葛賽，王晰程△

1 北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院暨北京市腫瘤防治研究所消化腫瘤內(nèi)科 北京 100142

2 北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院暨北京市腫瘤防治研究所惡性腫瘤發(fā)病機(jī)制及轉(zhuǎn)化研究教育部重點實驗室 北京 100142

硬纖維瘤（desmoid tumors，DT），又稱硬化性纖維瘤、侵襲性纖維瘤病，是一種罕見的成纖維細(xì)胞腫瘤，沒有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的能力，但具備局部侵襲的潛能，占全部軟組織腫瘤的3%不到，年化發(fā)病率為（2～4）/100萬[1-2]，發(fā)病高峰年齡段為30～40歲，女性和男性發(fā)病比例為2∶1[3-4]。大部分DT 為散發(fā)出現(xiàn)，其中5%～10%為家族性腺瘤性息肉?。╢amilial ade?nomatous polyposis，F(xiàn)AP）相關(guān)DT[5-7]。FAP 是一種常染色體顯性遺傳病，約1%的結(jié)直腸癌由FAP 所致，F(xiàn)AP 主要由腺瘤性結(jié)腸息肉?。╝denomatous polyposis coli，APC）基因突變引起，該病以結(jié)直腸廣泛分布腺瘤樣息肉為臨床特征。FAP相關(guān)DT大部分發(fā)生在腹腔內(nèi)或腹壁，是DT 最嚴(yán)重的類型，約11%的FAP 患者死于DT[8-9]，但其生物學(xué)行為又各不相同，60%患者診斷后生存時間超過10年[10-11]?？傮w而言，F(xiàn)AP相關(guān)DT是一類罕見疾病，臨床工作中容易誤診、漏診及選擇錯誤的治療方案，本文結(jié)合文獻(xiàn)就FAP相關(guān)DT的分子機(jī)制及診療進(jìn)展進(jìn)行述評。

1 FAP相關(guān)DT的臨床特征

1962年，Gardner[12]首次報道一個FAP 家族，該家族成員既有大量腸道息肉，又合并骨瘤、表皮囊腫和DT等腸外病變，F(xiàn)AP合并DT、骨瘤三聯(lián)征又被稱為Gardner綜合征。10%～20%的FAP患者可能合并DT[13]。FAP 患者發(fā)生DT 的風(fēng)險為普通人群的852倍[14]。Gardner 綜合征的DT 發(fā)病高峰年齡段為28～31歲，但任何年齡都有可能發(fā)生，此類DT的發(fā)生可能先于腸道息肉，是Gardner 綜合征的首發(fā)臨床表現(xiàn)。雖然DT 為良、惡交界性腫瘤，不會發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，但其部分生物學(xué)行為具有高度侵襲性，可造成患者發(fā)生相關(guān)并發(fā)癥或死亡。尤其是侵及腸系膜的DT可能造成病變與空腔臟器之間形成瘺管、穿孔、梗阻或出血等。因腹腔內(nèi)DT易侵犯重要臟器造成手術(shù)難度較高，且即使是完全切除病灶后其復(fù)發(fā)率也極高，因此對于FAP合并腹腔內(nèi)DT的患者，除發(fā)生腸梗阻、尿道梗阻、臟器缺血等嚴(yán)重并發(fā)癥必須手術(shù)外，近年來已不推薦手術(shù)治療作為該類患者首選的治療方法。由于FAP 患者大部分在30 歲之前即接受預(yù)防性腸道切除術(shù)[15]，F(xiàn)AP 相關(guān)DT 尤其好發(fā)于手術(shù)部位（如，結(jié)腸切除術(shù)后的腸系膜或腹壁、回腸貯袋—肛管吻合口），手術(shù)史是FAP 患者發(fā)生DT 明確的獨(dú)立危險因素[13-16]。既往研究報道罹患腹腔內(nèi)DT的FAP患者中68%有腹部手術(shù)史，多在手術(shù)后5年內(nèi)發(fā)生腹腔內(nèi)DT[17]。我中心既往報道的FAP相關(guān)DT患者的診斷時間為術(shù)后7～62 個月，中位診斷時間為術(shù)后21個月[18]。

