǎng)生生物技術(shù)股份有限公司。許可證號(hào):SCXK(遼)2020-0001。購(gòu)買(mǎi)后置于鼠房自由飲水、飲食,適應(yīng)1 周后開(kāi)始試驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)遵循黑龍江八一農(nóng)墾大學(xué)動(dòng)物倫理委員會(huì)原則。

        1.2 實(shí)驗(yàn)試劑

        金雀異黃素(純度99.99%)購(gòu)于上海融合有限公司;去氫表雄酮、二甲雙胍購(gòu)自中國(guó)麥克林公司;人絨毛膜促性腺激素購(gòu)于深圳海思安生物技術(shù)有限公司;注射用大豆油購(gòu)于浙江山雨田有限公司;血清胰島素(Fins)、甘油三酯(triglyceride,TG)、總膽固醇(total cholesterol,T-CHO)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)和高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol,HDLC)試劑盒購(gòu)于南京建成生物技術(shù)有限公司;脂聯(lián)素(Adiponectin,APN)、血清視黃醇結(jié)合蛋白-4(retinolbinding protein 4,RBP4)、瘦素(Leptin)、脂聯(lián)素受體1(Adiponectin Receptor 1,AR1)、胰島素受體底物1(insulin receptor substrate1,IRS1)、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4(glucose transporters4,GLUT4)試劑盒購(gòu)于上海嚴(yán)謹(jǐn)生物技術(shù)有限公司。

        1.3 實(shí)驗(yàn)設(shè)備

        GA3 型血糖儀(三諾生物傳感股份有限公司);酶標(biāo)儀(中國(guó)Mindrary 邁瑞醫(yī)療公司)。

        1.4 方法

        1.4.1 造模方法

        參考胡偉[17]確立的PCOS-IR 模型大鼠構(gòu)建方法:60 只22 日齡雌性Sprague Dawley(SD)大鼠按體重隨機(jī)分為對(duì)照組(10 只)和PCOS-IR 造模組(50只),模型組大鼠每日皮下注射脫氫表雄酮6 mg/100 g bw+0.2 mL 注射用大豆油,腹部皮下注射1.5 U 人絨毛膜促性腺激素(HCG),每日一次,共42 d。同時(shí),模型組的大鼠喂飼高脂飼料,誘導(dǎo)PCOS-IR 模型。對(duì)照組大鼠皮下注射相同體積的注射用油、生理鹽水和正常飲食。

        1.4.2 分組及給藥方式

        60 只SD 大鼠按體重隨機(jī)分為對(duì)照組(10 只)和PCOS-IR 造模組(50 只),造模成功的大鼠分成模型組、Gen 低、中、高劑量組、二甲雙胍組,每組10 只。造模成功后,對(duì)照組和模型組不加Gen 治療,給予等體積花生油;各Gen 劑量組分別給予Gen(溶于花生油)10、20、30 mg·(kg·d)-1,陽(yáng)性對(duì)照組給予二甲雙胍200 mg·(kg·d)-1,每日一次,連續(xù)21 d,期間記錄大鼠體重。

        1.4.3 取樣

        末次給藥,禁食12 h,乙醚麻醉,血糖儀測(cè)定空腹血糖值,于腹主動(dòng)脈取血,置于離心管中,室溫靜置,3 000 r·min-1離心15 min,吸取上層血清,凍存于-80 ℃冰箱;摘除子宮、卵巢組織,稱(chēng)取子宮、卵巢組織的重量;取腹膜后白色脂肪組織,凍存于-80 ℃冰箱。

        1.4.4 血清樣本的檢測(cè)

        取出-80 ℃保存的血清,4 ℃冰箱緩存,放置于冰上溶解。ELISA 法檢測(cè)血清中胰島素、三酰甘油、膽固醇、高密度脂蛋白和低密度脂蛋白的表達(dá)水平。

        1.4.5 脂肪組織樣本的檢測(cè)

