張傳棟 陳鈺琪 李露 吳雪平 胡想成 潘文勝

炎癥性腸病（inflammatory bowel disease，IBD）是一種以緩解和復(fù)發(fā)為特征的腸道慢性炎癥性疾病[1-2]，包括潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）和克羅恩?。–rohn's disease，CD）。全球IBD 受累人數(shù)從1990 年的370 萬(wàn)增長(zhǎng)至2017 年的680 萬(wàn)[3]。北美和歐洲IBD 的患病率較高，亞洲（如日本和中國(guó)）人群的發(fā)病率也在不斷增加，這表明IBD 的疾病負(fù)擔(dān)在全球范圍內(nèi)日益加重[4-6]。IBD 病程長(zhǎng)，并發(fā)癥多，缺乏有效根治的方法，病因和發(fā)病機(jī)制尚不清楚，引發(fā)IBD 的危險(xiǎn)因素需要更廣泛的研究[4]。有研究認(rèn)為早期環(huán)境暴露（如母乳喂養(yǎng)或使用抗生素）可能改變IBD 的風(fēng)險(xiǎn)[7-10]，但關(guān)于目前生命早期事件對(duì)IBD 的影響仍存在較大爭(zhēng)議[9]，且沒(méi)有對(duì)生命早期具體和統(tǒng)一的定義。近年來(lái)，有學(xué)者提出，生命的早期1 000 d 作為“生命機(jī)會(huì)窗口期”是腸道菌群和免疫力發(fā)展的關(guān)鍵時(shí)期，會(huì)對(duì)個(gè)體近、遠(yuǎn)期的健康發(fā)育及疾病預(yù)防產(chǎn)生重要影響[11-12]。本研究調(diào)查并分析IBD 患者在“生命機(jī)會(huì)窗口期”的疾病相關(guān)因素，旨在探明“生命機(jī)會(huì)窗口期”環(huán)境暴露與IBD 發(fā)生、發(fā)展的關(guān)系，為IBD 的早期防治提供依據(jù)。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選取2021 年10 月至2022 年6 月浙江省人民醫(yī)院確診且數(shù)據(jù)完整的74 例IBD 患者納入病例組。所有患者均符合《炎癥性腸病診斷與治療的共識(shí)意見（2018 年·北京）》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[13]。排除重復(fù)住院、其他胃腸道或免疫系統(tǒng)疾病。選取同時(shí)期在本院健康體檢中心行體檢的74 名性別、年齡相匹配的無(wú)消化系統(tǒng)疾病人群作為對(duì)照組。病例組男48 例，女26 例，年齡（37.03±13.23）歲，BMI（21.17±2.93）kg/m2。對(duì)照組男48 例，女26 例，年齡（36.89±13.20）歲；BMI（21.63±2.90）kg/m2。兩組對(duì)象性別、年齡和BMI 等一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。本研究經(jīng)浙江省人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理審查委員會(huì)審批通過(guò)，批件號(hào)：QT2022336。所有納入對(duì)象均知情同意。

1.2 調(diào)查方法 制定“生命機(jī)會(huì)窗口期：炎癥性腸病危險(xiǎn)因素問(wèn)卷”的問(wèn)卷。收集以下數(shù)據(jù)：人口統(tǒng)計(jì)學(xué)的基本特征，包括性別、年齡、身高、體質(zhì)量；生命早期（＜1 000 d 時(shí)）的一系列因素，包括（1）是否剖宮產(chǎn)；（2）是否足月出生；（3）出生體質(zhì)量，＜2 500 g 為低出生體質(zhì)量, ≥2 500 且≤4 000 g 為正常出生體質(zhì)量，＞4 000 g 為體質(zhì)量過(guò)高；（4）母乳喂養(yǎng)時(shí)間＜6 個(gè)月、＞6 個(gè)月[14]；（5）出生及主要經(jīng)歷地為城市或農(nóng)村；（6）頻繁腹瀉，將頻繁腹瀉定義為稀便，持續(xù)≥14 d[15-18]；（7）是否使用抗生素，包括口服或靜脈使用抗生素；（8）家庭飲食結(jié)構(gòu)是否單一，將單一家庭飲食結(jié)構(gòu)定義為肉類菜肴＜120 g/d，或素食菜肴＜300 g/d[19]。經(jīng)過(guò)培訓(xùn)的研究人員通過(guò)電話或直接詢問(wèn)并填寫問(wèn)卷的方式對(duì)病例組和對(duì)照組進(jìn)行調(diào)查。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用SPSS 24.0 統(tǒng)計(jì)軟件，使用Excel 2016 建立數(shù)據(jù)庫(kù)，使用多重插補(bǔ)的方法填充缺失值。計(jì)數(shù)資料以[例（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，并將其中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素納入多因素二元logistic 回歸分析。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 “生命機(jī)會(huì)窗口期”環(huán)境暴露影響IBD 發(fā)生的單因素分析 兩組對(duì)象出生時(shí)體質(zhì)量、非母乳喂養(yǎng)或母乳喂養(yǎng)＜6 個(gè)月、頻繁腹瀉、使用抗生素和單一家庭飲食結(jié)構(gòu)比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表1。

