劉青旭,鄧一柯

(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院1.腫瘤科;2.耳鼻咽喉-頭頸外科,武漢 430030)

近年來,腫瘤免疫治療備受矚目,其中免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint inhibitors,ICIs)已成為癌癥治療的一個(gè)重要突破。與傳統(tǒng)的化學(xué)治療(化療)和靶向治療不同,ICIs不是直接殺傷腫瘤細(xì)胞,而是通過增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)達(dá)到治療效果。目前,主要的ICIs包括程序性死亡受體1(PD-1)/程序性死亡受體配體1(PD-L1)抑制劑和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4(CTLA-4)抑制劑[1]。雖然ICIs為晚期腫瘤患者帶來長(zhǎng)期的臨床獲益,但同時(shí)也可能引起免疫相關(guān)不良反應(yīng)(immune-related adverse event,irAE),甚至威脅生命。其中涉及皮膚、內(nèi)分泌系統(tǒng)、肝臟、肺臟、胃腸道、心血管系統(tǒng)等多個(gè)方面[2],尤其是與ICIs相關(guān)的心肌炎更加需要臨床重視。ICIs相關(guān)心肌炎已成為一種嚴(yán)重的毒性反應(yīng),盡管其發(fā)病率相對(duì)較低,但卻往往是急性發(fā)作且致命,重癥死亡率也相對(duì)較高,并且目前的治療手段有限[3]。目前糖皮質(zhì)激素類藥物是治療該疾病的主要藥物,由于研究數(shù)據(jù)有限,目前沒有統(tǒng)一的治療方案,沒有明確的“標(biāo)準(zhǔn)”劑量、療程等。早期開始大劑量的糖皮質(zhì)激素治療對(duì)預(yù)后至關(guān)重要。因此,探索大劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合治療方案對(duì)重癥ICIs相關(guān)心肌炎患者的預(yù)后具有重要意義。免疫球蛋白在臨床上目前被廣泛應(yīng)用于多種疾病的治療,如血液系統(tǒng)疾病、自身免疫性疾病、腎臟疾病、風(fēng)濕性疾病等。有報(bào)道靜脈注射免疫球蛋白可改善心肌炎患者左室功能,降低死亡率,但因證據(jù)不足其應(yīng)用價(jià)值尚存爭(zhēng)議[4]。筆者在本研究分析大劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫球蛋白治療重癥ICIs相關(guān)心肌炎的療效,報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1臨床資料 資料來源華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院管理信息系統(tǒng),回顧性選取該院腫瘤科2020年5月—2022年12月收治的 20例重癥ICIs相關(guān)心肌炎患者病歷資料。該研究已獲得同濟(jì)醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)《免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)心肌炎監(jiān)測(cè)與管理中國(guó)專家共識(shí)》診斷分層標(biāo)準(zhǔn)[5],納入符合“明確的心肌炎”,“可能性較大的心肌炎”和“有可能的心肌炎”患者。排除“亞臨床心肌損傷”患者。心肌炎按病情的嚴(yán)重程度分為4個(gè)等級(jí):Ⅰ級(jí)為亞臨床心肌損傷;Ⅱ級(jí)為輕癥型心肌炎;Ⅲ級(jí)為重癥型心肌炎;Ⅳ級(jí)為危重型心肌炎。納入Ⅲ或Ⅳ級(jí)心肌炎患者[5]。

1.3治療方法 患者入院后囑其臥床休息,給予對(duì)癥治療、磷酸肌酸鈉改善心肌代謝;輔酶Q10 、曲美他嗪營(yíng)養(yǎng)心肌[7];同時(shí)予以利尿藥及各類心律失常的對(duì)癥處理。在此基礎(chǔ)上,采用大劑量糖皮質(zhì)激素治療[5]:每日靜脈注射甲潑尼龍琥珀酸鈉1 g,沖擊治療3～5 d,病情改善后甲潑尼龍琥珀酸鈉改為1～2 mg·kg-1·d-1,后根據(jù)患者情況可逐漸過渡到口服潑尼松片,待患者癥狀及指標(biāo)恢復(fù)后按每1～2周逐步減量,直至心臟損傷生物標(biāo)志物恢復(fù)到基線水平后停用。參考文獻(xiàn)推薦方案[7],靜脈注射免疫球蛋白,前2天20～40 g·d-1,此后改為10～20 g·d-1,連續(xù)使用5～7 d后停藥。