除手術(shù)史外，妊娠史和創(chuàng)傷史也被證實與DT的發(fā)生顯著相關(guān)[17,19]。妊娠相關(guān)創(chuàng)傷（包括既往剖宮產(chǎn)的手術(shù)傷口瘢痕[19]）和高雌激素水平可能都參與DT的發(fā)生，但高雌激素水平與DT相關(guān)的證據(jù)主要來自個案報道和回顧性報道[20]。約30%的DT 患者有既往創(chuàng)傷史[21]，尤其是FAP患者的手術(shù)創(chuàng)傷史。

2 與FAP 相關(guān)DT 的發(fā)生及嚴(yán)重程度相關(guān)的基因表型

絕大部分FAP 患者攜帶APC基因胚系突變，但FAP相關(guān)DT的生物學(xué)行為卻不大相同，部分FAP相關(guān)DT進(jìn)展緩慢甚至可自發(fā)緩解，部分進(jìn)展迅速最終導(dǎo)致患者死亡。關(guān)于DT的發(fā)生及嚴(yán)重程度與APC基因胚系突變表型相關(guān)性研究已被廣泛報道。2015年，Church等[22]報道了由克利夫蘭消化疾病研究中心收集的77 例FAP 相關(guān)DT 患者APC基因胚系突變位點與DT的發(fā)生及嚴(yán)重程度的相關(guān)性數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示APC基因胚系突變位點位于密碼子400 的5’端、密碼子401至密碼子1 400及密碼子1 400的3’端的FAP患者發(fā)生DT 的比例分別為14.9%、23.2%和37.1%。此外，Church 等[22]根據(jù)DT 的大小、癥狀（腹痛、梗阻、出血等）、生長速度對DT 的嚴(yán)重程度進(jìn)行分型（見表1）。該研究結(jié)果提示癥狀嚴(yán)重甚至威脅生命的需積極干預(yù)的Ⅲ～Ⅳ級DT 在上述三類患者中的比例分別為0、29.5%及43.5%。我中心既往報道了我國16例FAP相關(guān)DT的基因—表型分析數(shù)據(jù)提示在密碼子1 062的3’端和5’端發(fā)生Ⅲ～Ⅳ級DT的比例分別為14.3%和77.8%，且全部3例突變位點位于密碼子1 400的5’端的FAP 患者所合并DT 均為Ⅲ～Ⅳ級[18]。前述研究結(jié)果提示靠近APC5’端的突變位點，尤其是密碼子1 400之后的FAP患者在考慮預(yù)防性手術(shù)切除時機(jī)選擇時，需同時考慮術(shù)后發(fā)生高度危險性DT的可能性。尤其應(yīng)慎重評估可否在FAP 腸道息肉可控制的情況下延遲預(yù)防性全結(jié)直腸切除的手術(shù)時機(jī)。

表1 克利夫蘭FAP相關(guān)腹部DT嚴(yán)重程度的分型[22]

3 FAP相關(guān)DT的分子機(jī)制研究進(jìn)展

3.1 Wnt/β-連環(huán)蛋白信號通路

Wnt/β-連環(huán)蛋白信號通路與DT之間的關(guān)系已被廣泛研究[23-24]。Wnt蛋白家族涉及臟器形成、干細(xì)胞更新、細(xì)胞存活等多個重要功能，調(diào)節(jié)β-連環(huán)蛋白在細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核內(nèi)的表達(dá)水平，經(jīng)典的Wnt/β-連環(huán)蛋白信號通路是涉及胚胎發(fā)育、組織穩(wěn)態(tài)最關(guān)鍵的級聯(lián)信號通路之一[25]。在沒有Wnt配體的情況下，細(xì)胞質(zhì)中存在的β-連環(huán)蛋白分子被腺瘤性息肉病結(jié)腸蛋白APC和支架蛋白Axin、糖原合酶激酶3β（GSK3β）和酪蛋白激酶1（CK1）共同形成的破壞復(fù)合物結(jié)合和加工[26]。一旦β-連環(huán)蛋白與破壞復(fù)合物結(jié)合，它就會依次被CK1α 和GSK3β 磷酸化。磷酸化的β-連環(huán)蛋白與E3 泛素連接酶β-轉(zhuǎn)導(dǎo)重復(fù)蛋白（β-TrCP）相互作用，該蛋白靶向其蛋白酶體降解，從而將β-連環(huán)蛋白的細(xì)胞質(zhì)濃度維持在低水平，并阻止其易位到細(xì)胞核[27]。在Wnt/β-連環(huán)蛋白信號通路沒有被激活的狀態(tài)下，細(xì)胞核中的TCF/LEF 蛋白與Groucho蛋白相互作用，共同作為轉(zhuǎn)錄抑制因子起到抑制細(xì)胞生長的作用。