        取出-80 ℃保存的脂肪組織,置于冰上,把組織剪切成細(xì)小的碎片。按照每20 mg 組織加入150~250 μL 中性蛋白裂解液的比例加入裂解液,用玻璃勻漿器勻漿,直至充分裂解。將裂解后樣品10 000~14 000 g 離心3~5 min,取上清液,ELISA 檢測(cè)脂肪中瘦素、脂聯(lián)素、RBP4、GLUT4、IRS-1 表達(dá)水平。

        1.5 統(tǒng)計(jì)分析

        實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)用SPSS 23.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,采用ANOVA 法進(jìn)行組間比較,各組數(shù)據(jù)用平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(X±S)表示,模型組與對(duì)照組間具有顯著性差異的用“#(P<0.05)”或“##(P<0.01)”進(jìn)行標(biāo)注,模型組與Gen 劑量組和陽(yáng)性對(duì)照組樣本均數(shù)間具有顯著性差異的用“*(P<0.05)”或“**(P<0.01)”進(jìn)行標(biāo)注,P<0.05 認(rèn)為差異有顯著性。

        2 結(jié)果與分析

        2.1 Gen 對(duì)各組大鼠體重、子宮和卵巢重量的影響

        2.1.1 Gen 對(duì)各組大鼠體重的影響

        圖1 灌胃期間各組大鼠體重Fig.1 Body weight of rats in each group during gavage

        灌胃期間各組大鼠體重變化如圖所示,第7 天各組大鼠體重與第0 天相比變化都為上升趨勢(shì),其中對(duì)照組和模型組體重增長(zhǎng)20~25 g,其他劑量組和二甲雙胍組增加量較??;到第14 天,對(duì)照組和模型組仍然處于上升趨勢(shì),但各劑量組和二甲雙胍組有下降趨勢(shì),其中Gen-低劑量組下降25 g;經(jīng)過(guò)21 d灌胃后,模型組體重顯著高于對(duì)照組62.17 g,與模型組相比,各劑量組體重顯著降低,其中Gen-低、中劑量組分別降低14.72%和12.51%。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,Gen可有效減輕PCOS 大鼠體重。

        2.1.2 Gen 對(duì)各組大鼠子宮和卵巢質(zhì)量的影響

        各組大鼠卵巢和子宮質(zhì)量如表1 所示,與對(duì)照組相比,模型組大鼠卵巢、子宮質(zhì)量顯著增大(P<0.01),其中卵巢質(zhì)量顯著增加27.27%,子宮質(zhì)量增加21.43%;經(jīng)過(guò)Gen 灌胃21 d 后,與模型組相比,Gen-各劑量組和二甲雙胍組顯著降低(P<0.01),Gen-高劑量組在兩者中都顯著降低,卵巢質(zhì)量顯著降低21.43%,子宮質(zhì)量顯著降低17.65%。結(jié)果顯示,Gen 可以改善PCOS 大鼠卵巢和子宮質(zhì)量。

        表1 各組大鼠卵巢、子宮質(zhì)量Table 1 Quality of ovary and uterus of rats in each group

        2.2 Gen 對(duì)各組大鼠空腹血糖、胰島素和胰島素抵抗的影響

        2.2.1 Gen 對(duì)各組大鼠第0 天和第21 天空腹血糖的影響

        各組大鼠第0 天和第21 天空腹血糖值如圖2所示,第0 天時(shí),模型組空腹血糖值顯著高于對(duì)照組(P<0.01);經(jīng)Gen 灌胃21 后,與對(duì)照組相比,模型組空腹血糖值顯著升高(P<0.01);與模型組相比,Gen各劑量組血糖顯著下降,其中Gen-中劑量組與模型組相比顯著降低13.95%(P<0.01),與第0 天Gen-中劑量組相比降低10.15%。結(jié)果表明,Gen 可以有效降低PCOS 大鼠空腹血糖值,中劑量組效果與陽(yáng)性對(duì)照藥物二甲雙胍效果幾乎一致。

