熊昕洱，周芮，劉小琴，楊光彩 綜述 白國輝，2，王斯瑋，2 審校

1.遵義醫(yī)科大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)院，貴州 遵義 563000；2.貴州省普通高等學(xué)?？谇患膊⊙芯刻厣攸c(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，貴州 遵義 563099

辣椒是一種有辛辣刺激性氣味的茄科植物，無論是在國內(nèi)還是國際上都占有重要的地位。貴州作為我國辣椒種植大省，近年來辣椒種植面積在36萬公頃以上，產(chǎn)量720萬噸、產(chǎn)值242億元[1]。辣椒素(Capcaicin，CAP)是從辣椒果實(shí)中提取的主要生物堿，具有多種藥理作用，如消炎止痛、抗氧化、預(yù)防心血管疾病、保護(hù)胃腸黏膜、抑菌、抗腫瘤、止癢等多種功效[2-3]。CAP的生物活性一直是國內(nèi)外學(xué)者的研究熱點(diǎn)。近幾年來，CAP的醫(yī)用和經(jīng)濟(jì)價(jià)值被逐漸挖掘，應(yīng)用領(lǐng)域也逐漸擴(kuò)大。但CAP在體內(nèi)易被吸收，且具有濃度依賴性，導(dǎo)致CAP的生物利用度低，因此在體內(nèi)應(yīng)用受到一定限制，而高濃度的CAP在體內(nèi)應(yīng)用時(shí)不加控制也會產(chǎn)生一定的副作用。近年來，隨著CAP載體技術(shù)的研究和進(jìn)展，CAP已經(jīng)可以做到在體內(nèi)高濃度的靶向和控釋，獲得高生物利用率和低副作用。盡管CAP 在醫(yī)學(xué)各領(lǐng)域的研究已經(jīng)較為廣泛，但其在口腔醫(yī)學(xué)這一領(lǐng)域的研究仍然十分少見。口腔具有解剖特殊性，是人體三大菌庫之一，擁有豐富的辣椒素受體，并且大部分口腔相關(guān)腫瘤位置相對表淺，如能在口腔領(lǐng)域?qū)AP進(jìn)行更深入的研究，將有助于拓寬口腔疾病的治療思維，尋找新的治療方式，同時(shí)我國作為農(nóng)業(yè)大國，辣椒種植面積廣，產(chǎn)量高，貴州更是我國的辣椒種植大省，一旦CAP 在口腔領(lǐng)域獲得動物實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)的成功，將產(chǎn)生巨大的經(jīng)濟(jì)效益。為此，本文就辣椒堿的藥理作用及其在口腔醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用進(jìn)行介紹。

1 CAP的理化性質(zhì)

CAP 與二氫辣椒素共同占辣椒活性物質(zhì)的90%，是辣椒中的主要作用成分，CAP 的化學(xué)式為C18H27NO3，化學(xué)結(jié)構(gòu)為：(E)-N-(4-羥基-3-甲氧基芐基)-8-甲基-6-壬烯酰胺，具有良好的脂溶性和醇溶性，分子量為305.411 8 g/mol，熔點(diǎn)為65℃，沸點(diǎn)為210～220℃/0.01 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa)。CAP 理論上表現(xiàn)為無色無味的白色晶體，在食用時(shí)表現(xiàn)出刺激性或灼燒感，但在不同品種的辣椒中含量不同，且CAP 的化學(xué)結(jié)構(gòu)有細(xì)微差別[4-5]。近年來，為了規(guī)避CAP的刺激性，達(dá)到治療目的，對CAP載體的研究層出不窮。目前，主流載體為納米顆粒，包括納米乳液、納米脂質(zhì)體、納米膠囊等，采用載體技術(shù)可以保持CAP的穩(wěn)定性，提高生物利用度，做到靶向釋放和緩釋控制[6]。

2 CAP在口腔醫(yī)學(xué)中的研究

近年來隨著對中草藥關(guān)注的增加，CAP在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究逐漸增多，在口腔醫(yī)學(xué)中的研究主要是集中在牙周病、口腔腫瘤、頜面部神經(jīng)疾患、牙體牙髓及口腔黏膜病等。

