盧圓圓,楊林慧,蔡沅璇,趙宇航,彭月,黃銳,上官小芳

(1.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬湖北省婦幼保健院藥學(xué)部,武漢 430070;2.南昌市醫(yī)療保障局,南昌 330038;3.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院,武漢 430030;4.武漢科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院,武漢 430080)

從20世紀(jì)60年代波及世界的“反應(yīng)?！笔录秸痼@全國(guó)的“齊二藥”藥害事件,再到羅非昔布的撤市,藥品安全問(wèn)題從未淡出社會(huì)視野,相反一直是醫(yī)療健康發(fā)展的重要一環(huán)。藥品上市后安全性評(píng)價(jià)既是對(duì)上市前藥品評(píng)價(jià)的延續(xù)和完善,又是科學(xué)決策疾病的臨床用藥、藥品市場(chǎng)流通方案等重大問(wèn)題的關(guān)鍵證據(jù)來(lái)源[1]。WHO烏普薩拉監(jiān)測(cè)中心匯集世界藥物不良反應(yīng)信息并作出風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估;國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)(the International Council for Harmonization of Technical Requirement for Pharmaceuticals for Human Use,ICH)制定標(biāo)準(zhǔn)流程和規(guī)章制度,通過(guò)建立科學(xué)有效的監(jiān)測(cè)系統(tǒng)來(lái)推動(dòng)藥品安全監(jiān)管工作順利進(jìn)行。我國(guó)藥品上市后安全性評(píng)價(jià)工作起步較晚,尚未形成完善的藥品上市后安全性研究規(guī)范和評(píng)價(jià)體系。新的《中華人民共和國(guó)藥品管理法》要求持有人等應(yīng)當(dāng)主動(dòng)開(kāi)展藥品上市后研究,因此迫切需要制定適合我國(guó)國(guó)情的藥品上市后安全性研究工作指南。筆者以Web of Science(WOS)和中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)為數(shù)據(jù)源,運(yùn)用CiteSpace可視化分析2002年1月—2022年4月公開(kāi)發(fā)表有關(guān)藥品上市后安全性評(píng)價(jià)相關(guān)文獻(xiàn),挖掘核心關(guān)鍵詞,清晰展示藥品上市后安全性評(píng)價(jià)研究領(lǐng)域的知識(shí)結(jié)構(gòu)、合作網(wǎng)絡(luò)、研究熱點(diǎn)以及集中趨勢(shì),以有助于我國(guó)的藥品上市后安全性研究工作。

1 資料與方法

1.1國(guó)內(nèi)藥品上市后安全性評(píng)價(jià)資料來(lái)源 從中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)收集相關(guān)文獻(xiàn)記錄,以“藥品上市后安全性評(píng)價(jià)” “藥物警戒” “藥品上市后安全性監(jiān)測(cè)” “藥品上市后研究” “藥品風(fēng)險(xiǎn)管理”等為中文主題詞組成檢索式進(jìn)行檢索。由于2002年前“藥品上市后安全性評(píng)價(jià)”相關(guān)文獻(xiàn)極少,為使文獻(xiàn)檢索緊跟臨床聯(lián)合用藥安全性與風(fēng)險(xiǎn)管理研究前沿與研究熱點(diǎn),且盡可能較為全面地納入該領(lǐng)域的相關(guān)文獻(xiàn),文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間選擇為2002年1月—2022年4月,共得到文獻(xiàn)1270篇。排除會(huì)議、報(bào)紙、年鑒、專利、成果等類型文獻(xiàn),共納入國(guó)內(nèi)藥品上市后安全性評(píng)價(jià)文獻(xiàn)1073篇。

