花清梅

（廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院，福建 廈門 361003）

冠心病是動(dòng)脈粥樣硬化導(dǎo)致器官病變最常見的疾病，已成為威脅人類健康的主要疾病之一?！吨袊难懿?bào)告2018》顯示，我國心血管病患病率及死亡率逐漸升高，估計(jì)心血管病現(xiàn)患人數(shù)2.9 億，其中冠心病達(dá)1100 萬[1]。冠心病主要由冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮功能紊亂、脂質(zhì)沉積，導(dǎo)致血管壁增厚伴血栓形成，從而使管腔狹窄及血流受阻導(dǎo)致心肌缺血或壞死引發(fā)的心血管疾病。血漿纖維蛋白原（FIB）既是凝血因子又是炎癥因子，多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)FIB 在冠心病的發(fā)生及發(fā)展各階段均發(fā)揮著重要作用。早在1954 年Losner S 等在急性心肌梗死患者中觀察到FIB 水平升高，提示高FIB 水平和急性心肌梗死之間可能存在相關(guān)性[2]。Heinrich J 等研究顯示，F(xiàn)IB 主要存在于進(jìn)展的斑塊及血栓中，在正常的動(dòng)脈內(nèi)膜上幾乎測(cè)不到[3]。但FIB 對(duì)冠心病二級(jí)預(yù)防的影響仍普遍存在爭議，本研究回顧性研究267 例疑診冠心病患者血漿FIB 水平與冠心病及Gensini 評(píng)分的關(guān)系，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

以2021 年3-9 月期間收入我院心內(nèi)科疑診為冠心病并接受冠脈造影檢查的267 例患者作為研究對(duì)象進(jìn)行回顧性研究。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）住院期間第一診斷均疑診為冠心病；（2）住院期間均行冠脈造影檢查；（3）資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：排除感染、甲亢、惡性腫瘤、靜脈血栓栓塞、免疫系統(tǒng)疾病、血液系統(tǒng)疾病、腦卒中、近6 個(gè)月內(nèi)手術(shù)及創(chuàng)傷、中重度肝腎功能不全疾病等患者。其中冠脈造影后診斷為冠心病者為病例組155 例，冠脈造影后排除冠心病者為對(duì)照組112 例。

1.2 方 法

收集所有入選者的基礎(chǔ)資料、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果以及冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果，并通過造影結(jié)果計(jì)算冠狀動(dòng)脈狹窄程度的評(píng)分。

1.2.1 基礎(chǔ)資料 收集所有入選者的臨床資料，包括性別、年齡、高血壓病史、糖尿病病史、吸煙史及飲酒史。高血壓診斷根據(jù)《中國高血壓防治指南2010》[4]，非同日3 次測(cè)量血壓收縮壓（SBP）≥140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和（或）舒張壓（DBP）＞90 mmHg；或有明確高血壓病史，目前服藥，血壓低于140/90 mmHg 亦診斷為高血壓。2 型糖尿病診斷采用美國糖尿病協(xié)會(huì)標(biāo)準(zhǔn)[5]，即空腹靜脈血糖≥7.0 mmol/L 和（或）餐后2 h 靜脈血糖≥11.1 mmol/L 或有明確2型糖尿病病史。吸煙[6]指每天吸煙至少1 支，持續(xù)1年以上。長期過量飲酒[4]指每天平均飲酒3 個(gè)標(biāo)準(zhǔn)杯（1 個(gè)標(biāo)準(zhǔn)杯相當(dāng)于12 g 酒精，約360 g 啤酒，或100 g 葡萄酒，或30 g 白酒）。

1.2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查 研究對(duì)象均取入院空腹10 h后的清晨靜脈血進(jìn)行分析，應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)的EDTA 抗凝管取血，采用凝固/光學(xué)法測(cè)定FIB 及D-二聚體，葡萄糖氧化酶法測(cè)定空腹血糖，尿酸酶法測(cè)定血尿酸，電阻抗法測(cè)定血細(xì)胞計(jì)數(shù)，并計(jì)算中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值（NLR）；分別用CHOD-PAP 法、GPO-PAP法、CAT 法及清除法測(cè)定總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）及低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C），免疫比濁法測(cè)定載脂蛋白AI（ApoA-I）及載脂蛋白B（ApoB）。