1.4觀察指標(biāo)及療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 療效評(píng)價(jià)指標(biāo):心臟損傷生物標(biāo)志物(cTnI、NT-proBNP),心臟超聲檢查指標(biāo)(LVEF),心功能分級(jí)(ICIs相關(guān)心肌炎分級(jí))。若患者治療結(jié)束時(shí)主訴癥狀好轉(zhuǎn),心電圖異常消失,心功能生化指標(biāo)恢復(fù),則評(píng)價(jià)治療方案有效。

2 結(jié)果

2.1患者一般情況 納入患者20例,男12例,女8例;年齡33～71歲,平均年齡(59.83±11.47)歲,其中<55歲7例,≥55歲13例;病程3～25 d,平均(14.52±6.51) d。腫瘤類型包括消化系統(tǒng)腫瘤6例、呼吸系統(tǒng)腫瘤11例、女性生殖系統(tǒng)腫瘤1例,其他2例。接受抗腫瘤一線治療2例,二線治療6例,三線及以上12例;體力狀況評(píng)分(KPS)<80分16例,KPS為80～100分為4例?；颊呓邮芘敛├閱慰?例,納武利尤單抗4例,替雷利珠單抗3例,卡瑞利珠單抗6例,信迪利單抗4例。接受治療前,20例患者均出現(xiàn)明顯心電圖異常,包括前側(cè)壁ST段壓低(15.0%)、T波異常(40.0%)、竇性心動(dòng)過速(50.0%)、室上性心動(dòng)過速(30.0%)、頻發(fā)期前收縮(20.0%)、加速性交界性自主心律(15.0%)、完全性右束支阻滯(35.0%)、竇性停搏(5.0%)、左前分支阻滯(25.0%)等,患者的PR 間期波動(dòng)范圍在163～265 ms,QRS間期波動(dòng)范圍在101～162 ms。其中“明確的心肌炎”患者3例,“可能性較大的心肌炎”患者9例,“有可能的心肌炎”患者8例,治療后復(fù)查心電圖均恢復(fù)正常。1例患者在治療過程中因個(gè)人原因放棄治療出院,19例患者治療前后臨床資料完整,納入分析。

2.2心臟損傷生物標(biāo)志物和心臟超聲檢查指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果 治療前后有關(guān)指標(biāo)見表1。治療后24 h,患者NT-proBNP及cTnI水平較治療前略下降,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;治療后2周,NT-proBNP及cTnI水平較治療前及治療后24 h明顯下降,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;治療后4周,NT-proBNP及cTnI水平較治療前、治療后24 h、治療2周后明顯下降,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在心臟超聲檢查指標(biāo)LVEF中,治療2周及4周后,患者LVEF明顯升高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 治療前后NT-proBNP,cTnI和LVEF水平比較

2.3ICIs相關(guān)心肌炎分級(jí)水平比較 治療前后患者ICIs相關(guān)心肌炎分級(jí)較前明顯改善,患者日常活動(dòng)能力明顯提升,見表2。

表2 ICIs相關(guān)心肌炎分級(jí)

2.4患者臨床結(jié)局 1例患者放棄治療出院后失訪,1例患者死亡,18例患者病情好轉(zhuǎn);出院后門診隨訪復(fù)查,截至2023年2月,18例患者仍生存。

