楊亞峰，石林，劉穎娟，賀琦

西安寶石花長慶醫(yī)院藥械科1、神經(jīng)內(nèi)科2，陜西 西安 710201

急性缺血性腦卒中是臨床上多見的一種腦血管疾病，主要特點(diǎn)是發(fā)病率高、致殘率高及死亡率高[1]。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步，溶栓治療也已日趨成熟，在有效的時間窗內(nèi)，對急性缺血性腦卒中給予溶栓治療，有助于拯救患者預(yù)后，較大的提升生存率[2]。然而在溶栓過程中依然可能會產(chǎn)生微小血栓，對術(shù)后恢復(fù)產(chǎn)生影響，因而術(shù)后配合積極的抗血小板聚集處理也十分重要。目前應(yīng)用較多的抗血小板藥物包含氯吡格雷、阿司匹林等，但部分患者可能存在氯吡格雷抵抗，阿司匹林又容易有出血風(fēng)險。西洛他唑是一種新型抗血小板藥物，主要功效是抗血栓、保護(hù)血管內(nèi)皮功能等。已有研究證實(shí)，西洛他唑在急性心肌梗死患者冠脈介入術(shù)后能發(fā)揮滿意的抗血小板聚集效果，并能減少不良心血管事件的發(fā)生率[3]。也有報道指出，其在腦卒中患者中有較好的應(yīng)用前景，同時對認(rèn)知功能的降低有預(yù)防作用，在提高臨床療效方面有積極作用[4]。本研究將西洛他唑應(yīng)用于急性缺血性腦卒中患者溶栓后，旨在探討其療效及對血清血小板活化因子(platelet activating factor，PAF)、血管性血友病因子(von Willebrand factor，vWF)水平的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2019 年5 月至2022 年5 月西安寶石花長慶醫(yī)院收治的102例急性缺血性腦卒中患者進(jìn)行前瞻性研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)過頭顱CT、MRI、數(shù)字減影血管造影等手段確診為急性缺血性腦卒中[5]；(2)發(fā)病到入院時間在6 h 內(nèi)，符合溶栓治療時間窗；(3)既往未接受過腦部手術(shù)；(4)患者及家屬均簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)既往已接受過溶栓治療；(2)合并其余心腦血管病癥，需同時接受其他治療；(3)合并惡性腫瘤或其余器官功能障礙；(4)伴有感染性疾病、血液系統(tǒng)疾病等；(5)具有溶栓禁忌證；(6)精神、認(rèn)知功能嚴(yán)重異常，溝通障礙；(7)近半個月內(nèi)使用過抗凝藥物、抗血小板藥物。按照隨機(jī)數(shù)表法將患者分為觀察組和對照組，每組51例。兩組患者的一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性，見表1。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

表1 兩組患者的一般資料比較[±s，例(%)]Table 1 Comparison of general data between the two groups[±s，n(%)]

表1 兩組患者的一般資料比較[±s，例(%)]Table 1 Comparison of general data between the two groups[±s，n(%)]

組別例數(shù)性別年齡(歲)體質(zhì)量指數(shù)(kg/m2)男女發(fā)病至入院時間(d)吸煙高血壓高脂血癥觀察組對照組χ2/t值P值51 51 32(62.75)35(68.63)19(37.25)(31.37)0.392 0.532 65.82±7.10 65.27±7.58 0.517 0.606 23.51±2.37 23.46±2.55 0.103 0.919 3.56±0.85 3.67±0.73 0.701 0.485 29(56.86)30(58.82)0.040 0.841 32(62.75)31(60.78)0.042 0.839 18(35.29)19(37.25)0.042 0.837

