趙麗,蔡沅璇,趙宇航,上官小芳,彭月,李康玲,楊林慧,黃銳

[1.湖北省藥品(醫(yī)療器械)不良反應(yīng)監(jiān)測中心,武漢 430070;2.華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院,武漢 430030;3.武漢科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院藥學(xué)系,武漢 430065;4.南昌市醫(yī)療保障局,南昌 330038]

據(jù)相關(guān)報道顯示,全球每年有上千萬0～5歲的兒童死亡,而其中2/3兒童死于用藥不當(dāng)[1],兒科用藥安全問題不容忽視。兒科用藥指專門針對兒童(0～14歲)患者群體設(shè)計生產(chǎn)的藥品[2]。由于兒科用藥臨床試驗過程復(fù)雜、試驗數(shù)據(jù)準(zhǔn)確性不理想、涉及倫理道德和法律責(zé)任等問題直接導(dǎo)致兒科用藥研發(fā)動力不足以及臨床試驗開展困難[3]。而藥品本身在發(fā)揮藥效治療疾病的同時,也存在傷害機體的風(fēng)險,即發(fā)生藥品不良反應(yīng)(adverse drug reaction,ADR)[4]。為破除兒科用藥面臨的困境,必須持續(xù)地密切監(jiān)測上市后兒科用藥情況,在真實世界中對兒科用藥進行上市后安全性再評價,以期降低用藥風(fēng)險,保障兒童用藥安全。本文前期以湖北省藥品(醫(yī)療器械)不良反應(yīng)監(jiān)測中心2014年1月—2019年12月藥品不良反應(yīng)數(shù)據(jù)為源數(shù)據(jù)庫,對0～14歲兒童ADR報告進行全面分析與評價。結(jié)果顯示多種頭孢菌素類藥品位于高風(fēng)險藥物行列,引起嚴(yán)重ADR的數(shù)量較多,故初步將頭孢菌素類藥物納入目標(biāo)藥物候選集。再采用比例失衡法對頭孢菌素類報告進行風(fēng)險信號挖掘,選取頭孢他啶、頭孢孟多酯鈉及頭孢哌酮/舒巴坦鈉作為本次兒科用藥監(jiān)測目標(biāo)藥物[5]。綜合考察湖北省各醫(yī)院目標(biāo)藥物的實際使用頻次以及兒童就診數(shù)量,選取湖北省內(nèi)7家醫(yī)療機構(gòu)進行目標(biāo)藥物重點監(jiān)測。

1 資料與方法

1.1研究設(shè)計 本研究采用前瞻性、藥源性、多中心主動監(jiān)測模式,采取登記的研究方法將在監(jiān)測時間內(nèi)使用特定藥品的患者列成清單,使用標(biāo)準(zhǔn)化的調(diào)查表搜集信息。根據(jù)國際通用“三例原則”,在基線ADR發(fā)病率為1/1000 的水平時,監(jiān)測到1 個ADR所需要的樣本量為3000例,通過對說明書研究,預(yù)期不良反應(yīng)發(fā)生率在0.1%～10%,故單個藥物納入監(jiān)測病例>3000 份。對其中涉及的ADR累及系統(tǒng)-器官及臨床表現(xiàn)對照《世界衛(wèi)生組織不良反應(yīng)報告術(shù)語集(2015)》進行標(biāo)準(zhǔn)化闡述和分類。本研究經(jīng)華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核通過,批件號[2020]倫審字(S304)號。

1.2資料納入與排除條件

1.2.1資料納入條件 利用預(yù)先嵌入目標(biāo)藥物監(jiān)測卡的中國藥物警戒系統(tǒng),獲取2020年1月1日—2021年8月31日在華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院、武漢兒童醫(yī)院、湖北民族大學(xué)附屬民大醫(yī)院、武漢市第三醫(yī)院、十堰市太和醫(yī)院、荊門市第二人民醫(yī)院、黃石市中心醫(yī)院7家醫(yī)院使用過頭孢哌酮/舒巴坦鈉、頭孢他啶、頭孢孟多酯鈉,且入院時年齡≤14歲的住院患者信息。住院患者在監(jiān)測時限內(nèi)從開始入院至出院作為一份病例。