1.2國(guó)外藥品上市后安全性評(píng)價(jià)資料來(lái)源 國(guó)外文獻(xiàn)以Web of Science 為數(shù)據(jù)庫(kù),選取核心合集進(jìn)行檢索。以 “post-marketing surveillance”“post-authorisation safety study”“post-marketing assessment”“pharmacovigilance”“drug safety”“adverse drug reaction”為關(guān)鍵詞組合匹配成檢索式進(jìn)行檢索,文獻(xiàn)類型為“article”和“review”,文獻(xiàn)選取時(shí)間跨度為2002年1月—2022年4月,共得到文獻(xiàn)5116篇,文獻(xiàn)去重轉(zhuǎn)換后共納入4244篇。

1.3研究方法 將所檢索的國(guó)內(nèi)外藥品上市后安全性評(píng)價(jià)文獻(xiàn)導(dǎo)入CiteSpace軟件,使用CiteSpace軟件分別繪制文獻(xiàn)關(guān)鍵詞共現(xiàn)圖譜與聚類圖譜、時(shí)區(qū)圖譜、作者合作網(wǎng)絡(luò)關(guān)系圖譜、機(jī)構(gòu)合作網(wǎng)絡(luò)關(guān)系圖譜等,以達(dá)到可視化分析的目的;再結(jié)合高頻關(guān)鍵詞表等數(shù)據(jù),將國(guó)內(nèi)外藥品上市后安全性評(píng)價(jià)的研究進(jìn)行對(duì)比分析,從而總結(jié)國(guó)內(nèi)外藥品上市后安全性評(píng)價(jià)研究領(lǐng)域的知識(shí)結(jié)構(gòu)、合作網(wǎng)絡(luò)、研究熱點(diǎn)以及集中趨勢(shì)。

2 結(jié)果

2.1國(guó)內(nèi)藥品上市后安全性評(píng)價(jià)文獻(xiàn)計(jì)量分析

2.1.1國(guó)內(nèi)藥品上市后安全性評(píng)價(jià)文獻(xiàn)關(guān)鍵詞共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)分析 中文文獻(xiàn)關(guān)鍵詞共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)分析見(jiàn)圖1,表1。

表1 2002—2022年國(guó)內(nèi)藥品上市后安全性評(píng)價(jià)相關(guān)文獻(xiàn)的高頻關(guān)鍵詞(n≥18)

圖1 中文文獻(xiàn)關(guān)鍵詞共現(xiàn)知識(shí)圖譜

共現(xiàn)圖譜中節(jié)點(diǎn)圓環(huán)代表關(guān)鍵詞頻次,其大小代表關(guān)鍵詞出現(xiàn)的頻次以及時(shí)間跨度;各點(diǎn)之間的連線則是反映該領(lǐng)域關(guān)鍵詞之間的合作關(guān)系及密切程度[2-3]。知識(shí)圖譜(圖1)共呈現(xiàn)出關(guān)鍵詞網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)315個(gè),關(guān)鍵詞節(jié)點(diǎn)間連線537條。從關(guān)鍵詞熱點(diǎn)圖譜可發(fā)現(xiàn)藥品上市后安全性評(píng)價(jià)研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)。圖譜中排名前10位的關(guān)鍵詞為“藥物警戒”“用藥安全”“中藥”“信號(hào)檢測(cè)”“安全性”“不良反應(yīng)”“歐盟”“監(jiān)測(cè)”“風(fēng)險(xiǎn)管理”“合理用藥”,見(jiàn)表1。

