楊國源 綜述 周宇 審校

1.廣東醫(yī)科大學(xué)，廣東 湛江 524000；2.廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，廣東 湛江 524000

PXDN基因(Peroxidasin)編碼的蛋白屬于血紅素過氧化氫酶家族，含有多個(gè)功能結(jié)構(gòu)域。近年來國內(nèi)外學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，PXDN 基因及其蛋白與消化、泌尿生殖等多個(gè)系統(tǒng)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、生物學(xué)行為和預(yù)后有密切關(guān)系，現(xiàn)就其與腫瘤關(guān)系的研究進(jìn)展綜述如下：

1 PXDN基因的生物學(xué)特性及其功能

PXDN 基因位于人染色體2p25.3，其編碼的蛋白是一種同源三聚體多結(jié)構(gòu)域血紅素過氧化物酶[1]，PXDN基因除含有過氧化物酶結(jié)構(gòu)域之外，還含有細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)蛋白質(zhì)共有的結(jié)構(gòu)域，富含亮氨酸的重復(fù)結(jié)構(gòu)域(LRR)以及血管性血友病因子C型結(jié)構(gòu)域等[2-3]，在細(xì)胞外基質(zhì)的形成及維持細(xì)胞外基質(zhì)完整性過程中起重要作用[4-5]。

基底膜(basement membrane，ΒMS)是細(xì)胞外基質(zhì)特化形成的網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)，位于幾乎所有組織細(xì)胞層下，包括上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和肌肉細(xì)胞，它可以為不同組織的細(xì)胞提供結(jié)構(gòu)支持并傳遞調(diào)節(jié)信號(hào)[6-7]。膠原蛋白Ⅳ組裝成片狀網(wǎng)絡(luò)是基底膜形成的基本機(jī)制[8]，而PXDN 可通過半胱氨酸介導(dǎo)蛋白質(zhì)寡聚化成三聚體復(fù)合物，形成亞砜亞胺交聯(lián)來穩(wěn)定膠原蛋白Ⅳ網(wǎng)絡(luò)[9-10]；另外，PXDN 在過氧化氫存在下對(duì)底物進(jìn)行酶促氧化，并生成次鹵酸[11]，在次鹵酸的作用下形成共價(jià)硫磺酰胺鍵來交聯(lián)膠原蛋白Ⅳ(ColⅣ)的C 端非膠原結(jié)構(gòu)域，并以此來鞏固細(xì)胞外基質(zhì)[12-13]。以上研究均提示PXDN 可能在調(diào)控細(xì)胞外基質(zhì)和基底膜的結(jié)構(gòu)及功能方面具有重要作用。此外，PXDN 基因還可通過脂多糖與革蘭氏陰性細(xì)菌相結(jié)合[14]，并借助過氧化物酶在體外催化產(chǎn)生次鹵酸的特性殺死細(xì)菌，從而增強(qiáng)肺宿主防御[15-16]。另有研究表明，上皮細(xì)胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)過程能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的侵襲和擴(kuò)散，而Snail 家族轉(zhuǎn)錄抑制因子1 (snail family transcriptional repressor 1，SNAI1)可抑制PXDN 基因的表達(dá)及其調(diào)控的細(xì)胞外基質(zhì)穩(wěn)定性，進(jìn)而參與EMT 過程[17]，提示PXDN可能在腫瘤的發(fā)生與發(fā)展中發(fā)揮重要作用。

2 PXDN基因與腫瘤關(guān)系研究

腫瘤的發(fā)生發(fā)展與環(huán)境、遺傳、基因表達(dá)等因素相關(guān)。截止目前，國內(nèi)外已有眾多研究發(fā)現(xiàn)PXDN基因在泌尿生殖系統(tǒng)、消化系統(tǒng)等腫瘤組織中存在顯著差異表達(dá)，并與上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化過程密切相關(guān)，在腫瘤的侵襲、增殖和遷移中發(fā)揮作用，并對(duì)腫瘤的發(fā)生、預(yù)后有一定的影響。