1.2.2資料排除條件 ①指標(biāo)異常:包括指標(biāo)缺失、基值異常、基線信息缺失過多;②腫瘤癌癥;③未使用頭孢哌酮/舒巴坦鈉、頭孢他啶、頭孢孟多酯鈉任意一種;④年齡>14歲。

按照以上條件,共收集患兒資料8249份,其中涉及到頭孢他啶3888例,頭孢孟多酯鈉3053例,頭孢哌酮/舒巴坦鈉1308例。

1.3統(tǒng)計方法

1.3.1描述性分析 從系統(tǒng)中導(dǎo)出符合條件的病例數(shù)據(jù),剔除重復(fù)病例以及雙人核查缺失重要信息過多數(shù)據(jù),形成可用于分析的數(shù)據(jù)集。計量資料通過均數(shù)(Mean)、標(biāo)準(zhǔn)差(Std)進行描述;計數(shù)資料分析則使用例數(shù)(n)以及百分?jǐn)?shù)(%)。

1.3.2單因素和多因素分析 采用SPSS 25.0版軟件及Microsoft Excel(2019)完成數(shù)據(jù)處理工作和相關(guān)統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料采取t檢驗,計數(shù)資料采取卡方檢驗或Fisher 精確檢驗進行單因素分析。多因素分析采用二元Logistic回歸分析,計算比值比(odds ratio,OR)值與95%置信區(qū)間(confidence interval,CI),獲取ADR發(fā)生的風(fēng)險因素。并采用Omnibus Tests和Hosmer and Lemeshow Test 評價模型整體情況和擬合優(yōu)度,以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1基本情況 8249份監(jiān)測病例中,男4974例(60.30%),女3275例(39.70%),男女比為1.52：1?；純杭性趮雰浩谂c學(xué)齡期,患者數(shù)量共4605例(55.82%),青春期患兒數(shù)量最低,僅361例(4.38%)。見表1。8249份病例中有既往疾病944例(11.44%),明確既往ADR者 557例(6.75%)。

表1 患者的基本人口統(tǒng)計學(xué)信息

2.2用藥情況

2.2.1給藥途徑與溶媒 給藥途徑多為靜脈給藥,共有7719例,占93.57%。靜脈途徑包括靜脈注射、靜脈滴注、靜脈泵入等多種方式。頭孢他啶藥物靜脈途徑給藥比例最高,為3840例 (98.77%)。

2.2.2給藥頻率與時長 除了2506例用藥情況為臨時給藥及36例給藥頻率不詳之外,多數(shù)患兒給藥頻率為一日2次(4184例,50.72%)或一日1次(937例,11.36%)。從用藥時長來看,3種藥物時長多在3～7 d,其中頭孢孟多酯鈉共1813例(59.38%),頭孢哌酮/舒巴坦鈉共1113例(85.09%),頭孢他啶3383例(87.01%)。

2.2.3單次給藥量與溶媒 頭孢孟多酯鈉單次給藥量主要為1 g(1096例),依次是2 g(408例),0.5 g(373例);頭孢哌酮/舒巴坦鈉單次給藥量主要為1 g(97例),依次是1.5 g(77例),0.5 g(74例);頭孢他啶單次給藥量主要為1 g(505例),依次是0.5 g(415例),2 g(183例)。單位體質(zhì)量給藥量為(51.20±28.37) mg·kg-1。頭孢菌素類藥物單次給藥量比較分散,這可能與說明書推薦用量是根據(jù)體質(zhì)量來進行計算有關(guān)。溶媒類型最多為0.9%氯化鈉注射液和5%葡萄糖注射液(6952例,84.28%),同時也是頭孢哌酮/舒巴坦鈉與頭孢他啶說明書中的推薦溶媒類型。