聚類采取LLR算法,對(duì)文獻(xiàn)標(biāo)題、摘要、引用文獻(xiàn)等整體進(jìn)行信息提取,形成具有不同研究特點(diǎn)的區(qū)域和聚類標(biāo)識(shí)。模塊化值(Modularity)為0.641 2,表示網(wǎng)絡(luò)的聚類結(jié)果良好[4-6]。圖2顯示關(guān)鍵詞聚類圖譜共聚出12類,標(biāo)簽順序?yàn)?到11,數(shù)字越小,聚類中包含的關(guān)鍵詞的信息則越豐富。排除因文獻(xiàn)樣本量較少的而被系統(tǒng)自動(dòng)過(guò)濾的部分,剩下的聚類標(biāo)簽分別為“#0 藥物警戒”“#1 美國(guó)”“#2 不良反應(yīng)”“#3報(bào)告規(guī)范”“#4 中藥”“#5 藥品”“#6 數(shù)據(jù)庫(kù)”“#7 FDA”“#8 安全用藥”“#9 混雜”“#11 職能”。根據(jù)系統(tǒng)聚類以及關(guān)鍵詞頻次表,可以發(fā)現(xiàn)國(guó)內(nèi)學(xué)者研究?jī)?nèi)容主要集中在以下6個(gè)方面,① 中藥或某種具體藥物上市后的不良反應(yīng)發(fā)生情況;② 美國(guó)食品藥品管理局(FDA)、歐盟藥品管理局(EMA)等在藥品上市后安全性評(píng)價(jià)領(lǐng)域的職能分配和體系構(gòu)建;③ 藥品上市后安全性評(píng)價(jià)的技術(shù)支撐路徑;④ 藥品不良反應(yīng)上報(bào)數(shù)據(jù)規(guī)范性;⑤ 藥品上市后風(fēng)險(xiǎn)因素評(píng)估;⑥ 關(guān)注特殊人群用藥的上市后安全性評(píng)價(jià)。

圖2 中文文獻(xiàn)關(guān)鍵詞聚類圖譜

時(shí)區(qū)圖將相同時(shí)間內(nèi)的節(jié)點(diǎn)集合在相同的時(shí)區(qū)中,即關(guān)鍵詞首次出現(xiàn)的時(shí)間。時(shí)區(qū)圖更加直接呈現(xiàn)不同研究熱點(diǎn)出現(xiàn)的時(shí)間,以及當(dāng)前的研究趨勢(shì)[5-7]。從圖3可以推斷,藥品上市后安全性評(píng)價(jià)領(lǐng)域從2010年始,研究重點(diǎn)從依據(jù)自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)上報(bào)的數(shù)據(jù)開(kāi)展安全性評(píng)價(jià),拓展為采用主動(dòng)監(jiān)測(cè)方法對(duì)重點(diǎn)目標(biāo)藥品的安全性以及新的、嚴(yán)重不良反應(yīng)進(jìn)行上市后監(jiān)測(cè)。此外,從管理維度上來(lái)看,藥品上市后安全性評(píng)價(jià)領(lǐng)域重視臨床藥師在藥品上市后安全性評(píng)價(jià)的關(guān)鍵作用,并建立指標(biāo)體系以科學(xué)地進(jìn)行藥品上市后安全性評(píng)價(jià)。2015年,“大數(shù)據(jù)”等關(guān)鍵詞頻繁出現(xiàn)在文獻(xiàn)中,隨著醫(yī)療健康信息平臺(tái)迅猛發(fā)展,醫(yī)療健康數(shù)據(jù)體量爆炸式增長(zhǎng),學(xué)者們也不斷從健康數(shù)據(jù)庫(kù)中探尋藥品上市后的風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)。近年國(guó)內(nèi)學(xué)者研究熱點(diǎn)主要集中在我國(guó)藥品監(jiān)管領(lǐng)域法律法規(guī)體系完善的措施探索,學(xué)者對(duì)日本、德國(guó)等發(fā)達(dá)國(guó)家的藥物警戒體系研究頗深。