1.2 治療方法 兩組患者均接受靜脈溶栓治療，溶栓藥物為阿替普酶(規(guī)格20 mg，廠家：德國Βoehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG，注冊證號S20020034)，藥物總劑量為0.9 mg/kg，首先將總劑量的10%靜脈推注，10 min內(nèi)推注完畢，剩余總劑量的90%進(jìn)行靜脈輸注，1 h 輸注完畢。對照組在溶栓治療1 d 后，確認(rèn)患者無出血情況后予阿司匹林(規(guī)格100 mg，廠家：德國拜耳，國藥準(zhǔn)字J20130078)，100 mg/d，1次/d。觀察組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合西洛他唑(規(guī)格50 mg，廠家：海南萬特制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20066511)予以治療，100 mg/次，2次/d。兩組均連續(xù)治療2周。

1.3 觀察指標(biāo)與評價(檢測)方法 (1)臨床療效：比較兩組患者治療2 周后的臨床療效，依據(jù)美國國立衛(wèi)生院卒中量表(NIHSS)評分[6]評價兩組的療效情況，治愈：NIHSS得到＞90%的降低；顯效：NIHSS評分降低范圍為≤90%且＞45%；有效：NIHSS 評分降低范圍為≤45%且＞18%；無效：NIHSS降低情況≤18%，或反而上升?？傆行?痊愈率+顯效率+有效率。(2)血清PAF、vWF 水平：采集兩組患者治療前、治療2 周后的空腹靜脈血共計(jì)3 mL，常規(guī)離心處理后儲存于低溫冷凍箱中，血清PAF、vWF 水平的測定均選用酶聯(lián)免疫吸附法。(3)紅細(xì)胞比容(HCT)、纖維蛋白原(FIΒ)：采集治療前、治療2周后兩組患者的空腹靜脈血3 mL，采用全自動血液流變儀(型號FASCO 3010，廠家上海涵飛醫(yī)療器械有限公司)測定HCT、FIΒ表達(dá)。(4)NIHSS評分、改良Rankin量表(mRS)評分、日常生活能力(Βrathel指數(shù))：分別于治療前、治療2 周后進(jìn)行評價，其中NIHSS評分滿分42分，mRS評分滿分6分[7]，兩者分值越高則代表神經(jīng)功能越差；Βrathel指數(shù)總分100分[8]，結(jié)果越高則表示日常生活能力越好。(5)出血情況：記錄兩組治療期間鼻出血、牙齦出血、尿血、消化道出血、皮下血腫等出血情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS26.0 軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的臨床療效比較 觀察組患者的治療總有效率為90.20%，明顯高于對照組的72.55%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.239，P=0.022＜0.05)，見表2。

表2 兩組患者的臨床療效比較(例)Table 2 Comparison of clinical efficacy between the two groups(n)

2.2 兩組患者治療前后的血清PAF、vWF水平比較 治療后，兩組患者的血清PAF、vWF 水平均低于治療前，且觀察組患者血清PAF、vWF 水平明顯低于對照組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后的血清PAF、vWF水平比較(±s)Table 3 Comparison of serum PAF, vWF levels before and after treatment between the two groups(±s)

表3 兩組患者治療前后的血清PAF、vWF水平比較(±s)Table 3 Comparison of serum PAF, vWF levels before and after treatment between the two groups(±s)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。Note:Compared with that in the same group before treatment,P＜0.05.

組別例數(shù)PAF(ng/L) vWF(μg/L)51 51觀察組對照組t值P值治療前95.23±16.89 96.73±11.20 0.529 0.598治療后70.23±6.94a 81.04±8.37a 7.100 0.001治療前155.67±14.03 153.14±17.83 0.796 0.428治療后98.06±14.21a 117.83±17.39a 6.287 0.001

2.3 兩組患者治療前后的HCT、FIΒ比較 治療后，兩組患者的HCT、FIΒ 均低于治療前，且觀察組患者的HCT、FIΒ明顯低于對照組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表4。

表4 兩組患者治療前后的HCT、FIB比較(±s)Table 4 Comparison of HCT,FIB before and after treatment between the two groups(±s)

表4 兩組患者治療前后的HCT、FIB比較(±s)Table 4 Comparison of HCT,FIB before and after treatment between the two groups(±s)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。Note:Compared with that in the same group before treatment,aP＜0.05.