        圖2 各組大鼠空腹血糖值Fig.2 Fasting blood glucose of rats in each group

        2.2.2 Gen 對(duì)各組大鼠第0 天和第21 天胰島素含量的影響

        各組大鼠第0 天和第21 天空腹胰島素值如圖3所示,第0 天時(shí),模型組空腹胰島素值顯著高于對(duì)照組(P<0.01);經(jīng)Gen 灌胃21 d 后,與對(duì)照組相比,模型組空腹胰島素值顯著升高(P<0.01);與模型組相比,Gen 各劑量組空腹胰島素值顯著下降(P<0.01),其中Gen-高劑量組與模型組相比顯著降低65.25%,與第0 天Gen-高劑量組相比降低64.08%。結(jié)果表明,Gen可以有效降低PCOS 大鼠空腹胰島素值,高劑量組效果與陽(yáng)性對(duì)照藥物二甲雙胍效果幾乎一致。

        圖3 各組大鼠空腹胰島素值Fig.3 Fasting insulin value of rats in each group

        2.2.3 Gen 對(duì)各組大鼠第0 天和第21 天胰島素抵抗指數(shù)的影響

        各組大鼠第0 天和第21 天空腹胰島素值如圖4所示。第0 天時(shí),模型組空腹胰島素抵抗指數(shù)顯著高于對(duì)照組(P<0.01);經(jīng)Gen 灌胃21 d 后,與對(duì)照組相比,模型組胰島素抵抗指數(shù)顯著升高(P<0.01);與模型組相比,Gen 各劑量組胰島素抵抗指數(shù)都有所下降,其中Gen-高劑量組與模型組相比顯著降低63.10%,與第0 天Gen-高劑量組相比降低59.96%。結(jié)果表明,Gen 可以有效降低PCOS 大鼠胰島素抵抗指數(shù),高劑量組效果與陽(yáng)性對(duì)照藥物二甲雙胍效果持平。

        圖4 各組大鼠胰島素抵抗指數(shù)值Fig.4 Insulin resistance index of rats in each group

        2.3 Gen 對(duì)各組大鼠血脂指標(biāo)的影響

        各組大鼠血脂指標(biāo)如表2 所示,與對(duì)照組相比,模型組TG、TC、LDL-C 水平顯著增加(P<0.01),HDL-C 水平顯著降低(P<0.01);與模型組相比,Gen-各劑量組TG、TC、LDL-C 水平顯著降低(P<0.01),其中Gen-高劑量組與模型組比較TG 水平顯著降低58.76%,TC 水平顯著降低38.94%,LDL-C 水平顯著降低35%;;與模型組相比,Gen-各劑量組HDL-C 水平顯著提升(P<0.01),其中Gen-高劑量組與模型組比較HDL-C 水平顯著增高97.22%。結(jié)果表明,Gen可以有限降低PCOS 大鼠血清TG、TC、LDL-C 水平,提高PCOS 大鼠血清HDL-C 水平。

        表2 各組大鼠血脂指標(biāo)Table 2 Blood lipid indexes of rats in each group

        表3 各組大鼠脂肪細(xì)胞中瘦素、脂聯(lián)素、RBP4、GLUT4、IRS-1 水平Table 3 Levels of leptin,adiponectin,RBP4,GLUT4 and IRS-1 in adipocytes of rats in each group

        2.4 Gen 對(duì)各組大鼠脂肪細(xì)胞中瘦素、脂聯(lián)素、RBP4、GLUT4、IRS-1 表達(dá)的影響

        各組大鼠脂肪細(xì)胞中的影響瘦素、脂聯(lián)素、RBP4、GLUT4、IRS-1 表達(dá)水平如表2 所示,與對(duì)照組相比,模型組瘦素、RBP4 水平顯著增加(P<0.01),經(jīng)Gen 灌胃21 d 后,與模型組比較,Gen-各劑量組瘦素、RBP4 水平顯著降低,其中Gen-中劑量組瘦素水平比模型組下降30.77%(P<0.01),Gen-高劑量組RBP4 水平比模型組下降36.18%(P<0.01);模型組脂聯(lián)素、GLUT4 和IRS-1 水平顯著低于對(duì)照組大鼠脂肪組織中此指標(biāo)的表達(dá)水平(P<0.01),與模型組比較,經(jīng)過(guò)Gen 灌胃21 d 后,Gen-高劑量組脂聯(lián)素水平上升47.28%(P<0.05),GLUT 水平增加73.71%(P<0.01),IRS-1 水平提升43.74%(P<0.01)。