圖3 中文文獻(xiàn)關(guān)鍵詞時(shí)區(qū)圖

2.1.2國(guó)內(nèi)藥品上市后安全性評(píng)價(jià)文獻(xiàn)科研合作網(wǎng)絡(luò)分析 科研合作網(wǎng)絡(luò)能夠全面客觀了解不同學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu),以及不同作者之間在同一領(lǐng)域研究熱點(diǎn)的合作關(guān)系,網(wǎng)絡(luò)中的節(jié)點(diǎn)大小反映論文數(shù)量[7]。從圖4及表2可知,近20年,國(guó)內(nèi)謝雁鳴、王連心、張冰等學(xué)者于國(guó)內(nèi)藥品上市后安全性評(píng)價(jià)領(lǐng)域發(fā)文較多,尤其是針對(duì)中藥、中成藥上市后安全性評(píng)價(jià)形成連續(xù)的研究脈絡(luò)。此外,部分學(xué)者在藥品上市后安全性評(píng)價(jià)的方法論上銳意創(chuàng)新,以詹思延教授為核心的學(xué)者團(tuán)隊(duì)致力于推動(dòng)醫(yī)療健康大數(shù)據(jù)以及藥物流行病學(xué)與藥品上市后安全性評(píng)價(jià)的相互融合,從而豐富藥品上市后安全性評(píng)價(jià)的技術(shù)支撐體系。

表2 2002—2022年國(guó)內(nèi)藥品上市后安全性評(píng)價(jià)相關(guān)文獻(xiàn)作者及學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)發(fā)文量排序

圖4 2002—2022年中文文獻(xiàn)作者合作網(wǎng)絡(luò)圖譜

近20年國(guó)內(nèi)針對(duì)藥品上市后安全性評(píng)價(jià)領(lǐng)域發(fā)文量較多的學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)主要集中在北方高校、醫(yī)院以及藥品監(jiān)管部門。此外,國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品評(píng)價(jià)中心、國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品監(jiān)督管理司對(duì)于藥品上市后安全性評(píng)價(jià)的發(fā)文數(shù)量可觀。從研究領(lǐng)域看,中藥科研院所對(duì)于藥品上市后安全性評(píng)價(jià)的研究熱度居高不下。

2.2國(guó)外藥品上市后安全性評(píng)價(jià)文獻(xiàn)計(jì)量分析

2.2.1國(guó)外藥品上市后安全性評(píng)價(jià)文獻(xiàn)關(guān)鍵詞共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)分析 關(guān)鍵詞共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)分析結(jié)果:知識(shí)圖譜共呈現(xiàn)出729個(gè)關(guān)鍵詞網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)、3230條關(guān)鍵詞節(jié)點(diǎn)間連線。由圖5可見(jiàn),國(guó)外文獻(xiàn)中共現(xiàn)次數(shù)排名前10位的關(guān)鍵詞為“safety”“adverse drug reaction”“pharmacovigilance”“adverse event”“risk”“efficacy”“drug safety”“double blind”“therapy”“system”,出現(xiàn)頻次分別為766,680,517,474,423,403,335,328,231,188次;中心度位于前10位的關(guān)鍵詞依次是“double blind”(0.09)、“adverse event”(0.07)、“therapy”(0.07)、“risk”(0.07)、“meta-analysis”(0.07)、“drug”(0.06)、“multicenter”(0.06)、“children”(0.05)、“post-maketing surveillance”(0.05)、“clinical trail”(0.05)、“adverse reaction”(0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2002—2022年國(guó)外藥品上市后安全性評(píng)價(jià)相關(guān)文獻(xiàn)的高頻關(guān)鍵詞(n≥110)

根據(jù)圖5和表3,可以將國(guó)外的研究?jī)?nèi)容歸為以下三個(gè)主要方面。Ⅰ:“safety”“drug safety”“management”“pharmacovigilance”“post-marketing surveillance”“adverse drug reaction”“adverse event”等藥品上市后安全性監(jiān)管相關(guān)名詞;Ⅱ:“risk”“signal detection”“database”“meta-analysis”“prevalence”“clinical trial”“double blind”“data mining”“disproportionality”等藥品上市后安全性評(píng)價(jià)方法路徑等名詞;Ⅲ:“children”“patient safety”“impact”“information”等關(guān)注特殊患者,關(guān)注特殊人群等名詞。