2.1 PXDN 基因與消化系統(tǒng)腫瘤 在胃癌中，Wu 等[18]利用COX 分析對(duì)包括PXDN基因在內(nèi)的4 個(gè)抗氧化劑相關(guān)基因與胃癌患者生存率的相關(guān)性進(jìn)行分析鑒別，發(fā)現(xiàn)PXDN基因和胃癌患者的總生存率顯著相關(guān)，但不能作為獨(dú)立的預(yù)測因子，不適宜作為胃癌早期診斷及治療的靶點(diǎn)。Cai 等[19]也利用生物信息學(xué)工具對(duì)GSE6188、GSE13937 和GSE43732 等食管癌基因微陣列進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)hsa-miR-1 和hsa-miR-203是上述微陣列中的兩個(gè)共同下調(diào)基因，而PXDN基因可作為hsa-miR-203 的靶向基因，PXDN 基因有望成為食管癌診斷的生物標(biāo)志物。然而在肝癌和結(jié)腸癌中PXDN 基因的甲基化可能表現(xiàn)不同的作用。Holmila 等[20]應(yīng)用靶向大規(guī)模平行半導(dǎo)體測序來評(píng)估血漿循環(huán)細(xì)胞DNA(cfDNA)中PXDN 基因的甲基化水平，并評(píng)估其作為兩個(gè)分別來自法國和泰國的肝癌病例組和對(duì)照組中肝癌生物標(biāo)記物的潛力，結(jié)果發(fā)現(xiàn)PXDN基因的甲基化水平在病例組與對(duì)照組之間無顯著差異，表明PXDN基因并不能作為肝癌的生物標(biāo)記物。另外，Su 等[21]使用Cox 回歸模型和Kaplan-Meier分析評(píng)估PXDN基因甲基化作為結(jié)腸癌患者經(jīng)過手術(shù)及放化療預(yù)后的預(yù)測因子，包括無復(fù)發(fā)生存期(RFS)、無進(jìn)展生存期(PFS)和總生存期(OS)，研究發(fā)現(xiàn)PXDN的甲基化水平與結(jié)腸癌患者預(yù)后的關(guān)系無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明PXDN基因甲基化狀態(tài)和結(jié)腸癌患者預(yù)后無明顯相關(guān)性。綜上所述，PXDN基因及其甲基化在消化系統(tǒng)不同腫瘤中其臨床意義可能不同。

2.2 PXDN 基因與泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤 有研究發(fā)現(xiàn)，Snai1 的過度表達(dá)導(dǎo)致人類前列腺癌細(xì)胞中PXDN 基因的表達(dá)顯著上調(diào)，提示PXDN 基因可能參與前列腺癌的發(fā)生、發(fā)展過程[22]。Dougan 等[23]也通過免疫組織化學(xué)方法分析PXDN 蛋白在前列腺癌組織中的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)PXDN蛋白的表達(dá)隨著前列腺癌的進(jìn)展而增加，與此同時(shí)，PXDN 基因被敲除后，前列腺癌組織中的過氧化氫表達(dá)增加并激活相關(guān)氧化應(yīng)激通路進(jìn)而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，由此推測PXDN基因與前列腺癌的進(jìn)展密切相關(guān)，可能是一種潛在的生物標(biāo)志物，可用于前列腺癌的靶向治療。在膀胱癌中，Di等[24]從GEO數(shù)據(jù)集下載膀胱癌基因芯片GSE31684，并構(gòu)建共表達(dá)網(wǎng)，利用分子復(fù)合物檢測(MCODE)鑒定PXDN基因并通過TCGA數(shù)據(jù)集檢查，結(jié)果顯示，PXDN基因在膀胱癌中高表達(dá)，與患者預(yù)后不良及腫瘤分期相關(guān)。在宮頸癌中，轉(zhuǎn)化生長因子β誘導(dǎo)PXDN 基因與鋅指轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合，使PXDN基因在參與上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化過程中表達(dá)量下調(diào)，說明PXDN基因參與宮頸癌的上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化過程。也有研究發(fā)現(xiàn)，PXDN 基因與卵巢癌也有關(guān)。Zheng等[25]研究發(fā)現(xiàn)，PXDN基因在卵巢癌組織和細(xì)胞中高表達(dá)，可通過調(diào)節(jié)PI3K/Akt通路的激活而在卵巢癌細(xì)胞的增殖、侵襲和遷移中發(fā)揮促進(jìn)作用。另一研究發(fā)現(xiàn)，血紅素加氧酶-1(HO-1)可調(diào)節(jié)絨毛膜癌的黏附、信號(hào)傳導(dǎo)、轉(zhuǎn)運(yùn)和其他關(guān)鍵細(xì)胞功能，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長和傳播，而HO-1 的黏附促進(jìn)作用取決于PXDN 基因在絨毛膜癌細(xì)胞中的表達(dá)。說明HO-1可能通過PXDN基因參與絨毛膜癌的發(fā)生、發(fā)展過程[26]。