而當(dāng)Wnt 配體存在的情況下，在細(xì)胞膜上形成了一個包含F(xiàn)zd蛋白和低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白5和6（LRP5/6）的受體復(fù)合物，誘導(dǎo)LRP5/6 被GSK3β磷酸化和CK1α的二次磷酸化。隨后，過量的Dvl 蛋白和Axin 蛋白被招募到細(xì)胞膜上，通過Dvl 與Fzd 蛋白的c 端尾部相互作用，Axin 蛋白與過度磷酸化的LRP5/6相互作用造成β-連環(huán)蛋白與破壞復(fù)合物隔絕，從而抑制β-連環(huán)蛋白的磷酸化，從而導(dǎo)致大量胞質(zhì)β-連環(huán)蛋白的蓄積，并轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核取代Groucho 蛋白與TCF/LEF 轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合，導(dǎo)致下游信號通路的激活。

全外顯子組測序和基因組分析可識別幾乎所有患者樣本中的CTNNB1和Wnt信號通路調(diào)節(jié)蛋白的改變[28]。絕大部分APC基因的胚系突變會造成APC 蛋白截短及連環(huán)蛋白調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域的丟失，使得細(xì)胞中β-連環(huán)蛋白發(fā)生蓄積并進(jìn)一步激活轉(zhuǎn)錄因子TCF3、TCF4[29]。在傷口愈合的增殖期，成纖維細(xì)胞中的β-連環(huán)蛋白水平和TCF 轉(zhuǎn)錄活性有所升高[30]。轉(zhuǎn)基因小鼠模型中細(xì)胞內(nèi)β-連環(huán)蛋白的蓄積會導(dǎo)致間充質(zhì)細(xì)胞增殖、運(yùn)動性和侵襲力失調(diào)，并誘發(fā)DT[30]。

DT 患者Wnt 信號通路的失調(diào)導(dǎo)致參與增殖和纖維化的Wnt 信號通路相關(guān)基因過度表達(dá)，包括參與血管生成調(diào)節(jié)的VEGF，啟動激活生長因子受體PDGFRα 和PDGFRβ 的COX2，以及ADAM12、Fap-1α、WISP1和SOX11等[31-32]。鑒于此，目前關(guān)于Wnt信號通路的抑制劑相關(guān)治療試驗已經(jīng)開展多年，治療靶點包括小分子抗血管生成藥物、COX2 抑制劑等，但由于Wnt 信號通路功能高度保守性，找到有效且不損害細(xì)胞正常修復(fù)、成體干細(xì)胞功能的藥物仍是藥物研發(fā)的難點，定位為Wnt 抑制劑的各種早期臨床研究尚無陽性結(jié)果報道。