1.2.3 冠狀動(dòng)脈造影及冠狀動(dòng)脈狹窄程度評(píng)分 研究對(duì)象的冠脈造影均由三甲醫(yī)院兩位心內(nèi)科介入組醫(yī)師共同參與完成，左冠狀動(dòng)脈投照4 個(gè)體位以上，右冠狀動(dòng)脈投照2 個(gè)體位以上，手術(shù)記錄冠狀動(dòng)脈狹窄部位及程度。冠心病診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]：冠狀動(dòng)脈造影顯示至少一支主要冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑狹窄≥50%，其中主要冠狀動(dòng)脈包括左主干（LM）、左前降支（LAD）、左回旋支（LCX）及右冠狀動(dòng)脈（RCA）。冠狀動(dòng)脈病變血管支數(shù)為冠狀動(dòng)脈造影顯示管腔直徑狹窄≥50%的病變累及LAD、LCX 或RCA 的支數(shù)，如果累及LM 時(shí)判定為LAD 及LCX 兩支的病變[8]。Gensini評(píng)分[9]：依據(jù)患者冠脈造影的狹窄部位及程度進(jìn)行Gensini 評(píng)分，狹窄程度積分：1%-25% 1 分、26%-50% 2 分、51%-75% 4 分、76%-90% 8 分、91%-99% 16 分、100% 32 分；狹窄位置積分：LM 5.0，LAD 或LCX 近段2.5，LAD 中段1.5，LCX 中、遠(yuǎn)段或LAD 遠(yuǎn)段或RAC 近、中、遠(yuǎn)段1.0，第1、2 對(duì)角支或左室后支、后降支1.0，其余小分支0.5；每處病變積分為冠脈狹窄程度積分與狹窄位置積分的乘積，冠脈病變的Gensini 評(píng)分為各處病變積分的總和。

1.3 觀察指標(biāo)

分別將病例組及對(duì)照組的基礎(chǔ)資料如性別、年齡、高血壓病史、糖尿病病史、吸煙史及飲酒史進(jìn)行對(duì)比分析，比較兩組之間的NLR、TC、TG、LDL-C 、HDL-C、ApoA-I、ApoB、尿酸、空腹血糖（FBG）、D-二聚體及FIB 水平的差異，并且分析以上觀察指標(biāo)與冠心病患病的關(guān)系；探討FIB 水平與冠狀動(dòng)脈病變血管支數(shù)及冠脈狹窄Gensini 評(píng)分的相關(guān)性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

統(tǒng)計(jì)分析用SPSS 17.0 軟件，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組間比較采用t 檢驗(yàn)；非正態(tài)分布計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用n（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以是否合并冠心病為因變量，各檢測(cè)指標(biāo)為自變量進(jìn)行二分類多因素logistic 回歸分析，其中進(jìn)入和剔除變量的概率標(biāo)準(zhǔn)分別為0.05和0.1。用方差分析來比較不同冠脈病變組間的血漿FIB 水平差異，應(yīng)用偏相關(guān)分析來分析FIB 水平與Gensini 評(píng)分的關(guān)系。以P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 病例組與對(duì)照組的基礎(chǔ)資料對(duì)比

與對(duì)照組比較，病例組的男性比例更高，年齡更大，高血壓、糖尿病史及吸煙史比例均更高，NLR、TG、ApoB、尿酸、FBG、FIB 水平也高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），但HDL-C 及ApoA-I 水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組研究對(duì)象的飲酒史比例、TC、LDL-C、D-二聚體水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具體見表1。

表1 兩組臨床資料分析[n(%)/±s]

表1 兩組臨床資料分析[n(%)/±s]