        3 討論

        胰島素抵抗是指細(xì)胞、組織和器官等對(duì)胰島素的敏感性下降,對(duì)葡萄糖的吸收代謝能力降低,代償性的刺激胰島β 細(xì)胞分泌更多的胰島素以維持體內(nèi)葡萄糖水平[16],在PCOS 患者體內(nèi)就會(huì)表現(xiàn)為高胰島素血癥[17],從而導(dǎo)致機(jī)體空腹血糖受損甚至發(fā)生糖尿病等糖代謝異常疾病。劉舒婷等[18]研究發(fā)現(xiàn),PCOS 患者血脂異常發(fā)生率與其IR 程度成正比。有文獻(xiàn)報(bào)道大豆異黃酮(包括GEN 和大豆黃素)可改善高糖血癥與高胰島素血癥[19-20]。Jayagopal 等[21]給32 例Ⅱ型糖尿病絕經(jīng)后婦女飲食中添加植物雌激素(異黃酮132 mg·d-1)與安慰劑(纖維素30 g·d-1)12 周,發(fā)現(xiàn)植物雌激素可顯著降低空腹血糖和空腹胰島素水平,改善IR。Goo dman-G ruens 對(duì)絕經(jīng)后女性的一項(xiàng)研究也表明GEN 和大豆黃素可以降低胰島素對(duì)口服葡萄糖負(fù)荷的反應(yīng),改善胰島素敏感性[22]。實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)GEN 可以有效降低PCOS 大鼠空腹血糖和空腹胰島素水平,改善IR。這些結(jié)果說(shuō)明GEN 能夠有效改善PCOS 大鼠的糖代謝。

        研究發(fā)現(xiàn),脂聯(lián)素素可以增強(qiáng)胰島素敏感性促進(jìn)聯(lián)胰島素分泌,同時(shí)抑制糖異生,但是PCOS 患者脂聯(lián)素水平降低,導(dǎo)致糖異生增加[23];瘦素能夠作用于胰島素細(xì)胞受體,影響胰島素分泌和釋放,脂肪細(xì)胞分泌瘦素,進(jìn)而導(dǎo)致IR,而且PCOS 患者都存在瘦素抵抗現(xiàn)象,進(jìn)一步導(dǎo)致糖脂代謝異常[24-25];其次,過(guò)量的脂肪會(huì)導(dǎo)致胰島素受體數(shù)量減少,胰島素敏感性降低,進(jìn)一步造成IR[26]。文章的實(shí)驗(yàn)結(jié)果也驗(yàn)證了上述內(nèi)容,與對(duì)照組相比,模型組瘦素、RBP4水平顯著增加,經(jīng)Gen 灌胃后,瘦素、RBP4 水平顯著降低;模型組脂聯(lián)素、GLUT4 和IRS-1 水平顯著低于對(duì)照組,Gen 灌胃有效提高脂聯(lián)素、GLUT4 和IRS-1 水平。

        4 結(jié)論

        研究金雀異黃素對(duì)由皮下注射脫氫表雄酮(DHEA)和人絨毛膜促性腺激素(HCG)結(jié)合高脂飼料建立的多囊卵巢綜合征(PCOS-IR)大鼠血糖、血脂及胰島素抵抗的改善作用。研究結(jié)果表明,J 金雀異黃素可以有效改善PCOS 大鼠體重、卵巢和子宮質(zhì)量;金雀異黃素通過(guò)調(diào)節(jié)瘦素、脂聯(lián)素、RBP4、GLUT4和IRS-1 水平進(jìn)一步改善PCOS 大鼠IR 現(xiàn)象,從而調(diào)節(jié)PCOS 大鼠血糖和血脂代謝情況。

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