2.2.4推薦用量 根據(jù)說明書內(nèi)容,頭孢孟多酯鈉兒童患者推薦用量為50～100 mg·kg-1·d-1;頭孢哌酮/舒巴坦鈉為40～80 mg·kg-1·d-1,5%葡萄糖注射液或0.9%氯化鈉注射液50～100 mL;頭孢他啶為30～100 mg·kg-1·d-1,5%葡萄糖注射液或0.9%氯化鈉注射液100 mL。以此為基準(zhǔn),對比可知頭孢孟多酯鈉符合推薦用量的比例最高,達(dá)86.72%。見圖1。

圖1 藥物是否超量使用例數(shù)分布圖

2.2.5聯(lián)合用藥 8249份病例資料中共有7835份(94.98%)至少聯(lián)合使用1種藥物。其中聯(lián)用3種藥物情況最常見,共3497例(42.39%),≥5種有519例(6.29%)。絕大多數(shù)使用目標(biāo)藥物的病例都發(fā)生聯(lián)合用藥行為,見表2。

表2 3種藥物的聯(lián)合用藥情況

2.3藥品不良反應(yīng)情況

2.3.1ADR發(fā)生率 8249份病例經(jīng)專家咨詢判定發(fā)生ADR共159例,ADR發(fā)生率為1.93%。其中頭孢孟多酯鈉35例,ADR發(fā)生率為1.15%;頭孢哌酮/舒巴坦鈉83例,ADR發(fā)生率為6.35%;頭孢他啶41例,ADR發(fā)生率為1.05%。

2.3.2ADR病例基本情況 在159份ADR報告中,男95例(59.75%),女64例(40.25%),性別比例為1.48：1。發(fā)生ADR最多的年齡段為嬰兒期61例(38.36%),其次為學(xué)齡前期40例(25.18%)。其中學(xué)齡期嚴(yán)重ADR報告比例最高,達(dá)到20%,嬰兒時期比例最低為8.20%,見圖2。

圖2 不同年齡段嚴(yán)重ADR報告分布情況

2.3.3ADR累及器官和臨床表現(xiàn) 159份兒童頭孢菌素類ADR報告共累及11個系統(tǒng)-器官損害和188例次臨床表現(xiàn),主要為皮膚及其附件損害、全身性損害、胃腸系統(tǒng)損害,臨床主要表現(xiàn)為皮疹、發(fā)熱、咳嗽、血小板異常、肝酶升高等。嚴(yán)重ADR臨床表現(xiàn)為高熱、凝血障礙、白細(xì)胞異常、抽搐、急性蕁麻疹等。見表3。

表3 159份ADR報告主要累及系統(tǒng)/器官損害及臨床表現(xiàn)

其中,兒童頭孢哌酮/舒巴坦鈉ADR報告共83份,主要臨床表現(xiàn)為血紅蛋白濃度異常(40例)、血小板異常(12例)、皮疹(6例)和肝酶升高(5例)。兒童頭孢他啶ADR報告41份,主要表現(xiàn)為發(fā)熱(10例)、咳嗽(6例)、皮疹(5例)和感染(4例)。兒童頭孢孟多酯鈉ADR報告共35份,主要表現(xiàn)為咳嗽(13例)、發(fā)熱(7例)、皮疹(6例)、肝酶升高(4例)。

2.3.4ADR病例聯(lián)合用藥情況 159份ADR報告中,共有155份(97.48%)至少聯(lián)合使用1種藥物。25例(15.72%)聯(lián)合用藥數(shù)量≥5種。聯(lián)合用藥數(shù)量為3種時ADR發(fā)生率最高,為42.77%。聯(lián)合用藥數(shù)量≥2種時出現(xiàn)嚴(yán)重ADR報告。見表4。

表4 159份ADR報告的聯(lián)合用藥信息

2.4ADR影響因素單因素分析

2.4.1患者基本情況單因素分析 將患者性別、年齡、既往疾病史等因素納入單因素分析,發(fā)現(xiàn)是否發(fā)生ADR在不同年齡的分布差異有統(tǒng)計學(xué)意義,見表5。

