張瓊 陳浩麗 曹玉潔

（河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤放療科，河南 洛陽(yáng) 471000）

頭頸部惡性腫瘤多采取手術(shù)、靶向治療、放化療等手段治療。但因腫瘤部位特殊，病灶解剖結(jié)構(gòu)復(fù)雜，加之手術(shù)破壞解剖結(jié)構(gòu)，易導(dǎo)致功能缺失，嚴(yán)重降低了手術(shù)效果。頭頸部惡性腫瘤以鱗癌居多，對(duì)化療敏感性較低。因此，放射治療成為該類腫瘤的主要治療手段[1]。放射性口腔黏膜炎（RIOM）為頭頸部惡性腫瘤放療患者常見(jiàn)并發(fā)癥之一，是指患者口腔黏膜因放射線電離輻射而遭受到不同程度放射性損傷，其特征為黏膜上皮出現(xiàn)潰瘍或完全破裂[2]。研究表明，當(dāng)放射劑量達(dá)到10～20 Gy，即可發(fā)生RIOM[3]，且放射劑量越高，RIOM 越嚴(yán)重?；颊咭騌IOM 引發(fā)的疼痛嚴(yán)重影響進(jìn)食，甚至誘發(fā)精神心理障礙。以上因素均可導(dǎo)致機(jī)體免疫力降低，而中斷放療，進(jìn)而影響治療效果。因此，RIOM 的有效防治，是提高腫瘤治療效果的重要因素之一。針對(duì)RIOM，臨床尚無(wú)有效根治手段，目前多以復(fù)方氯己定含漱液含漱為主，其雖可有效促進(jìn)潰瘍愈合、緩解疼痛，但進(jìn)程較慢，治療效果有待提高[4]。金因肽又稱重組人表皮生長(zhǎng)因子（Recombinant human epidermal growth factor，rhEGF）外用溶液，rhEGF為其主要活性成分，可有效促進(jìn)上皮細(xì)胞增殖與創(chuàng)面肉芽組織生成而縮短潰瘍愈合時(shí)間[5]。

鑒于此，本研究現(xiàn)對(duì)頭頸部惡性腫瘤患者放療后噴涂金因肽，觀察其對(duì)RIOM 的防治效果。研究數(shù)據(jù)及相關(guān)結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2019 年8 月至2021 年10 月期間頭頸部惡性腫瘤放療患者106 例，隨機(jī)數(shù)字表法分兩組，對(duì)照組53 例，男36 例，女17 例；年齡28～74 歲，平均51.46±10.54 歲；腫瘤類型：喉癌13 例、下咽癌13 例、口腔癌12 例、鼻咽癌15例。觀察組53 例，男38 例，女15 例；年齡27～75 歲，平均52.28±9.87 歲；腫瘤類型：喉癌12例、下咽癌12 例、口腔癌13 例、鼻咽癌16 例。兩組基線資料無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），具有可比性。本研究已經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過(guò)（批準(zhǔn)文號(hào)：20190720）RIOM 分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)參照《放射性口腔黏膜炎防治策略專家共識(shí)》[6]：4 級(jí)：患者口腔黏膜出現(xiàn)大面積潰瘍、疼痛劇烈，因張口困難而無(wú)法進(jìn)食，需給予營(yíng)養(yǎng)支持；3 級(jí)：患者口腔黏膜出現(xiàn)片狀潰瘍，覆白膜，水腫、充血，疼痛感加劇而影響進(jìn)食；2 級(jí)：患者口腔黏膜出現(xiàn)點(diǎn)狀潰瘍，水腫、充血，疼痛明顯：1 級(jí)：患者口腔黏膜僅出現(xiàn)水腫、充血，輕度疼痛；0 級(jí)：無(wú)癥狀及征象。其中3～4 級(jí)為重度，2 級(jí)為中度，0～1 級(jí)為輕度。納入標(biāo)準(zhǔn)：所有頭頸部腫瘤患者病理診斷為Ⅱ～Ⅳ期；預(yù)計(jì)生存周期＞1 年；首次接受放療治療；符合放療指征，且采用同一種放療方案；患者或家屬均知情，且簽署同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并心腦血管疾病；伴精神類疾病；肝腎功能不全；對(duì)本研究藥物過(guò)敏；自行退出或中途失聯(lián)；哺乳期或孕婦；未完成所有放療。