3.2 Notch信號通路

由于Notch信號通路和Wnt信號通路存在相互作用，關(guān)于Notch信號通路抑制劑的開發(fā)成為近年來DT相關(guān)的研究熱點。與Wnt信號通路一樣，Notch信號通路在進(jìn)化上是高度保守的，在細(xì)胞發(fā)育和分化中起著重要作用，具有從胚胎發(fā)育到穩(wěn)態(tài)維持等關(guān)鍵功能[33]。Notch信號通路包括4個受體（Notch 1～4）和至少5個配體【Jagged1（JAG1）、 JAG2，delta-like 1（DLL1）、DLL3、DLL4】。Notch受體包含三個結(jié)構(gòu)域：胞外結(jié)構(gòu)域（NECD）、跨膜結(jié)構(gòu)域（NTMD）和胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域（NICD）。在與配體結(jié)合后，Notch 受體蛋白依次被金屬蛋白酶家族成員（ADAM10/17）和γ 分泌酶連續(xù)裂解，釋放NICD，然后易位到細(xì)胞核，與轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合激活下游信號通路。

3.3 Hedgehog信號通路

研究發(fā)現(xiàn)一系列Hedgehog 信號通路相關(guān)分子（GLI1、PTCH1、HHIP）在DT 組織中顯著上調(diào)，而Hedgehog 信號通路通過將間充質(zhì)祖細(xì)胞維持在分化較低、更大增殖潛能的狀態(tài)，可能以類似的方式影響DT細(xì)胞的增殖[34]。

4 FAP相關(guān)DT的治療

需要指出的是，由于DT 為罕見的軟組織肉瘤，目前相關(guān)治療指南的制定、試驗的設(shè)計大部分是針對散發(fā)的DT，而尚無專為FAP 相關(guān)DT 制定的診療規(guī)范及臨床試驗。

4.1 積極的監(jiān)測

10%～20%的DT 患者的腫瘤可能發(fā)生自發(fā)消退。研究證實觀察等待可將DT 臨床干預(yù)的時間顯著推遲[35-37]，故目前美國硬纖維瘤協(xié)作組指南認(rèn)為幾乎所有無癥狀的DT 患者都應(yīng)接受一段時間的主動監(jiān)測。尤其是FAP 相關(guān)DT，多發(fā)生在腸道切除手術(shù)后，二次手術(shù)導(dǎo)致手術(shù)操作困難程度進(jìn)一步增加。而存在癥狀、監(jiān)測后持續(xù)進(jìn)展或解剖部位（如頭/頸、腸系膜）可能隨DT進(jìn)展而發(fā)生功能破壞的患者則需要積極治療[38]。根據(jù)美國硬纖維瘤協(xié)作組指南的診治流程，在經(jīng)過粗針穿刺活檢明確DT的病理診斷后，積極的監(jiān)測時間（每3～6 個月復(fù)查MRI）可長達(dá)2年，觀察到連續(xù)2 次甚至3 次腫瘤進(jìn)展后才考慮治療。2022年ESMO 會議報道的Ⅲ期DeFi 臨床研究[39]提示安慰劑組無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）為15.1個月，索拉非尼Ⅲ期研究提示安慰劑組的疾病緩解率為20%（均為部分緩解）[40]，雖然其中FAP 所占全部患者比例為10%左右（絕大部分為散發(fā)DT），但提示部分患者自然進(jìn)程即存在自發(fā)緩解傾向，對無癥狀或癥狀輕微患者需要充分觀察后再進(jìn)入積極治療。同時需要注意的是，位于胸腹盆腔的DT，往往不易被察覺，且體積較大，更容易壓迫重要臟器引起臨床癥狀甚至出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，故此部位的DT在治療時機(jī)及方案的選擇方面，相較四肢軀干的DT 更為積極。而FAP 相關(guān)DT 大部分發(fā)生在腹盆腔，因此這類患者的觀察等待結(jié)束時機(jī)需個體化制定。對于存在癥狀、腫瘤體積逐步增大或即將危及鄰近組織結(jié)構(gòu)功能的DT仍需采取積極干預(yù)模式。