2.3 PXDN基因與其他系統(tǒng)腫瘤 Shimomura等[27]對(duì)111 例口腔鱗狀細(xì)胞癌患者的組織樣本進(jìn)行PXDN蛋白表達(dá)的免疫組織化學(xué)染色檢測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在111例組織中有42例檢測到PXDN蛋白的胞漿表達(dá)，而在鄰近的非癌口腔黏膜中，PXDN 蛋白的免疫染色呈陰性或極弱，有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者的PXDN蛋白的表達(dá)顯著高于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，提示PXDN基因有可能成為口腔鱗狀細(xì)胞癌進(jìn)展的新預(yù)測指標(biāo)。Jayachandran 等[28]發(fā)現(xiàn)在轉(zhuǎn)染PXDNsiRNA 72 h 后，黑色素瘤細(xì)胞數(shù)量較前顯著減少，同時(shí)PXDN基因和EMT標(biāo)志物之間呈顯著相關(guān)。表明PXDN 基因在黑色素瘤中高度表達(dá)，并能通過影響細(xì)胞的EMT過程來促進(jìn)黑色素瘤細(xì)胞侵襲。也有研究發(fā)現(xiàn)，PXDN 基因在增殖性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的微血管系統(tǒng)中顯著性上調(diào)，提示PXDN 基因與增殖性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的微血管病變有關(guān)[29]。另外，Sun等[30]借助細(xì)胞基因網(wǎng)絡(luò)方法開發(fā)了由包括PXDN 基因在內(nèi)的十二個(gè)基因組成的巨噬細(xì)胞相關(guān)基因網(wǎng)絡(luò)，并驗(yàn)證其在膠質(zhì)瘤進(jìn)展及耐藥性中的作用，研究發(fā)現(xiàn)上述巨噬細(xì)胞相關(guān)基因網(wǎng)絡(luò)對(duì)膠質(zhì)瘤患者靶向治療的耐藥性及其預(yù)后判斷方面均有重要價(jià)值。

3 展望

PXDN 基因已被報(bào)道參與多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。研究PXDN 基因在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中的作用，分析PXDN基因與腫瘤臨床病理特征的相互關(guān)系，探討其在免疫治療、聯(lián)合化療、靶向治療等方案的選擇有助于臨床醫(yī)師對(duì)腫瘤患者制定個(gè)體化綜合治療方案，對(duì)改善臨床預(yù)后具有重要意義。PXDN 基因的研究為腫瘤的發(fā)病、診斷與治療帶來新的思路、線索。同時(shí)，目前對(duì)于PXDN基因與腫瘤的關(guān)系研究多在臨床意義方面，在致癌機(jī)制方面，特別是與信號(hào)通路關(guān)系方面鮮有報(bào)道，這將是今后進(jìn)一步研究的方向。