表5 ADR影響因素單因素分析(基本情況)

2.4.2患者用藥情況單因素分析 將患者用藥名稱、給藥途徑、用藥時長、溶媒類型、給藥頻率、用藥濃度、合并用藥數(shù)量等因素納入單因素分析,結(jié)果發(fā)現(xiàn)發(fā)生ADR組與未發(fā)生ADR組在用藥品種、給藥途徑、用藥時長、是否符合推薦用量、給藥頻率、聯(lián)合用藥數(shù)量方面差異有統(tǒng)計學(xué)意義,見表6。

表6 ADR影響因素單因素分析(用藥情況)

2.5ADR影響因素多因素分析 本研究以是否發(fā)生ADR作為因變量,以患者性別、年齡、既往疾病史、既往不良反應(yīng)史、用藥名稱、給藥途徑、用藥時長、給藥頻率、聯(lián)合用藥數(shù)量、單位體質(zhì)量給藥量、是否符合推薦用量等因素作為自變量納入二元Logistic回歸分析,結(jié)果見表7。

表7 ADR影響因素多因素分析

模型Omnibus 結(jié)果顯示P=0.000<0.05,說明模型總體有意義。通過Hosmer and Lemeshow Test檢驗?zāi)Ｐ蛿M合優(yōu)度,P=0.295>0.05,說明數(shù)據(jù)中信息提取較為充分。表7結(jié)果可知,不同藥品、給藥頻率、聯(lián)合用藥數(shù)量對是否發(fā)生ADR的影響有統(tǒng)計學(xué)意義。從藥品種類上看,頭孢孟多酯鈉發(fā)生ADR的風(fēng)險是頭孢他啶的1.966倍,頭孢哌酮/舒巴坦鈉發(fā)生ADR的風(fēng)險是頭孢他啶的5.337倍。給藥頻率方面,一次給藥患者發(fā)生ADR的風(fēng)險最高;聯(lián)合用藥數(shù)量對于ADR發(fā)生有促進作用。隨著聯(lián)合用藥數(shù)量不斷增加,患者發(fā)生ADR風(fēng)險的概率也在不斷增加。模型結(jié)果顯示聯(lián)合用藥數(shù)量增加一種,風(fēng)險發(fā)生概率增加0.4倍。

3 討論

3.1用藥品種 3種目標(biāo)藥物中,頭孢哌酮/舒巴坦鈉ADR發(fā)生率高于頭孢他啶與頭孢孟多酯鈉。頭孢哌酮/舒巴坦鈉的83份ADR報告中,累及系統(tǒng)-器官損害最多為血液系統(tǒng)損害。2019年國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布《關(guān)于修訂含頭孢哌酮藥品說明書的公告(2019年第13號)》,要求含頭孢哌酮藥品說明書不良反應(yīng)項下需增加“血小板減少、低凝血酶原血癥、凝血障礙、出血”內(nèi)容,以及在注意事項和藥物相互作用項目中強化凝血障礙和出血的風(fēng)險。頭孢哌酮/舒巴坦鈉為復(fù)方制劑,其中頭孢哌酮化學(xué)結(jié)構(gòu)中含有干擾維生素K代謝的基團,導(dǎo)致凝血酶原的合成受阻,體內(nèi)凝血機制錯亂從而表現(xiàn)出較為明顯的出血傾向[6]。頭孢哌酮/舒巴坦鈉具有腸道殺菌作用,導(dǎo)致利于維生素K循環(huán)的菌群減少,一定程度上加劇凝血障礙[7]。其機制也很可能與合成維生素的腸道菌群受到抑制有關(guān),包括營養(yǎng)不良、吸收不良(如肺囊性纖維化患者)、乙醇中毒患者和長期靜脈輸注高營養(yǎng)制劑在內(nèi)的患者存在出血風(fēng)險[8]。至于血小板減少極有可能是藥物與血漿蛋白質(zhì)結(jié)合后的抗原抗體反應(yīng)[9],故建議給予患兒頭孢哌酮/舒巴坦鈉抗感染時預(yù)防使用維生素K。此外,頭孢哌酮/舒巴坦鈉導(dǎo)致肝膽系統(tǒng)損害,主要表現(xiàn)為肝酶升高。頭孢哌酮大部分經(jīng)膽汁排泄[10],本次研究結(jié)果中出現(xiàn)肝膽損害患者多數(shù)為與其他肝臟代謝藥物聯(lián)用,由此可見當(dāng)患者本身存在肝臟疾病時,使用頭孢哌酮/舒巴坦鈉時應(yīng)酌情減量,以及密切監(jiān)測患者體內(nèi)血藥濃度,按需調(diào)整藥量。