注：*P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

項(xiàng)目性別*t/Z/χ2 值P 值男女9.577 0.002年齡*（歲）高血壓*糖尿病*吸煙*飲酒NLR *TC（mmol/L）TG*（mmol/L）LDL-C（mmol/L）HDL-C*（mmol/L）ApoA-I*（g/L）ApoB*（g/L）尿酸*（μmol/L）FBG*（mmol/L）D-二聚體（mg/L）FIB*（g/L）對(duì)照組（n=112）62（55.36）50（44.64）56.68±10.26 38（33.93）14（12.50）29（25.89）15（13.39）2.14（1.70，3.00）4.62±1.13 1.21（0.81，1.90）2.72±0.93 1.20（0.96，1.45）1.36±0.26 0.84±0.26 345.88±97.82 5.02（4.48，5.91）0.23（0.16，0.39）2.83±0.65病例組（n=155）114（73.55）41（26.45）62.29±10.92 78（50.32）34（21.94）75（48.39）29（18.71）2.59（1.74，4.02）4.83±1.23 1.65（1.11，2.23）2.95±1.03 1.08（0.96，1.30）1.27±0.24 0.95±0.37 374.22±88.33 5.41（4.84±7.31）0.29（0.16，0.50）3.29±0.93-4.250 7.112 3.926 13.835 1.335-2.528-1.370-2.992-1.873-2.392 3.026-2.639-2.473-3.514-1.591-4.495＜0.001 0.008 0.048＜0.001 0.249 0.011 0.172 0.003 0.062 0.017 0.003 0.009 0.014＜0.001 0.112＜0.001

2.2 冠心病多因素Logistic 回歸分析

以確診是否冠心病作為因變量（賦值：0=否，1=是），以兩組間單因素分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的指標(biāo)如性別（賦值：0=男，女=1）、年齡、高血壓史（賦值：0=無，1=有）、糖尿病史（賦值：0=無，1=有）、吸煙史（賦值：0=無，1=有）、NLR、TG、HDL-C、ApoA-I、ApoB、血尿酸、FBG 及FIB 作為自變量進(jìn)行多因素Logistic 回歸分析，其中男性、高齡、高血壓、高空腹血糖、高ApoB、高FIB 均為冠心病的患病危險(xiǎn)因素，具體見表2。

表2 多因素Logistic 回歸分析不同變量與冠心病患病的關(guān)系

2.3 FIB 水平與冠狀動(dòng)脈病變血管支數(shù)的相關(guān)性分析

根據(jù)患者冠脈造影情況，將研究對(duì)象分為非冠心病組、單支冠脈病變組及多支冠脈病變組，其中多支冠脈病變組包含2 支冠脈病變及3 支冠脈病變，分析三組間血漿FIB 水平的差異，發(fā)現(xiàn)單支冠脈病變組及多支冠脈病變組FIB 水平較非冠脈組高，且多支冠脈病變組FIB 水平較單支冠脈病變組高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），具體見表3。

表3 FIB 與冠脈病變數(shù)之間的關(guān)系

2.4 FIB 水平與冠脈狹窄Gensini 評(píng)分的相關(guān)性分析

FIB 水平與冠脈狹窄Gensini 評(píng)分之間呈顯著相關(guān)性（r=0.304，P＜0.001），去除FIB 與冠脈狹窄Gensini 評(píng)分的混雜因素，如年齡、ApoB、ApoA-I、HDL-C、LDL-C 后進(jìn)行偏相關(guān)分析，發(fā)現(xiàn)相關(guān)系數(shù)有所下降，但仍具有顯著相關(guān)性（r=0.228，P＜0.001）。

3 討 論

動(dòng)脈粥樣硬化是冠心病形成和發(fā)展的主要病理基礎(chǔ)，炎癥在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)制中起著關(guān)鍵的作用。FIB 是動(dòng)脈粥樣硬化低度炎癥狀態(tài)的重要炎癥標(biāo)志物，伴隨在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成、破裂及血栓形成的各個(gè)階段[10]。也有文獻(xiàn)報(bào)道，F(xiàn)IB 能直接進(jìn)入動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內(nèi)刺激血管平滑肌的增生[11]。FIB 作為冠心病的危險(xiǎn)因素在近年來逐漸受到關(guān)注，已有很多研究提出高水平的FIB 預(yù)示著急性心肌梗死以及其他冠脈事件的高風(fēng)險(xiǎn)。Foiles N[12]的研究結(jié)果顯示，血漿FIB 水平升高與亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)，在調(diào)整混雜因素后仍存在相關(guān)性。本研究進(jìn)一步分析FIB 水平與冠心病患病率以及冠脈狹窄Gensini 評(píng)分的關(guān)系。