采用關(guān)鍵詞聚類模塊繪制聚類圖譜,結(jié)果見(jiàn)圖6。網(wǎng)絡(luò)的模塊度用Modularity Q表示,取值范圍為0～1,Modularity Q>0.3表明該關(guān)鍵詞聚類圖具有顯著的網(wǎng)絡(luò)聚類結(jié)構(gòu)[8];該值越接近1,表明關(guān)鍵詞聚類圖具有越密切的聚類間聯(lián)系,聚類結(jié)果越具有價(jià)值[9]。而Weighted Mean Silhouette S則是衡量網(wǎng)絡(luò)同質(zhì)性的輪廓值,取值范圍為-1～1,Weighted Mean Silhouette S>0.7表明聚類效果良好,且同質(zhì)性和聚類結(jié)果可信度與該數(shù)值具有正向相關(guān)性。圖譜中模塊化值(Modularity)為0.436 3>0.3,表示關(guān)鍵詞圖譜聚類結(jié)果良好,具有顯著性。圖6中,根據(jù)國(guó)外文獻(xiàn)進(jìn)行聚類分析得到13個(gè)關(guān)鍵詞聚類標(biāo)簽,Weighted Mean Silhouette S值為0.724 4>0.7,表明網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)顯著,具有較好的同質(zhì)性和聚類效果。按照關(guān)鍵詞詞頻體大小,具體聚類標(biāo)簽結(jié)果見(jiàn)表4。

表4 國(guó)外藥品上市后安全性評(píng)價(jià)文獻(xiàn)關(guān)鍵詞聚類

圖6 外文文獻(xiàn)關(guān)鍵詞聚類圖譜

結(jié)合系統(tǒng)聚類以及關(guān)鍵詞頻次表(圖6,表4),可以發(fā)現(xiàn)國(guó)外學(xué)者在藥品上市后安全性評(píng)價(jià)領(lǐng)域的研究?jī)?nèi)容集中在炎癥性腸病、糖尿病、心房顫動(dòng)、血管內(nèi)凝血等特定疾病用藥研究[10-11];研究呈現(xiàn)形式依然是以報(bào)道藥物不良反應(yīng)和不良事件為主[12-14];在風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估層面,風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)檢測(cè)、數(shù)據(jù)挖掘等利用大數(shù)據(jù)尋找風(fēng)險(xiǎn)因素的研究較為集中[15-17];在研究方式上,回顧性橫斷面研究與前瞻性隊(duì)列研究并重[18-19]。

2.2.2國(guó)外藥品上市后安全性評(píng)價(jià)文獻(xiàn)科研合作網(wǎng)絡(luò)分析 國(guó)外藥品上市后安全性評(píng)價(jià)的文獻(xiàn)科研合作網(wǎng)絡(luò)結(jié)果見(jiàn)圖7。

圖7 國(guó)外藥品上市后安全性評(píng)價(jià)相關(guān)文獻(xiàn)的作者合作網(wǎng)絡(luò)圖

節(jié)點(diǎn)大小表示作者的發(fā)文量,而節(jié)點(diǎn)之間連接是作者合作關(guān)系外顯[8]。近20年發(fā)文量排在首位的作者為JEANLOUIS MONTASTRUC。中心度方面,排在首位的作者是GIANLUCA TRIFIRO(0.07)。見(jiàn)表5。

表5 國(guó)外藥品上市后安全性評(píng)價(jià)相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)文量排名前十的作者

國(guó)家及學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)合作網(wǎng)絡(luò)展現(xiàn)出研究成果頗豐的國(guó)家和機(jī)構(gòu),對(duì)完善體系建設(shè)和合理應(yīng)用研究證據(jù)具有重要意義[20]。每個(gè)節(jié)點(diǎn)就是一個(gè)學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu),而節(jié)點(diǎn)輪廓大小表示機(jī)構(gòu)的發(fā)文量,不同學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)之間存在的合作關(guān)系則通過(guò)節(jié)點(diǎn)之間的連線表示[20]。結(jié)果見(jiàn)圖8。