3 討論

ICIs在晚期腫瘤的治療中表現(xiàn)出顯著的療效,能夠特異性地作用于細(xì)胞免疫系統(tǒng)中的抑制蛋白,從而增強(qiáng)T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng),對(duì)抗腫瘤細(xì)胞。然而,ICIs的抗腫瘤T細(xì)胞激活作用可能引起宿主組織的脫靶自身免疫損傷[8]。據(jù)估計(jì),高達(dá)90%患者經(jīng)歷任何臨床可檢測(cè)的irAEs,45%患者經(jīng)歷嚴(yán)重的irAEs(3-4級(jí)),盡管這些因藥物種類而異,在聯(lián)合治療中更高[9]。免疫相關(guān)的心臟毒性很少見,但常常是致命的。ICIs最常見的心臟irAE是心肌炎。由于心肌炎臨床表現(xiàn)異質(zhì)性很強(qiáng),從無癥狀但生物標(biāo)志物異常到疲勞等非特異性癥狀,再到血流動(dòng)力學(xué)紊亂的急性呈現(xiàn),因此診斷心肌炎具有挑戰(zhàn)性[10]。目前,對(duì)于重癥ICIs相關(guān)心肌炎的診斷和治療方面的數(shù)據(jù)主要基于專家意見,本研究報(bào)道的數(shù)據(jù)可提供一定的參考價(jià)值。

ICIs相關(guān)心肌炎是一種嚴(yán)重的irAE,死亡率高達(dá)39.7%～50%。ANQUETIL等[11]研究,其發(fā)病率為0.06%～3.8%,中位發(fā)病時(shí)間通常在首次給藥后18～39 d。ICIs相關(guān)心肌炎的發(fā)生率、預(yù)測(cè)和保護(hù)因素的大型真實(shí)世界證據(jù)還缺乏。本研究中心ICIs相關(guān)心肌炎發(fā)生率為5.2%,稍高于其他研究的報(bào)道數(shù)據(jù)。由于診斷金標(biāo)準(zhǔn)是內(nèi)膜心肌活檢,這是一種侵入性操作,臨床實(shí)踐中較少見,因此,ICIs相關(guān)心肌炎的發(fā)生率可能被低估。另一方面,本研究中納入患者抗腫瘤治療三線及以上患者占60%,后線治療患者較多,體力狀況評(píng)分較差,更易出現(xiàn)治療后不良反應(yīng)。

ICIs相關(guān)心肌炎的病理生理機(jī)制尚不完全清楚。已有報(bào)道表明,自身抗體如肌鈣蛋白抗體、肌球蛋白抗體和β腎上腺素抗體參與ICIs相關(guān)心肌炎的發(fā)病機(jī)制[12]。ICIs相關(guān)心肌炎主要表現(xiàn)為胸痛、心悸、氣促、肺水腫、心源性休克和心律失常。心肌標(biāo)志物如肌鈣蛋白、CK-MB和CK升高,超聲心動(dòng)圖可顯示左室收縮功能障礙和節(jié)段性壁運(yùn)動(dòng)異常。然而,臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)和影像改變均缺乏特異性。但由于心肌活檢的侵入性和并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn),且其敏感性受取樣誤差的限制,并不建議作為首先推薦的診斷方式。臨床懷疑心肌炎需要考慮以下條件:①提示可能心肌炎癥狀,如急性胸痛,新發(fā)或加重的呼吸困難或暈厥;②診斷性檢查異常,如心電圖變化,肌鈣蛋白升高和(或)心臟影像學(xué)異常符合心肌炎的特征;③排除缺血性心臟病,肺栓塞,心包炎,肌炎,瓣膜疾病和病毒性心肌炎等其他原因[13-14]。根據(jù)專家共識(shí),ICIs相關(guān)性心肌炎根據(jù)病情的嚴(yán)重程度將分為四個(gè)等級(jí)。Ⅰ級(jí)為亞臨床心肌損傷;Ⅱ級(jí)為輕癥型心肌炎,cTn和利鈉肽輕度升高;Ⅲ級(jí)為重癥型心肌炎,cTn和利鈉肽明顯升高,可能表現(xiàn)為二度房室傳導(dǎo)阻滯、束支傳導(dǎo)阻滯、節(jié)段性室壁運(yùn)動(dòng)異常、LVEF<50%或心功能分級(jí)Ⅱ或Ⅲ級(jí);Ⅳ級(jí)為危重型心肌炎,cTn和利鈉肽顯著升高,病情嚴(yán)重,可能表現(xiàn)為血液動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定、心功能Ⅳ級(jí)、心電圖多個(gè)導(dǎo)聯(lián) QRS 波增寬、完全性房室傳導(dǎo)阻滯或室性心動(dòng)過速或心室顫動(dòng)、多器官功能衰竭等[6]。本研究納入的患者未行心肌活檢,按照指南共識(shí)納入符合“明確的心肌炎”“可能性較大的心肌炎”“有可能的心肌炎”的患者,根據(jù)患者病情嚴(yán)重程度、檢查檢驗(yàn)指標(biāo),僅納入重癥型心肌炎和危重型心肌炎患者,死亡率高。因此,臨床醫(yī)生應(yīng)時(shí)刻警惕心臟異常的跡象,早期診斷對(duì)改善預(yù)后很重要。一旦出現(xiàn)胸悶、心悸和呼吸困難等臨床癥狀,應(yīng)盡快開始無創(chuàng)檢查,包括心肌酶、BNP的血液檢查、心電圖和超聲心動(dòng)圖,而且必須動(dòng)態(tài)觀察這些結(jié)果[16]。