組別例數(shù)HCT(%) FIΒ(g/L)51 51觀察組對照組t值P值治療前0.56±0.14 0.58±0.10 0.830 0.408治療后0.40±0.07a 0.48±0.09a 5.011 0.001治療前4.83±1.47 4.86±1.20 0.113 0.910治療后3.48±0.63a 4.02±0.71a 4.063 0.001

2.4 兩組患者治療前后的NIHSS 評分、mRS 評分和Βarthel 指數(shù)比較 治療后，兩組患者NIHSS 評分、mRS 評分均低于治療前，Βarthel 指數(shù)均高于治療前，且觀察組患者的NIHSS 評分、mRS 評分明顯低于對照組，Βarthel 指數(shù)明顯高于對照組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表5。

表5 兩組患者治療前后的NIHSS評分、mRS評分和Barthel指數(shù)比較(±s，分)Table 5 Comparison of NIHSS score,mRS score,Barthel index before and after treatment between the two groups(±s，points)

表5 兩組患者治療前后的NIHSS評分、mRS評分和Barthel指數(shù)比較(±s，分)Table 5 Comparison of NIHSS score,mRS score,Barthel index before and after treatment between the two groups(±s，points)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。Note:Compared with that in the same group before treatment,aP＜0.05.

組別例數(shù)NIHSS評分 mRS評分 Βarthel指數(shù)治療后70.03±7.41a 62.16±6.28a 5.786 0.001觀察組對照組t值P值51 51治療前16.73±2.64 16.91±2.22 0.373 0.710治療后7.35±1.35a 9.08±1.42a 6.306 0.001治療前3.41±0.56 3.38±0.67 0.245 0.807治療后1.82±0.28a 2.24±0.35a 6.692 0.001治療前53.72±6.81 54.30±6.28 0.447 0.656

2.5 兩組患者的出血情況比較 觀察組患者和對照組患者的出血事件總發(fā)生率為11.76%和9.80%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.102，P=0.750＞0.05)，見表6。

表6 兩組患者的出血情況比較(例)Table 6 Comparison of bleeding events between the two groups(n)

3 討論

急性缺血性腦卒中的發(fā)病機(jī)制主要由于腦血管發(fā)生狹窄、閉塞后所致的腦細(xì)胞缺氧、缺血甚至壞死，繼而誘發(fā)的一種腦組織損傷疾病，可導(dǎo)致患者出現(xiàn)不同程度的神經(jīng)功能障礙。溶栓治療目前已成為急性腦卒中患者的金標(biāo)準(zhǔn)治療方案，然而在溶栓治療期間，隨著微小栓子的脫落，術(shù)后也仍有一定的再狹窄、血栓形成風(fēng)險，給患者造成二次傷害，影響術(shù)后神經(jīng)功能的早期恢復(fù)[9]。因此，溶栓治療術(shù)后給予有效的抗血小板聚集方案顯得十分重要。

阿司匹林是急性缺血性腦卒中患者接受溶栓治療后的常用藥物，具有較好的抗血小板聚集、抑制血栓形成效果，然而單獨(dú)用藥療效有待提升。西洛他唑是一類磷酸二酯酶Ⅲ(PED3)抑制劑，其可選擇性的抑制血小板中的PED3 活性，繼而抑制環(huán)磷酸腺苷的分解過程，從而發(fā)揮抗血小板聚集作用。報道顯示，西洛他唑可降低急性心肌梗死支架植入術(shù)后再狹窄的發(fā)生率，具有更明顯的血小板抑制率[10]。有研究也指出，西洛他唑具有療效滿意、安全性好的雙重有點(diǎn)，有望替代阿司匹林，成為缺血性腦卒中患者的二級預(yù)防藥物[11]。我國針對西洛他唑用于急性缺血性腦卒中的治療仍處于探討階段。也有部分研究顯示，其在該病中有較好的應(yīng)用前景。吳曦等[12]實(shí)驗(yàn)中，將西洛他唑聯(lián)合阿司匹林聯(lián)合用于急性缺血性腦卒中介入術(shù)，結(jié)果顯示該方案能更好地促進(jìn)患者認(rèn)知功能、運(yùn)動功能康復(fù)，并能預(yù)防短期內(nèi)的再閉塞，然而該研究未設(shè)置單獨(dú)使用阿司匹林作比較。另也有研究顯示，在常規(guī)阿司匹林、氯吡格雷抗血小板基礎(chǔ)上，聯(lián)合西洛他唑能進(jìn)一步提高抗血小板效果，并能減少缺血并發(fā)癥的發(fā)生，且不增加出血并發(fā)癥發(fā)生率，療效安全可靠[13]。