4.2 手術(shù)治療

FAP 患者的腹腔內(nèi)DT由于常發(fā)生彌漫性浸潤腸系膜，常為多發(fā)性，通常不可切除。嘗試切除DT通常需要切除部分小腸，術(shù)后可能出現(xiàn)包括腸缺血、粘連所致梗阻、瘺管形成等嚴(yán)重并發(fā)癥[41]。一項回顧性報道提示6 例經(jīng)歷減瘤手術(shù)的DT 患者中，4 例出現(xiàn)DT 侵襲性進(jìn)展[42]。這可能與前文提到的創(chuàng)傷后瘢痕形成過程中，成纖維細(xì)胞中的β-連環(huán)蛋白水平和TCF轉(zhuǎn)錄活性有所升高，造成Wnt信號通路被激活有關(guān)。多項回顧性研究提示DT 切除后的復(fù)發(fā)率較高，且復(fù)發(fā)腫物通常比初始DT 更具侵襲性[43-44]。2011年荷蘭報道的一項回顧性研究，評估62 例FAP 合并腹腔內(nèi)DT 患者的臨床結(jié)局，中位隨訪時間為8年，結(jié)果顯示保守治療（保守治療的選擇包括塞來昔布、舒林酸、伊馬替尼、化療、介入治療等）和手術(shù)治療患者的臨床結(jié)局相當(dāng)（10年P(guān)FS 率：49%vs.33%）[37]。目前藥物治療亦可選擇小分子抗血管生成藥物和Notch 抑制劑，因此，手術(shù)治療已不再是DT 首選的治療方案。根據(jù)美國硬纖維瘤協(xié)作組的推薦，只有腹壁的DT 首選治療方案為手術(shù)治療[38]，因為此類手術(shù)容易達(dá)到R0切除且不會帶來嚴(yán)重并發(fā)癥，DT切除可能需要植皮或皮瓣重建以關(guān)閉缺損及盡量降低疝的發(fā)生風(fēng)險。鑒于DT易于復(fù)發(fā)的傾向，重建應(yīng)考慮到未來再次切除和重建的可能性?？偠灾?，多學(xué)科管理對于DT 是非常重要的。因為一旦手術(shù)介入，后期監(jiān)測模式一定發(fā)生改變。

4.3 藥物治療

由于DT總體發(fā)病率低，目前尚無藥物治療先后順序的推薦，總體治療原則建議遵循藥物低毒性至高毒性循序漸進(jìn)原則。

4.3.1 細(xì)胞毒類藥物蒽環(huán)類藥物是最常報道的治療DT的藥物，基于多柔比星的單藥或聯(lián)合方案自20世紀(jì)90年代開始被廣泛報道。2022年ASCO 報道的一項來自美國的多中心研究提示，應(yīng)用脂質(zhì)體多柔比星治療21 例腹腔內(nèi)DT 患者的客觀緩解率（ob?jective response rate，ORR）達(dá)66.7%，其中8 例為FAP 相關(guān)DT 患者，而19 例腹腔外DT 患者的ORR 僅為5.26%。此外由于DT 患者相對年輕，該研究中并沒有急性或長期的心臟毒性的報道。尚缺乏聯(lián)合化療的前瞻性Ⅱ期臨床研究報道，一項回顧性研究提示[45]，使用多柔比星（60～90 mg/m2）和達(dá)卡巴嗪（750～1 000 mg/m2）聯(lián)合治療的11 例DT 患者，中位治療周期為5 個周期，9 例可評估患者中有6 例客觀緩解（2例完全緩解，4例部分緩解）。此聯(lián)合治療最常見的副作用是心臟毒性、骨髓抑制、黏膜炎和惡心。甲氨蝶呤聯(lián)合長春堿類藥物是經(jīng)典的DT化療方案。我國一項回顧性研究顯示[46]，71例DT患者接受長春瑞濱聯(lián)合小劑量甲氨蝶呤的化療，疾病控制率（dis?ease control rate，DCR）為87.3%，ORR 為35.2%，2、3、5年P(guān)FS率分別為79.9%、68.4%和36.3%。