表1 影響IBD 發(fā)生的單因素分析[例（%）]

2.2 “生命機(jī)會(huì)窗口期”環(huán)境暴露影響IBD 發(fā)生的多因素分析 二元logistic 回歸分析結(jié)果顯示，該時(shí)期內(nèi)非母乳喂養(yǎng)或母乳喂養(yǎng)＜6 個(gè)月、頻繁腹瀉和單一家庭飲食習(xí)慣是IBD 發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見表2。

表2 影響IBD 發(fā)生的多因素分析

2.3 “生命機(jī)會(huì)窗口期”環(huán)境暴露影響IBD 發(fā)生的亞組分析 根據(jù)《炎癥性腸病診斷與治療的共識(shí)意見（2018 年·北京）》[13]將病例組分為UC 組和CD 組。

2.3.1 影響UC 發(fā)生的危險(xiǎn)因素分析 單因素分析發(fā)現(xiàn)，UC 組和對(duì)照組非母乳喂養(yǎng)或母乳喂養(yǎng)＜6 個(gè)月、頻繁腹瀉、使用抗生素、單一家庭飲食結(jié)構(gòu)等因素比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。二元logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，非母乳喂養(yǎng)或母乳喂養(yǎng)＜6 個(gè)月、頻繁腹瀉和單一家庭飲食結(jié)構(gòu)是UC 發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見表3。

表3 影響UC 發(fā)生的多因素分析

2.3.2 影響CD 發(fā)生的危險(xiǎn)因素分析 單因素分析發(fā)現(xiàn)，CD 組和對(duì)照組非母乳喂養(yǎng)或母乳喂養(yǎng)＜6 個(gè)月、頻繁腹瀉、使用抗生素、單一家庭飲食結(jié)構(gòu)等因素比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），多元logistic 回歸分析可見，非母乳喂養(yǎng)或母乳喂養(yǎng)＜6 個(gè)月和單一家庭飲食習(xí)慣是CD 發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見表4。

表4 影響CD 發(fā)生的多因素分析

3 討論

目前認(rèn)為IBD 是一種病因不明的慢性炎癥性疾病，遷延不愈、反復(fù)發(fā)作給患者帶來(lái)持續(xù)的痛苦[20]。近年來(lái)，IBD 的發(fā)病率和患病率在全球范圍內(nèi)持續(xù)上升，且原因不明，初步認(rèn)為可能與生活方式、飲食、遺傳和環(huán)境因素有關(guān)[21-24]，免疫失調(diào)、腸道菌群改變和黏膜屏障功能破壞在IBD 的發(fā)病機(jī)制中也可能起到不同作用[25-26]。在人類生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程中，體內(nèi)微生物平衡和免疫系統(tǒng)形成發(fā)育的關(guān)鍵時(shí)期是出生后早期，提示生命的前1 000 d 作為這一事件的“生命機(jī)會(huì)窗口期”可能與IBD 的發(fā)生有關(guān)[11，27]。

母乳喂養(yǎng)被認(rèn)為對(duì)母親和嬰兒均有益處，其作用包括改善母體和嬰兒的認(rèn)知發(fā)展、降低肥胖及高血壓、糖尿病、心血管疾病等慢性病的發(fā)生[28-29]。本研究發(fā)現(xiàn)，非母乳喂養(yǎng)或母乳喂養(yǎng)時(shí)間短（＜6 個(gè)月）是IBD的危險(xiǎn)因素，這與先前的研究結(jié)果一致[30-31]。母乳喂養(yǎng)與IBD 之間存在的這種關(guān)聯(lián)，可能與腸道微生物的變化有關(guān)。人類腸道微生物群在協(xié)助食物分解、產(chǎn)生宿主無(wú)法獲得的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)、促進(jìn)宿主細(xì)胞分化以及維持人類健康方面發(fā)揮著至關(guān)重要的作用[32]。在嬰兒出生后，微生物群的組成最初來(lái)自于環(huán)境中第一類細(xì)菌的機(jī)會(huì)性定植，哺乳、飲食等環(huán)境因素均會(huì)影響后續(xù)微生物的進(jìn)入。研究發(fā)現(xiàn)，相比于奶瓶喂養(yǎng)的嬰兒，母乳喂養(yǎng)的嬰兒糞便具有更高濃度的雙歧桿菌屬和乳酸桿菌以及更少的梭狀芽胞桿菌；停止母乳喂養(yǎng)后，來(lái)自母親的IgA 通道減少，導(dǎo)致微生物組分發(fā)生變化，如擬桿菌門和厚壁菌門的增加[33]?？梢?，母乳喂養(yǎng)極大地影響嬰兒體內(nèi)微生物群的組成[34]。生命早期免疫系統(tǒng)開始形成和發(fā)展，腸道微生物和免疫系統(tǒng)相互作用，宿主和微生物間建立穩(wěn)態(tài)[32，35-36]。多項(xiàng)研究表明，破壞腸道微生物群的因素與生命后期的免疫和代謝紊亂存在緊密關(guān)聯(lián)[37-39]，本研究進(jìn)一步證實(shí)了非母乳喂養(yǎng)或喂養(yǎng)時(shí)間過(guò)短（＜6 個(gè)月）是IBD 發(fā)生的危險(xiǎn)因素，因此母乳喂養(yǎng)在生命的健康發(fā)育過(guò)程中具有重要作用。