血小板活化是急性缺血性腦卒中發(fā)病的重要環(huán)節(jié)。PAF 屬于細(xì)胞內(nèi)的磷脂代謝產(chǎn)物，具有促進(jìn)血小板釋放、啟動血栓形成的作用。相關(guān)報道顯示，在缺血性腦卒中患者組織中可見大量PAF生成，可導(dǎo)致局部血流量降低，促使血管收縮、中性粒細(xì)胞激活等，繼而對神經(jīng)元產(chǎn)生損傷，參與著急性缺血性腦卒中的發(fā)生和發(fā)展過程[14]。vWF 主要合成來自于內(nèi)皮細(xì)胞，當(dāng)內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生病理性損傷時，vWF 可出現(xiàn)大量分泌，并產(chǎn)生激活血小板、促凝血等作用，可促使動脈粥樣硬化，加重急性缺血性腦卒中患者病情[15]。

本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合西洛他唑治療的患者血清PAF、vWF 水平降低程度更明顯，同時血細(xì)胞指標(biāo)中HCT、FIΒ 也得到明顯降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，顯示出該方案在抑制血小板聚集、預(yù)防血栓形成方面作用更明顯。分析原因是由于，阿司匹林是通過對二磷酸腺苷的釋放產(chǎn)生抗血小板聚集作用，而西洛他唑是通過選擇性抑制PED3 活性、阻礙環(huán)磷酸腺苷分解而產(chǎn)生抗血小板聚集效果，西洛他唑與阿司匹林相互聯(lián)合，從不同的作用途徑，相互協(xié)同，進(jìn)一步改善血小板功能。同時也有報道顯示，西洛他唑還具有擴(kuò)張血管、改善血管內(nèi)膜功能的作用，更有助于促進(jìn)腦卒中患者病灶血流的恢復(fù)，繼而預(yù)防血栓形成[16]。

本研究還顯示，聯(lián)合治療方案的患者NIHSS評分、mRS評分結(jié)果更低，Βarthel指數(shù)結(jié)果更高，臨床療效總有效率也高達(dá)90.20%，與對照組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。顯示聯(lián)合西洛他唑治療更有助于促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)，改善患者日常生活能力。主要原因是由于，聯(lián)合西洛他唑治療后，患者血小板功能改善更明顯，可避免血小板聚集對神經(jīng)功能產(chǎn)生的不良影響，同時西洛他唑能擴(kuò)張血管，恢復(fù)局部血流量，保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞，對神經(jīng)功能的恢復(fù)也有著積極意義。此外，本研究中也顯示，聯(lián)合西洛他唑也并未增加患者出血事件發(fā)生率，體現(xiàn)出較好的應(yīng)用安全性。然而本研究也有不足，例如未觀察患者長期的療效及功能恢復(fù)情況，以及對再發(fā)腦卒中的預(yù)防作用等，以后也需開展更優(yōu)質(zhì)的研究。

綜上所述，西洛他唑在急性缺血性腦卒中患者溶栓后的治療效果明顯，可有效降低血清PAF、vWF 水平，改善神經(jīng)功能恢復(fù)，且不增加出血事件及不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險，值得臨床推廣應(yīng)用。