4.3.2 小分子TKI抗血管的小分子TKI類藥物治療DT的基本原理是抑制Wnt信號通路靶基因產(chǎn)物的活性，包括VEGFR和PDGFR等。伊馬替尼是最早用于治療DT 的靶向藥物，如表2所示，不論是口服小劑量或大劑量伊馬替尼，ORR均不足20%，1年P(guān)FS率為37%～67%。索拉非尼治療DT 的Ⅲ期臨床試驗數(shù)據(jù)已于2018年發(fā)布[40]，該研究共納入87例DT患者（50 例口服索拉非尼治療，37 例口服安慰劑治療），劑量為每天400 mg，ORR 為33%，索拉非尼組1年的PFS 率為87%。值得注意的是，安慰劑組同樣觀察到20%的患者的腫瘤發(fā)生自發(fā)消退，安慰劑組1年的PFS 率為43%。索拉非尼最常見不良反應(yīng)包括皮疹、高血壓、乏力、疼痛。2019年公布的培唑帕尼在DT中的Ⅱ期臨床試驗的數(shù)據(jù)提示[47]，48例每天接受培唑帕尼治療（800 mg）的患者，其ORR 與索拉非尼相近，達(dá)到33%，12個月PFS率達(dá)到86%。

表2 小分子靶向藥物在DT治療中的有效性和生存數(shù)據(jù)

4.3.3 Notch 抑制劑如前所述，Notch 信號通路和Wnt信號通路存在密切的相互作用，通過抑制γ分泌酶的蛋白水解活性可防止NICD的釋放及其向細(xì)胞核的易位，從而阻斷下游信號通路的激活。目前已有多個小分子γ 分泌酶抑制劑被報道在DT 顯示出不俗的抗腫瘤活性，其中最為矚目的藥物是口服的γ分泌酶抑制劑Nirogacestat（PF-03084014）。2022年ESMO大會上公布了Ⅲ期DeFi研究[39]的陽性結(jié)果，該研究共納入來自歐洲和北美37 個國家的142 例進(jìn)展性DT 患者（RECIST 標(biāo)準(zhǔn)評價為疾病進(jìn)展或一線治療后的患者），患者平均分配至每日2 次150 mg 的Nirogacestat組和安慰劑組，中位隨訪時間19.2個月，PFS 在Nirogacestat 組未達(dá)到，安慰劑組為15.1 個月（HR=0.29；P<0.001）。藥物總體安全性良好，95%為1/2 級不良反應(yīng)，其中最常見的是腹瀉（84%）、惡心（54%）、疲勞（51%）、低磷血癥（42%）和斑丘疹（32%）。另一個邁入Ⅲ期研究的藥物是同時在ESMO 公布的AL102（RINGSIDE 試驗），已于2021年3月啟動，計劃納入192 名進(jìn)展性DT 患者，初步結(jié)果提示低劑量和高劑量組均有效。

4.4 局部治療

既往研究表明，單用放療（50～60 Gy）或不完全切除DT 患者采用手術(shù)聯(lián)合放療可使70%～80%的DT得到長期局部控制[52-54]，但上述研究均為散發(fā)DT 報道，目前關(guān)于FAP 相關(guān)DT 的局部治療暫無推薦證據(jù)。美國硬纖維瘤協(xié)作組建議放療的適應(yīng)證是藥物治療不可行或效果不佳及老齡患者[38]。介入治療在本病尚無大規(guī)模數(shù)據(jù)報道，前文提到的62 例FAP 合并腹腔內(nèi)DT 患者中[37]有2 例計劃接受介入治療，但均由于未找到供血血管治療而治療失敗。

5 小結(jié)

由于預(yù)防性手術(shù)的推行，DT已成為FAP 相關(guān)的第二大死亡原因。由于FAP相關(guān)DT大部分在腹腔內(nèi)或腹壁，是DT最嚴(yán)重的類型，其干預(yù)措施和臨床干預(yù)的積極程度與散發(fā)DT也有所不同。預(yù)防性腸道切除術(shù)后對于DT 的監(jiān)測是必要的，尤其是有DT 家族史、女性、妊娠后及APC突變位點在密碼子1 400的5’端的FAP 患者。治療方面，手術(shù)治療已經(jīng)不再是首要推薦，而包括Notch 抑制劑在內(nèi)的新型藥物為DT的全身治療帶來新的希望。

利益沖突聲明全體作者均聲明不存在與本文相關(guān)的利益沖突。