2.1 CAP與牙周病 牙周病是臨床常見的口腔疾病，牙周微生物在牙周病發(fā)病的過程中有著重要的地位，但宿主的免疫反應(yīng)同樣也具有重要意義，牙周病的發(fā)生一般是由于微生物與宿主之間失調(diào)，即口腔生態(tài)失調(diào)。牙卟啉單胞菌(porphyromonas gingivalis，Pg)是牙周炎主要的致病菌，牙卟啉單胞菌分泌的毒素還可以引起宿主的炎癥反應(yīng)，進(jìn)而引起牙周組織損傷。鄭一遠(yuǎn)等[7]的驗(yàn)中表明，CAP對Pg的MIC濃度為16 μg/mL，MΒC濃度為64 μg/mL，此外還通過動物實(shí)驗(yàn)證實(shí)在牙周病時(shí)，CAP 可以降低牙周組織中炎癥因子的表達(dá)，如TNF-α、IL-1β、IL-6和IL-12，提高IL-10的分泌，以防止牙周組織的損傷。此外，Pilna 等[8]在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)CAP對牙卟啉單胞菌、白色念珠菌、變異鏈球菌、唾液鏈球菌、唾液乳桿菌等具有顯著的抗菌潛力，尤其是對革蘭氏陽性菌。因此，開發(fā)添加CAP的口腔護(hù)理產(chǎn)品如牙膏、漱口水等，將有可能有助于牙周疾病的預(yù)防。

2.2 CAP 與帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛及三叉神經(jīng)痛 三叉神經(jīng)痛(trigeminal neuralgia，TN)是頜面部三叉神經(jīng)分布區(qū)域突然發(fā)生劇烈的、陣發(fā)的疼痛，帶給患者極大的痛苦，嚴(yán)重影響工作和生活[9]。帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛是由水痘-帶狀皰疹病毒所引起的帶狀分布的一種皰疹，能夠侵入皮膚上的感覺神經(jīng)末梢，引起針刺或刀割樣的疼痛，在皰疹治愈后受損的神經(jīng)未能恢復(fù)仍然會出現(xiàn)針刺或刀割樣的劇烈疼痛[10]。研究發(fā)現(xiàn)CAP能夠治療局部的痛覺過敏、過度興奮的痛覺感受器、持續(xù)自發(fā)性疼痛及機(jī)械性痛覺過敏。Arora等[11]研究進(jìn)一步證實(shí)應(yīng)用CAP 是有效的非阿片類鎮(zhèn)痛方案，且8%局部CAP 貼片在歐盟批準(zhǔn)用于帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛和三叉神經(jīng)痛，其能夠從外周感覺神經(jīng)元中消耗P 物質(zhì)，還可用于其他方法無效的難治性神經(jīng)痛或無法耐受系統(tǒng)治療的患者。Puri等[12]臨床試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，卡馬西平結(jié)合CAP治療也能夠提高對三叉神經(jīng)痛的療效，在30 d 時(shí)效果最好，卡馬西平聯(lián)用CAP 治療三叉神經(jīng)痛相比單用卡馬西平可以減少疼痛多達(dá)69%，疼痛顯著降低。CAP 相比傳統(tǒng)的鎮(zhèn)痛藥物有更小的副作用，但在無載體靶向或緩釋的情況下，可能會出現(xiàn)個(gè)體差異，另外CAP 與鎮(zhèn)痛藥聯(lián)用能夠增強(qiáng)鎮(zhèn)痛效果和時(shí)間，是很好的生物藥劑。