圖8 國(guó)外藥品上市后安全性評(píng)價(jià)相關(guān)文獻(xiàn)的學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)合作網(wǎng)絡(luò)圖

由圖8可見(jiàn),近20年來(lái)發(fā)文量最多的機(jī)構(gòu)為“US FDA”(美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局),達(dá)到118篇;其次為“Uppsala Monitoring Ctr”(世界衛(wèi)生組織烏普薩拉監(jiān)測(cè)中心),發(fā)文量為70篇。接下來(lái)分別是“Univ Utrecht”(英國(guó)烏德勒支大學(xué))、“Pfizer Inc”(美國(guó)輝瑞生物制藥公司)、“Univ Bordeaux”(法國(guó)波爾多第一大學(xué))、“INSERM”(法國(guó)國(guó)家健康與醫(yī)學(xué)研究院)、“Netherlands Pharmacovigilance Ctr Lareb”(荷蘭藥物警戒中心)、“Erasmus Univ”(鹿特丹伊拉斯姆大學(xué))、“Univ Bologna”(意大利博洛尼亞大學(xué))、“Univ Messina”(意大利墨西拿大學(xué))。

從圖9中可知,與學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)呈現(xiàn)的網(wǎng)絡(luò)圖譜相似,國(guó)外文獻(xiàn)中,發(fā)文量排名前5位的國(guó)家分別是美國(guó)、英國(guó)、法國(guó)、意大利和日本。此外,近20年中國(guó)的發(fā)文量達(dá)到178篇,初始年2007年,位列第11位。從宏觀國(guó)家層面到微觀學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)層面,美國(guó)、英國(guó)、法國(guó)、意大利等國(guó)家都有較為緊密的合作,其中美國(guó)監(jiān)管部分和制藥企業(yè)聯(lián)系緊密,與MAH制度深入落實(shí)相關(guān);法國(guó)作為最初提出藥物警戒概念雛形的國(guó)家,已經(jīng)建立較為完善且成熟的藥品上市后安全性評(píng)價(jià)體系,并將其逐漸融入藥物警戒體系中,更為全面進(jìn)行藥品安全性監(jiān)管。我國(guó)藥品上市后安全性評(píng)價(jià)領(lǐng)域雖起步較晚,但自從2007年起發(fā)展迅速,隨著藥物警戒政策法規(guī)不斷完善,我國(guó)藥品上市后安全性評(píng)價(jià)工作將更加有章可循,有法可依。

圖9 國(guó)外藥品上市后安全性評(píng)價(jià)相關(guān)文獻(xiàn)的國(guó)家合作網(wǎng)絡(luò)圖

3 討論

3.1國(guó)內(nèi)外藥品上市后安全性評(píng)價(jià)研究現(xiàn)狀對(duì)比 從發(fā)展脈絡(luò)和研究?jī)?nèi)容來(lái)看,國(guó)外較早便針對(duì)藥品上市后安全性評(píng)價(jià)展開(kāi)了大量研究,且在藥害事件的推動(dòng)之下,逐步建立起以上市許可持有人為主要責(zé)任體,行政監(jiān)管部門與組織、醫(yī)療機(jī)構(gòu)、機(jī)構(gòu)為利益相關(guān)者的藥品安全監(jiān)管法規(guī)體系,并依托此進(jìn)行大量藥品上市后安全性評(píng)價(jià)的臨床研究。在研究?jī)?nèi)容方面,利用真實(shí)世界數(shù)據(jù)進(jìn)行高質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)檢測(cè)、疫苗安全性評(píng)價(jià)、藥品使用風(fēng)險(xiǎn)因素、特殊人群用藥的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估是其國(guó)外目前的研究熱點(diǎn)[22-26]。國(guó)內(nèi)對(duì)于藥品上市后安全性評(píng)價(jià)研究起步雖較晚,但發(fā)展較為迅速,經(jīng)過(guò)近半個(gè)世紀(jì)的不斷探索,國(guó)內(nèi)的研究從監(jiān)測(cè)藥品不良反應(yīng)的發(fā)生情況到利用不良反應(yīng)報(bào)告上報(bào)系統(tǒng)、對(duì)美國(guó)FEARS系統(tǒng)與WHO藥物不良事件記錄系統(tǒng)等數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)挖掘、探索中藥安全性動(dòng)態(tài)評(píng)估機(jī)制、再到探索借鑒ICH、WHO、美國(guó)FDA、歐盟EMA等發(fā)達(dá)國(guó)家與組織在藥物安全領(lǐng)域構(gòu)建的組織職能,最終拓展為我國(guó)藥品監(jiān)管領(lǐng)域法律法規(guī)體系完善。實(shí)現(xiàn)對(duì)藥品上市后安全性評(píng)價(jià)內(nèi)容的拓展,研究成果較為顯著。