本研究我們?nèi)脒x了267 位可疑冠心病患者作為研究對(duì)象，初步單因素分析發(fā)現(xiàn)病例組的男性比例更高，年齡更大，高血壓、糖尿病史及吸煙史比例均更高，NLR、TG、ApoB、血尿酸、FBG、FIB 水平也明顯高于對(duì)照組，HDL-C 及ApoA-I 水平明顯低于對(duì)照組，進(jìn)一步行多因素Logistic 回歸分析，發(fā)現(xiàn)男性、高齡、高血壓、高空腹血糖、高ApoB、高FIB 均為冠心病的患病的促進(jìn)因素。早有研究證實(shí)冠心病發(fā)病率隨著年齡的增加而顯著增加，同時(shí)年齡與冠狀動(dòng)脈病變死亡率呈明顯的正相關(guān)[13-14]。女性冠心病的發(fā)病年齡普遍晚于男性約10 年，高齡中的女性與男性患病率相近[15]。我國也有研究顯示，冠心病患者男性＜65 歲所占比例高于女性患者[16]。本研究中患者基礎(chǔ)年齡＜65 歲，病例組中男性比例較女性高，且年齡也較對(duì)照組高，與冠心病的流行病學(xué)特征比較一致。血脂代謝紊亂也是冠心病的危險(xiǎn)因素之一，本研究發(fā)現(xiàn)高ApoB 為冠心病的促進(jìn)因素。血清ApoB 主要由肝臟合成，分布于極低密度脂蛋白膽固醇（VLDL）及LDL、中間密度脂蛋白膽固醇（IDL）、小而密的低密度脂蛋白膽固醇中，且ApoB 可使上述膽固醇遺留在動(dòng)脈血管壁上，因此，目前人們認(rèn)為血清ApoB 水平與動(dòng)脈粥樣硬化（AS）有關(guān)。已有研究[17]表明，ApoB 對(duì)冠心病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)價(jià)值優(yōu)于LDLC，在冠心病的管理過程中我們?cè)陉P(guān)注LDL-C 的同時(shí)更應(yīng)關(guān)注ApoB 的變化。高血壓、糖尿病、高齡、ApoB 作為冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素已被眾多研究所證明，年齡為不可控因素，因此在管理冠心病時(shí)我們應(yīng)加強(qiáng)血壓、血糖、血脂的管理，以期更全面地控制冠心病的危險(xiǎn)因素。多因素Logistic 回歸分析發(fā)現(xiàn)高水平FIB 同樣為冠心病的危險(xiǎn)因素（P<0.01），進(jìn)一步分析FIB 水平與冠脈病變支數(shù)的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)冠脈病變組的FIB 水平高于非冠心病組，且冠脈病變支數(shù)多者的FIB 水平明顯高于冠脈病變支數(shù)少的，這在一定程度上說明FIB 水平與冠脈病變程度呈正向關(guān)系。我們進(jìn)一步將冠脈狹窄程度進(jìn)行Gensini評(píng)分，分析FIB 水平與冠脈Gensini 評(píng)分的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)兩者成正相關(guān)（r=0.304，P＜0.001）；在控制可能的影響因素進(jìn)行偏相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，上述關(guān)系仍然存在，但相關(guān)性相對(duì)減弱（r=0.228，P＜0.01）。以上兩個(gè)研究結(jié)果均顯示血漿FIB 水平與冠脈病變嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，已有相關(guān)研究報(bào)導(dǎo)相同的結(jié)果[11]。但同時(shí)仍有部分學(xué)者對(duì)高水平FIB 為冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素持有懷疑態(tài)度，有研究顯示FIB 只是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的標(biāo)志物而不是促進(jìn)疾病進(jìn)展的危險(xiǎn)因素[18]。另外也有基因?qū)W研究支持該結(jié)論，F(xiàn)IB 的水平與基因多形態(tài)相關(guān)，但是FIB 基因的多形態(tài)與人群心肌梗死事件不具有相關(guān)性，這一研究結(jié)果在病理學(xué)上否定了FIB 是心肌梗死的危險(xiǎn)因素[19]。由此可見，不管哪個(gè)角度來看，F(xiàn)IB 水平仍可作為冠心病的預(yù)測(cè)因子，高水平的FIB 可以反映冠脈病變的嚴(yán)重程度，且FIB 作為臨床簡單易行的監(jiān)測(cè)指標(biāo)可協(xié)助我們加強(qiáng)對(duì)冠心病的防范監(jiān)管。

本研究的局限性：本研究為橫斷面、觀察性及單中心的研究，且納入的樣本量較小，研究的因果關(guān)系有待擴(kuò)大樣本量，聯(lián)合多中心的前瞻性研究進(jìn)一步驗(yàn)證。