2.3 CAP 與口腔腫瘤 口腔腫瘤一般認(rèn)為是位于口腔頜面部各軟硬組織的腫瘤，與吸煙、飲酒、遺傳、免疫等多種因素相關(guān)，口腔腫瘤不僅影響患者的面容和生活，由于口腔頜面部血運(yùn)和淋巴豐富，還容易發(fā)生轉(zhuǎn)移和擴(kuò)散，更應(yīng)該做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療。Tanaka 等[13]實(shí)驗(yàn)認(rèn)為CAP 和魚藤酮能夠通過提高二期谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶(GST)而顯著減少4-硝基喹啉1-氧化物(4-NQO)引起舌鱗狀細(xì)胞癌的發(fā)生，其他生物代謝方面的影響可能表明CAP 通過改變肝臟等器官中的其他相關(guān)酶活性來抑制某些致癌物質(zhì)的生物轉(zhuǎn)化。MosquedaSolís 等[14]統(tǒng)計(jì)分析CAP 可以抑制口腔鱗狀細(xì)胞癌(OSCC)的發(fā)展，體外實(shí)驗(yàn)中，CAP對SCC-4、SCC-9、SCC-25、HSC-3、Cal-27、ORL-48等的影響均在不同程度上抑制惡性腫瘤細(xì)胞的增殖和促進(jìn)惡性腫瘤細(xì)胞的凋亡，在動物舌癌模型中，CAP治療組的癌發(fā)生率更低、腫瘤體積更小、發(fā)展速度更慢。Gonzales 等[15]實(shí)驗(yàn)也證明，CAP 處理后的OSCC細(xì)胞系活力顯著降低，并證明其機(jī)制與TRPV1活化無關(guān)，而與癌細(xì)胞的氧化應(yīng)激有關(guān)。Menicagli 等[16]在臨床試驗(yàn)中認(rèn)為在攝入辣椒素2 h 內(nèi)，人口腔內(nèi)唾液中丙二醛和一氧化氮含量增加，經(jīng)過一系列氧化反應(yīng)，使TRPV1受體脫敏或是去功能化，并且在某些條件下NO 除了抗炎特性還具有一定的細(xì)胞毒性，有作為癌癥抑制劑的潛力。但以上實(shí)驗(yàn)多數(shù)是局限于細(xì)胞實(shí)驗(yàn)，進(jìn)一步的動物實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)報(bào)道較少，加大基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究，豐富實(shí)驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)，有助于促進(jìn)CAP 的研究進(jìn)程，加快CAP 的廣泛應(yīng)用。此外，在口腔癌化療中常見周圍神經(jīng)病變的并發(fā)癥，用CAP貼片進(jìn)行局部治療可以有效減輕患者疼痛[17]。目前，盡管CAP可以抑制腫瘤的發(fā)生發(fā)展，但仍然缺乏長期的大動物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)和臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)支持，有待進(jìn)一步研究。

2.4 CAP 與牙體牙髓及口腔黏膜病 研究發(fā)現(xiàn)CAP 可以孵育牙髓干細(xì)胞表達(dá)SIRT6，抵消對細(xì)胞因子和牙本質(zhì)基質(zhì)-1的影響，進(jìn)而抑制TRPV1活性來減弱革蘭陰性菌誘導(dǎo)的牙髓炎[18]。此外，Jankovskis等[19]臨床實(shí)驗(yàn)研究表明0.02% CAP 局部沖洗對灼口綜合征的療效與維生素Β 復(fù)合物和鋅補(bǔ)充劑治療效果相當(dāng)，但只進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，未能闡明相關(guān)機(jī)制。馬雨琪等[20]對TRP通道介導(dǎo)的牙科疼痛的機(jī)制進(jìn)行了整理，認(rèn)為辣椒素微觀調(diào)控TRP通道可能可以增強(qiáng)口腔局麻效果，此外還可以使TRPV1 脫敏，即導(dǎo)致痛覺脫敏，減少傷害性感受的傳導(dǎo)，這也與上述CAP 局部沖洗對灼口綜合征的作用不謀而合，但具體機(jī)制仍需要更多研究證明。