兒童頭孢孟多酯鈉ADR報告共35份,主要表現(xiàn)為胃腸道系統(tǒng)損害和全身性損害。頭孢孟多酯鈉所致ADR主要涉及兒童和老年人,部分病例出現(xiàn)惡心、嘔吐、咳嗽等胃腸道系統(tǒng)損害以及寒戰(zhàn)、潮紅等全身性損害[11-13]。國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心2011—2015年數(shù)據(jù)顯示,注射用頭孢孟多酯鈉ADR總例數(shù)為9407,數(shù)量前3位損害系統(tǒng)主要為皮膚及其附件損害(皮疹、瘙癢等),全身性損害(變態(tài)反應(yīng)、寒戰(zhàn)、高熱等),胃腸系統(tǒng)損害(惡心、嘔吐等)[14]。本研究結(jié)果與以上研究基本一致。頭孢他啶ADR 41例報告中,累及系統(tǒng)-器官損害最多的同樣為全身性損害和胃腸道系統(tǒng)反應(yīng)。一項涉及162例頭孢他啶ADR的研究顯示,除了皮膚及其附件損害外,ADR累及最多是全身性損害,包括發(fā)熱、寒戰(zhàn)、胸悶等[15]。也有報道頭孢他啶導(dǎo)致患兒腹瀉、惡心、咳嗽等胃腸道反應(yīng)[16-18]。但頭孢孟多酯鈉和頭孢他啶導(dǎo)致胃腸道系統(tǒng)和全身性的損害的機制并未有詳細(xì)的報道。有研究認(rèn)為可能是與該頭孢菌素類藥物普遍存在抑制或破壞患者腸道菌群平衡或?qū)е伦儜B(tài)反應(yīng)、二重感染有關(guān)[19-20]。

3.2給藥頻率 本研究中一次給藥相比于其他給藥頻率發(fā)生不良風(fēng)險概率更高。一般而言,抗菌藥物ADR發(fā)生及嚴(yán)重程度可能受到藥物因素的影響,如給藥途徑、給藥頻率、用藥時長及單次給藥劑量[21]。而兒童臨床中廣泛使用頭孢菌素類藥物進行兒童感染性疾病的治療。一次給藥通常為經(jīng)驗給藥,并沒有具體的給藥頻率,為達(dá)到抗感染效果,醫(yī)務(wù)工作者可能傾向于經(jīng)驗給藥。臨床應(yīng)用中,應(yīng)根據(jù)患兒實際病情需求,按照說明書中規(guī)定、避免超頻次給藥,降低ADR風(fēng)險發(fā)生概率。