腹瀉是IBD 患者的常見臨床表現(xiàn)。本研究發(fā)現(xiàn)，在“生命機(jī)會(huì)窗口期”發(fā)生腹瀉增加了生命后期IBD 的發(fā)病率。亞組分析發(fā)現(xiàn)，這種影響對(duì)UC 來(lái)說(shuō)更為顯著。頻繁腹瀉增加IBD 風(fēng)險(xiǎn)的確切機(jī)制尚不清楚，原因可能是反復(fù)發(fā)作的腹瀉破壞了腸道微生物群平衡，有害細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)導(dǎo)致腸道通透性和炎癥增加，從而增加患IBD 的風(fēng)險(xiǎn)。兒童腹瀉是一個(gè)常見的健康問(wèn)題，可能與一系列嚴(yán)重的健康后果有關(guān)。需要更多的研究來(lái)更好地闡釋兒童腹瀉與IBD 的關(guān)系，為兒童腹瀉及時(shí)治療、減少遠(yuǎn)期疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)這些方面提供更多的依據(jù)。

“生命機(jī)會(huì)窗口期”的家庭飲食結(jié)構(gòu)不僅反映嬰幼兒添加輔食后的飲食結(jié)構(gòu)，還能間接反映了孕產(chǎn)婦的營(yíng)養(yǎng)狀況，并對(duì)胎兒的健康發(fā)育以及疾病的發(fā)生產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響。本研究發(fā)現(xiàn)在“生命機(jī)會(huì)窗口期”，家庭飲食結(jié)構(gòu)較為單一會(huì)增加患IBD 的風(fēng)險(xiǎn)。推測(cè)原因在于單一的飲食結(jié)構(gòu)往往缺乏蔬菜和水果及肉類的合理搭配，無(wú)法提供全面的營(yíng)養(yǎng)成分，從而導(dǎo)致營(yíng)養(yǎng)素?cái)z入過(guò)多或不足，對(duì)腸道的健康發(fā)育產(chǎn)生不利影響。研究表明，富含肉類、乳制品、糕點(diǎn)、酒精和少量蔬菜、水果的西方飲食模式與IBD 風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。這種富含簡(jiǎn)單的碳水化合物（如果糖、蔗糖）和脂肪（如長(zhǎng)鏈脂肪酸，如花生四烯酸）、基本不含纖維的飲食，會(huì)通過(guò)調(diào)節(jié)腸道通透性并改變腸道微生物群，促進(jìn)腸道低度慢性炎癥，從而導(dǎo)致IBD 的發(fā)生[23]。健康的飲食模式，如地中海飲食（富含水果、蔬菜、多不飽和脂肪酸和蛋白質(zhì)，主要來(lái)自魚類、豆類和堅(jiān)果）具有較低的IBD 風(fēng)險(xiǎn)[40]。因此，調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)可能是預(yù)防和控制IBD 的重要策略之一。

本研究存在一定局限性。首先，它與對(duì)照組的選擇有關(guān)，使用體檢中心的人群作為對(duì)照組可能存在一些偏差，因?yàn)檫@些人可能來(lái)自較高的社會(huì)經(jīng)濟(jì)階層，與病例組人群所處的環(huán)境并非完全相同。第二，“生命機(jī)會(huì)窗口期”作為生命的早期，部分人會(huì)有一定的回憶偏倚。因此在調(diào)查時(shí)應(yīng)盡可能減少由于參與者被迫回答他們不確定的問(wèn)題而導(dǎo)致的信息偏差。第三，研究的數(shù)據(jù)量小，需要進(jìn)一步的大樣本甚至前瞻性研究來(lái)驗(yàn)證。

綜上所述，在“生命機(jī)會(huì)窗口期”，頻繁腹瀉、非母乳喂養(yǎng)或喂養(yǎng)時(shí)間過(guò)短以及單一家庭飲食結(jié)構(gòu)是IBD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。另外其他因素如生命早期抗生素的使用有研究認(rèn)為與IBD 的發(fā)生有關(guān)[10]，而在本研究并未得到證實(shí)，因此未來(lái)有必要進(jìn)一步的研究尤其前瞻性研究以明確IBD 在該時(shí)期內(nèi)的危險(xiǎn)因素，為疾病早期防治提供更多依據(jù)。