從關(guān)鍵詞聚類分析來(lái)看,國(guó)外的研究重點(diǎn)是針對(duì)具體特定疾病的疾病風(fēng)險(xiǎn)以及用藥安全進(jìn)行臨床研究,并對(duì)其進(jìn)行藥品上市后安全性評(píng)價(jià),同時(shí)兼顧特殊人群用藥、特殊藥品的上市后安全性評(píng)價(jià),更偏重臨床研究與實(shí)際定量分析。而國(guó)內(nèi)的研究重點(diǎn)雖然同樣包含對(duì)于特殊人群用藥的上市后安全性評(píng)價(jià),但更多的研究仍處于藥物警戒、某種具體藥物上市后的不良反應(yīng)發(fā)生情況、其他國(guó)家/組織在藥品上市后安全性評(píng)價(jià)領(lǐng)域的職能分配和體系構(gòu)建等定性分析。

從上市后安全性評(píng)價(jià)科研合作網(wǎng)絡(luò)來(lái)看,國(guó)外進(jìn)行藥品上市后安全性評(píng)價(jià)研究的機(jī)構(gòu)數(shù)量、種類多,不僅包括常規(guī)的高校、政府機(jī)關(guān)、研究院,還有部分醫(yī)藥生物企業(yè)。此外,各國(guó)學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)與學(xué)者之間的聯(lián)系較為緊密,合作方式多元。其中ICH對(duì)協(xié)調(diào)藥品技術(shù)要求、規(guī)范真實(shí)世界數(shù)據(jù)呈現(xiàn)方式起到重要作用,進(jìn)一步促進(jìn)藥品上市后安全性評(píng)價(jià)領(lǐng)域高質(zhì)量發(fā)展。藥品上市后安全性評(píng)價(jià)合作網(wǎng)絡(luò)的中心國(guó)家以及發(fā)文量較多的國(guó)家或組織如美國(guó)食品藥品管理局、歐盟委員會(huì)歐洲藥品管理局、日本厚生勞動(dòng)省藥品和醫(yī)療器械管理局為ICH創(chuàng)始監(jiān)管機(jī)構(gòu),中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局則為ICH監(jiān)管機(jī)構(gòu)成員與管理委員會(huì)成員。而國(guó)內(nèi)進(jìn)行藥品上市后安全性評(píng)價(jià)研究的機(jī)構(gòu)、學(xué)者較少,多為北方高校以及政府機(jī)關(guān)部門,缺少生物醫(yī)藥企業(yè)參與。此外,具有一定規(guī)模的研究團(tuán)隊(duì)數(shù)量較少,各機(jī)構(gòu)和學(xué)者之間的合作并不深入,且團(tuán)隊(duì)與團(tuán)隊(duì)之間的聯(lián)系不甚緊密,這也間接限制我國(guó)藥品上市后安全性評(píng)價(jià)工作進(jìn)一步深入。