3 CAP的藥理作用

3.1 CAP 的抗炎鎮(zhèn)痛作用 一般認(rèn)為CAP 通過結(jié)合辣椒素受體(transient receptor potential vanilloid subtype，TRPV1)，使細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度升高，促使神經(jīng)纖維釋放多種神經(jīng)肽，調(diào)節(jié)炎癥因子達(dá)到抗炎作用，同時(shí)TRPV1 受體廣泛位于大腦皮層、丘腦、小腦等中樞神經(jīng)中的一類非選擇性化學(xué)門控通道，能夠使機(jī)體產(chǎn)生熱或疼痛的感覺，CAP 刺激TRPV1 受體后，能使其進(jìn)入暫時(shí)的不穩(wěn)定期來減輕神經(jīng)源性疼痛[21]。在一項(xiàng)采用外用非甾體抗炎藥(nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDS)和CAP對骨關(guān)節(jié)炎療效的對比研究中，局部使用NSAIDS 和CAP制劑在消炎鎮(zhèn)痛方面沒有明顯差異[22]，且現(xiàn)在國外已有一些CAP 藥物制品應(yīng)用于臨床鎮(zhèn)痛治療中。在治療糖尿病周圍神經(jīng)病變中，CAP 貼劑能夠顯著緩解患者疼痛，但只能作為輔助用藥，并且由于CAP 具有一定的刺激性，會帶來輕微的副作用，如短暫的灼熱、打噴嚏、咳嗽[23]。

3.2 CAP 的抗氧化活性及降血脂作用 CAP 具有很好的抗氧化、降血脂作用，有治療肥胖、糖尿病、心血管疾病的潛力[24]。脂肪堆積在糖尿病、高脂血癥、高血壓等肥胖相關(guān)疾病的發(fā)展中至關(guān)重要，Lee 等[25]動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，CAP的局部應(yīng)用使小鼠內(nèi)臟脂肪減少，測試顯示脂蛋白脂肪酶、脂聯(lián)素、瘦素等脂質(zhì)代謝相關(guān)因子的生成增多，能夠減少脂肪堆積，同時(shí)誘導(dǎo)胰島素的產(chǎn)生，減少代謝失調(diào)，其他還有抑制脂肪組織分泌TNF-α和IL-6的作用。Know等[26]研究也表明在高胰島素血癥狀態(tài)下，CAP 通過增強(qiáng)pAkt、PEPCK 和pAMPK 信號，減少了肝臟葡萄糖輸出和甘油三酯的積累，從而具有一定抑制脂肪堆積的作用。CAP的抗氧化作用在食物保鮮也具有重要價(jià)值，Wenhui等[27]的試驗(yàn)證明當(dāng)CAP 被負(fù)載到二氧化硅納米顆粒(mesoporous silica nanoparticles，MSN)中時(shí)，直徑較小的CAP@MSN具有較高的緩釋速率及較強(qiáng)的抗氧化性，在食品的長期保鮮和抗氧化具有潛在的應(yīng)用價(jià)值。

3.3 CAP對腫瘤的抑制作用 研究發(fā)現(xiàn)CAP對腫瘤有抑制作用以及聯(lián)合用藥時(shí)能夠作為佐劑提升腫瘤敏感性，在胰腺癌、胃癌、前列腺癌、肝癌、乳腺癌等都表現(xiàn)了較強(qiáng)的抗腫瘤作用[28-29]。CAP 誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡的機(jī)制包括促進(jìn)活性氧(ROS)的產(chǎn)生、抑制質(zhì)膜NADH 氧化酶、活化AMP 依賴性蛋白激酶(AMPK)等[30]。此外Lin 等[31]實(shí)驗(yàn)證明，CAP可以通過增加LC3-Ⅱ和Atg5的水平和Caspase-3活性，促進(jìn)自噬體形成，使鼻咽癌細(xì)胞凋亡。Zhang 等[32]在動物實(shí)驗(yàn)中證明，CAP 還可以作為抗癌藥的輔劑，增強(qiáng)索拉芬尼藥物敏感性，協(xié)同抑制腫瘤細(xì)胞，提高索拉芬尼對晚期肝細(xì)胞癌的治療的療效。Xu 等[33]在CAP 載體方面做了相關(guān)實(shí)驗(yàn)，制備了新型的CaCO3@CAP 納米顆粒載體，使CAP 具有靶向作用，而CaCO3@CAP 納米顆粒在解離時(shí)也能釋放大量Ca2+，在打開TRPV1受體的同時(shí)使得大量Ca2+流入，達(dá)成抑癌目的。其他相關(guān)研究也證明CAP 緩釋制劑比游離CAP 表現(xiàn)出更好的生物利用度[34]。