1.2 治療方法

放射治療方案：放射源為直線加速器（Elekta Infinity，瑞典），采用強(qiáng)調(diào)放療技術(shù)。照射方法：每周連續(xù)放療5 d，1 次·d-1，放療劑量2.2 Gy·次-1，總劑量為66 Gy，停2 d，共放療6 w。所有患者均接受口腔衛(wèi)生宣教、口腔護(hù)理、靜脈營(yíng)養(yǎng)、鎮(zhèn)痛及保持口腔清潔等常規(guī)治療。放療結(jié)束后，所有患者進(jìn)行非放療性的腫瘤相關(guān)常規(guī)治療。

1.2.1 對(duì)照組

對(duì)照組給予復(fù)方氯己定含漱液（江蘇晨牌邦德藥業(yè)有限公司，H20058018，15 mL×20 袋）含漱。含漱方法：指導(dǎo)充分鼓腮，配合吸吮動(dòng)作，交替進(jìn)行，并用舌不斷攪動(dòng)，20 mL·次-1，含漱3 min后吐掉，4 次·d-1，分別為三餐進(jìn)食后（溫水漱口后再含漱）及睡前洗漱后，患者于第一次放療后開(kāi)始治療，持續(xù)治療至放療結(jié)束后3 m。

1.2.2 觀察組

觀察組在同對(duì)照組復(fù)方氯己定含漱液含漱后，給予金因肽噴霧（深圳華生元基因工程發(fā)展有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20010038，規(guī)格：2000 IU∶15 mL）噴于患者口腔黏膜，4 次·d-1，200 IU·次-1，患者于第一次放療后開(kāi)始治療，持續(xù)治療至放療結(jié)束后3 m。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 RIOM 發(fā)生率記錄

記錄兩組患者開(kāi)始放療至放療結(jié)束3 m 內(nèi)的黏膜損傷情況。同時(shí)，記錄RIOM 發(fā)生時(shí)間（放療開(kāi)始至出現(xiàn)RIOM 的時(shí)間）及恢復(fù)時(shí)間（最高級(jí)別RIOM 至患者創(chuàng)面完全愈合的時(shí)間）。

1.3.2 口腔放射性疼痛分級(jí)情況評(píng)定

放射性疼痛分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)參照數(shù)字評(píng)分法（Numerical rating scale，NRS）進(jìn)行口腔疼痛評(píng)分，3 級(jí)（NRS 評(píng)分7～10 分）：患者進(jìn)食困難，僅可流質(zhì)飲食，且睡眠質(zhì)量差；2 級(jí)（NRS 評(píng)分4～6 分）：患者可進(jìn)半流質(zhì)飲食，睡眠受到影響，有待鎮(zhèn)痛治療；1 級(jí)（NRS 評(píng)分1～3 分）：患者可進(jìn)軟食，疼痛感未影響到睡眠；0 級(jí)（NRS 評(píng)分0 分）：患者口腔未出現(xiàn)不適感?；颊咛弁捶旨?jí)為3 級(jí)時(shí)，患者還可能伴有植物神經(jīng)紊亂，需給予鎮(zhèn)痛治療，只能中斷放射治療。

1.3.3 唾液淀粉酶（AMS）及表皮生長(zhǎng)因子（EGF）水平檢測(cè)

于治療前后，留取患者晨起后唾液，將其置于-4 ℃冰箱內(nèi)冷藏24 h，離心10 min，轉(zhuǎn)速為3000 r·min-1，提取濾液后，再將其置于-20 ℃冰箱冷凍，以待備用。采用酶聯(lián)免疫吸附法對(duì)AMS及EGF 水平進(jìn)行檢測(cè)。

1.3.4 不良反應(yīng)記錄

治療過(guò)程中，記錄兩組味蕾降低、口干、舌頭麻木等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)工具