目前尚缺乏重癥ICIs相關(guān)心肌炎的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究,其治療多為基于專家共識(shí)和病例報(bào)告的經(jīng)驗(yàn)性數(shù)據(jù),以及參考暴發(fā)性心肌炎相關(guān)的治療方案[16]。有研究指出,暴發(fā)性心肌炎與過度的免疫反應(yīng)所帶來的免疫損傷和細(xì)胞毒性作用相關(guān),而臨床上及早使用大劑量糖皮質(zhì)激素可抑制這一反應(yīng),并能減輕細(xì)胞水腫。而病毒對(duì)心肌細(xì)胞的直接損傷作用,免疫球蛋白則能起到減輕的作用,可抑制炎癥因子的釋放,減輕氧化應(yīng)激反應(yīng),從而穩(wěn)定心肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)[17]。目前,重癥ICIs相關(guān)心肌炎缺乏標(biāo)準(zhǔn)治療方案,有個(gè)案報(bào)道單用大劑量糖皮質(zhì)激素治療ICIs相關(guān)心肌炎療效不確切[18-19]。本統(tǒng)計(jì)資料顯示,通過連續(xù)監(jiān)測(cè),治療2周及4周后患者心臟損傷標(biāo)志物、心臟超聲檢查指標(biāo)及ICIs相關(guān)心肌炎分級(jí)較治療前均明顯好轉(zhuǎn),這些指標(biāo)反映近期療效指標(biāo)是可行的,但需要更多的前瞻性研究來進(jìn)一步驗(yàn)證。因此,為了及時(shí)發(fā)現(xiàn)和治療,患者給予ICIs治療后,應(yīng)定期檢查心電圖和心肌酶譜。早期發(fā)現(xiàn)和治療ICIs相關(guān)心肌炎分是預(yù)后良好的關(guān)鍵,對(duì)出現(xiàn)心律失常、房室傳導(dǎo)阻滯等情況,心臟起搏器的植入和全面的心內(nèi)科專科治療也是必要的。

本研究具有一定的局限性,主要表現(xiàn)在隨訪時(shí)間較短,樣本量較少,且為單中心回顧性觀察。同時(shí),未納入其他聯(lián)合方案治療的重癥ICIs相關(guān)心肌炎患者數(shù)據(jù),無法進(jìn)行不同聯(lián)合治療方案的比較。然而,本研究強(qiáng)調(diào)重癥ICIs相關(guān)心肌炎的治療中立即采取積極的救治措施是有效的,大劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合靜脈注射免疫球蛋白聯(lián)合方案是可行的,NT-proBNP、cTnI、LVEF以及ICIs相關(guān)心肌炎分級(jí)作為大劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫球蛋白方案治療重癥ICIs相關(guān)心肌炎的近期療效指標(biāo)需要更多的研究進(jìn)一步驗(yàn)證。