3.4 CAP的抑菌作用 隨著研究領(lǐng)域的擴(kuò)大，越來越多的科學(xué)家證實(shí)了辣椒中的CAP 可以抑制細(xì)菌和真菌[35]。CAP 對細(xì)菌有廣譜的抑菌作用，對金黃葡萄球菌、大腸桿菌、銅綠假單胞菌、化膿性鏈球菌、乙型溶血性鏈球菌、幽門螺桿菌等都有不同程度的抑制作用，另外還對一些真菌，包括白色念珠菌、黑曲霉菌、青霉菌等有抑制作用[35-36]。在一項(xiàng)將CAP 加入卡波姆基的實(shí)驗(yàn)中，含有CAP的卡波姆基MIC比對照組降低了50%，能夠有效抗菌和抗真菌，甚至還有較好的抗炎特性，在皮膚病和化妝品領(lǐng)域有潛在的應(yīng)用前景[34]。此外，有研究證明CAP具有調(diào)節(jié)腸道微生物群的組成、數(shù)量、功能的作用，增加腸道屏障強(qiáng)度，可以在一定程度上恢復(fù)益生菌群，如羅氏菌屬的數(shù)量，增強(qiáng)維持葡萄糖穩(wěn)態(tài)和抗脂肪堆積，同時(shí)抑制有害細(xì)菌，尤其是部分腸道耐藥菌，如耐藥金黃葡萄球菌、耐藥大腸桿菌、耐藥化膿性鏈球等[37]。

3.5 CAP在其他醫(yī)學(xué)鄰域的作用 Young等[38]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，CAP 能夠在抑制骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(ΒMSCs)分化為脂肪細(xì)胞，從而減少肥胖的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)可以通過激活TRPV1 促進(jìn)降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)的釋放，導(dǎo)致成骨分化增加，使其可能預(yù)防骨質(zhì)疏松，此外CAP 在神經(jīng)干細(xì)胞和癌癥干細(xì)胞中也有特定的影響。Prakash 等[39]研究得出低劑量的CAP 改變大鼠腸道酶的活性和超微結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致微絨毛增長，腸黏膜刷狀緣的膜流動性(ΒΒM)增加，所以可以促進(jìn)對營養(yǎng)物質(zhì)的吸收。

4 展望

在醫(yī)藥、食品、化妝品等多領(lǐng)域，中草藥早已經(jīng)成為國內(nèi)外的研究熱點(diǎn)。CAP 由于在體外和體內(nèi)試驗(yàn)中都證實(shí)具有良好的抗炎、抗氧化、抗癌、鎮(zhèn)痛、抑菌等功效而獲得眾多關(guān)注，是一種值得研究的經(jīng)濟(jì)作物。但CAP 生物利用度較低，濃度依賴性較強(qiáng)，極大限制了其在體內(nèi)的應(yīng)用，目前許多新興的技術(shù)可以使CAP經(jīng)過載體獲得靶向和控釋的效果，以減少在體內(nèi)高濃度使用CAP 時(shí)的副作用，拓寬CAP 的應(yīng)用范圍。近年來，國內(nèi)外關(guān)于CAP 的研究層出不窮，但在口腔醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究較少，無論是對CAP在口腔廣泛分布的TRPV1受體的研究，還是對口腔抗菌和抗真菌的進(jìn)一步研究，都還有很長的路要走。目前僅有的口腔領(lǐng)域相關(guān)研究幾乎只停留在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)和抑菌實(shí)驗(yàn)階段，動物實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)都十分缺乏。加大對CAP 的研究力度和開發(fā)，將CAP 這一熱點(diǎn)應(yīng)用于口腔醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，無論是作為內(nèi)外用藥物或是口腔清潔的保健產(chǎn)品，都可以產(chǎn)生巨大的經(jīng)濟(jì)效益。我國有豐富的辣椒生產(chǎn)資源，充分利用資源優(yōu)勢，對CAP 的藥理作用及其機(jī)制做進(jìn)一步的研究，尋找合適的使用途徑和載體，通過超臨界流體萃取法(SFE)等高提取率技術(shù)的提高，有利于將CAP 最優(yōu)化地運(yùn)用于口腔醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域，實(shí)現(xiàn)CAP的醫(yī)用價(jià)值和經(jīng)濟(jì)價(jià)值。