3.3聯(lián)合用藥數(shù)量 本研究結(jié)果顯示聯(lián)合用藥數(shù)量是ADR發(fā)生的促進因素。臨床通常會通過聯(lián)合使用其他抗生素擴大抗菌譜,提高抗感染治療效率。然而,聯(lián)合用藥的安全性風(fēng)險不容忽視,在臨床實踐中可能會產(chǎn)生有害的藥物-藥物相互作用(drug-drug interaction,DDI),導(dǎo)致藥物療效減弱或加重藥物的毒副作用,產(chǎn)生嚴(yán)重ADR。據(jù)文獻(xiàn)報道,因藥物停用和ADR導(dǎo)致的住院患者中超過1/5是由DDI引起的[22]。而兒童本身器官發(fā)育不完善,肝臟代謝速率不明,過多的聯(lián)合使用其他藥物會加重患兒身體負(fù)擔(dān),以及免疫功能與神經(jīng)內(nèi)分泌功能不完善導(dǎo)致藥物耐受性下降等眾多原因皆有可能導(dǎo)致聯(lián)合用藥時ADR風(fēng)險發(fā)生概率增加。建議醫(yī)護人員在臨床使用中借助數(shù)據(jù)庫等醫(yī)療資源考察DDI情況,盡可能避免ADR的發(fā)生。

3.4其他因素 除用藥品種、給藥頻率、用藥時長、聯(lián)合用藥數(shù)量之外,單因素分析顯示年齡、給藥途徑、是否符合推薦用量為使用目標(biāo)藥物發(fā)生ADR的潛在危險因素。

經(jīng)卡方檢驗,不同年齡段ADR發(fā)生率差異有統(tǒng)計學(xué)意義。嬰兒期(0～1歲)及學(xué)齡前期(3～6歲)兩個年齡段發(fā)生ADR發(fā)生率較高。0～1歲患兒ADR發(fā)生率與其他年齡段相比是否具有顯著性差異并無一致報道。新生兒免疫系統(tǒng)薄弱一方面導(dǎo)致防御能力差,患兒發(fā)生ADR風(fēng)險增加;另一方面新生兒會得到醫(yī)務(wù)人員更為細(xì)致的照顧,用藥上也更為謹(jǐn)慎,一定程度上降低風(fēng)險發(fā)生概率。 3～6歲兒童組織器官功能相對不健全,對于藥品有更高的敏感性,相比于學(xué)齡期與青年期更容易發(fā)生ADR。

靜脈給藥ADR發(fā)生比例高于非靜脈。一方面是因為靜脈給藥藥物起效快,臨床多是靜脈給藥;另一方面,靜脈給藥后血藥濃度迅速攀升,無首關(guān)效應(yīng),而注射劑的配藥濃度以及注射速度均可引起ADR發(fā)生。

本研究結(jié)果顯示,頭孢菌素類藥物ADR發(fā)生在用藥療程前期的概率較高。在159例發(fā)生ADR的患兒中,用藥時間最長11 d。多數(shù)在3～7 d,療程相對較短。一方面可能多數(shù)頭孢菌素通過靜脈途徑給藥,短時間內(nèi)血藥濃度迅速攀升導(dǎo)致ADR,一旦發(fā)生可疑事件,臨床將采取減量、停用或換藥等方式進行處理。另一方面,頭孢菌素類藥物使用6 d以上神經(jīng)系統(tǒng)損害比例更高[23],可能與兒童的代謝能力弱于成人,藥物長時間蓄積有關(guān)。此外,在《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》(2015版)中明確提出抗菌藥物使用與患者感染嚴(yán)重程度、感染部位以及感染的細(xì)菌種類有關(guān)[24]。在臨床使用頭孢菌素類抗菌藥物進行治療時,需密切觀察用藥后的患兒表現(xiàn),在完成療程后及時停藥。

本研究存在一些限制性。內(nèi)容方面,本研究主要從醫(yī)務(wù)方、患兒本身出發(fā)研究兒科用藥安全性,缺乏家長以及護理人員方面的考慮。數(shù)據(jù)來源方面,數(shù)據(jù)僅來源于單個省份部分醫(yī)療機構(gòu),結(jié)論的外推性可能較差。樣本量方面,由于新冠疫情原因,兒科住院患兒數(shù)量同比大幅下降,監(jiān)測期間內(nèi)頭孢哌酮/舒巴坦鈉病例未達(dá)到3000例。另外監(jiān)測時長有限,存在遺漏潛在長期ADR以及罕見ADR的可能。