3.2我國(guó)藥品上市后安全性評(píng)價(jià)的未來(lái)發(fā)展方向 藥品上市后安全性評(píng)價(jià)本身是一個(gè)系統(tǒng)、動(dòng)態(tài)工程,作為藥物警戒工作重要一環(huán),它將直接提供藥品風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)管決策的重要證據(jù)。此外,我國(guó)有著豐富的中藥資源,中成藥因其本身的藥物特點(diǎn)和獨(dú)特的用藥體系,安全性監(jiān)測(cè)工作更加需要上市后安全性評(píng)價(jià)工作給予臨床用藥依據(jù)。隨著藥物警戒制度在國(guó)內(nèi)日益受到各方重視,藥品上市后安全性評(píng)價(jià)工作作為藥品上市后風(fēng)險(xiǎn)證據(jù)的主要來(lái)源,急需結(jié)合自身國(guó)情,厘清概念涵義、確定研究范疇,借鑒成熟經(jīng)驗(yàn)逐步完善組織體系、政策法規(guī)和技術(shù)支撐體系。

我國(guó)藥品上市后安全性評(píng)價(jià)工作相比于發(fā)達(dá)國(guó)家起步較晚,21世紀(jì)初才從法理角度提及藥品上市后安全性評(píng)價(jià)工作開(kāi)展的必要性,隨著國(guó)內(nèi)外藥品研制與藥品監(jiān)管經(jīng)驗(yàn)、日益豐實(shí),以及全球藥物警戒概念興起,我國(guó)藥品安全監(jiān)管體系聚沙成塔,從新興概念頻出、方法體系不斷升級(jí)、法律法規(guī)指南不斷融合到組織架構(gòu)日趨完善,我國(guó)的藥品上市后安全性評(píng)價(jià)工作正在穩(wěn)步推進(jìn)。

雖然我國(guó)藥品上市后安全性評(píng)價(jià)工作取得較大進(jìn)步,但與國(guó)外研究相對(duì)比,同時(shí)也面臨著許多問(wèn)題與發(fā)展方向。①?gòu)难芯糠椒ㄉ蟻?lái)說(shuō),我國(guó)藥品上市后安全性評(píng)價(jià)的研究以文獻(xiàn)分析為主的定性分析為多,與國(guó)外研究相比,缺乏多中心大規(guī)模的實(shí)證研究、臨床研究;②從研究機(jī)構(gòu)情況上來(lái)看,與國(guó)外相比,我國(guó)的深層研究多以高校為主,醫(yī)療機(jī)構(gòu)尤其是醫(yī)藥企業(yè)等責(zé)任主體的高質(zhì)量研究報(bào)告數(shù)量較少,且各機(jī)構(gòu)和學(xué)者之間的合作并不深入,團(tuán)隊(duì)與團(tuán)隊(duì)之間的聯(lián)系不甚緊密,難以形成不同責(zé)任主體之間的同向發(fā)力;③從研究?jī)?nèi)容上來(lái)說(shuō),我國(guó)藥品上市后安全性評(píng)價(jià)的研究更多關(guān)注制度體系的建設(shè)以及具體藥品的上市后安全性評(píng)價(jià)研究,與國(guó)外相比存在針對(duì)于技術(shù)支撐體系融合突破的文獻(xiàn)匱乏;④從研究廣度與深度來(lái)說(shuō),我國(guó)藥品上市后研究以藥品不良反應(yīng)的重點(diǎn)監(jiān)測(cè)工作為核心概念的研究報(bào)告多見(jiàn)。相比之下,以特殊人群為關(guān)注重點(diǎn)的上市后安全性評(píng)價(jià)研究則相對(duì)較少,且多集中于老年人多重用藥的研究。而國(guó)外不僅對(duì)兒童用藥等特殊人群的藥品上市后安全性進(jìn)行更多研究,還通過(guò)藥品上市后安全性評(píng)價(jià)的研究,對(duì)新藥的開(kāi)發(fā)研究提出建議。