數(shù)據(jù)分析用SPSS23.0 軟件，以%表示計(jì)數(shù)資料，χ2檢驗(yàn)；以表示計(jì)量資料，t檢驗(yàn)，黏膜損傷分級(jí)情況、口腔放射性疼痛分級(jí)情況采用秩和檢驗(yàn)，Z檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 黏膜損傷分級(jí)情況

對(duì)照組出現(xiàn)輕度RIOM 2 例、中度RIOM 31例、重度RIOM 20 例，觀察組出現(xiàn)輕度RIOM 23例、中度RIOM 20 例、重度RIOM 10 例。兩組各RIOM 分級(jí)比較，均具有明顯差異，其中觀察組輕度RIOM 患者較多，對(duì)照組中度RIOM、重度RIOM 患者較多（P＜0.05）。

2.2 RIOM 發(fā)生時(shí)間及恢復(fù)時(shí)間

觀察組RIOM 發(fā)生時(shí)間晚于對(duì)照組，RIOM恢復(fù)時(shí)間低于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表1

表1 兩組RIOM 發(fā)生時(shí)間及恢復(fù)時(shí)間比較（，d，n=53）

表1 兩組RIOM 發(fā)生時(shí)間及恢復(fù)時(shí)間比較（，d，n=53）

注：與對(duì)照組比較，*P＜0.05。

2.3 口腔放射性疼痛分級(jí)情況

兩組患者口腔放射性疼痛分級(jí)情況比較，對(duì)照組患者疼痛程度明顯更嚴(yán)重（P＜0.05）。表2

表2 兩組口腔放射性疼痛分級(jí)情況比較(n（%），總例數(shù)=53)

2.4 AMS 及EGF 水平

觀察組AMS 及EGF 水平高于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組AMS 及EGF 水平比較（，n=53）

表3 兩組AMS 及EGF 水平比較（，n=53）

注：于治療前相比，*P＜0.05；與對(duì)照組相比，#P＜0.05。

2.5 不良反應(yīng)

兩組在整個(gè)治療過(guò)程中，對(duì)照組：味蕾降低1 例1.89%（2/53）、口干2 例3.77%（3/53）、舌頭麻木2 例3.77%（2/53），總發(fā)生率9.43%（5/53）；觀察組：味蕾降低2 例3.77%（3/53）、口干2 例3.77%（3/53）、舌頭麻木3 例5.66%（4/53），總發(fā)生率13.21%（7/53），兩組不良反應(yīng)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

目前，復(fù)方氯己定含漱液常用于治療RIOM，雖可輔助治療口腔黏膜糜爛、潰瘍等，以及緩解疼痛，預(yù)防繼發(fā)感染，但療效較慢。本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組RIOM 發(fā)生時(shí)間晚于對(duì)照組，RIOM 恢復(fù)時(shí)間低于對(duì)照組。由此可知，金因肽應(yīng)用于頭頸部惡性腫瘤放療患者中，可有效降低口腔黏膜損傷程度，延長(zhǎng)RIOM 發(fā)生時(shí)間，促進(jìn)創(chuàng)面愈合，縮短創(chuàng)面愈合時(shí)間。金因肽的主要成分rhEGF，屬于多肽類生長(zhǎng)因子，可與應(yīng)答細(xì)胞受體特異性結(jié)合，促進(jìn)創(chuàng)面細(xì)胞修復(fù)與再生，加快創(chuàng)面愈合速度；同時(shí)，也進(jìn)一步促進(jìn)了表皮細(xì)胞分裂，減少及預(yù)防纖維化生成，提高創(chuàng)面上皮細(xì)胞增殖與肉芽組織生成，而縮短創(chuàng)面愈合時(shí)間，進(jìn)而也降低了3、4 級(jí)RIOM 的發(fā)生率[7-8]。

EGF 屬于一種生物活性物質(zhì)，在促進(jìn)創(chuàng)面愈合、黏膜修復(fù)方面可發(fā)揮重要作用。AMS 是唾液腺中一種細(xì)胞合成蛋白指示劑，可客觀反應(yīng)癌癥患者放療期間腺細(xì)胞損傷情況，進(jìn)而反應(yīng)唾液腺分泌功能損傷程度[9]。本研究中，觀察組AMS 及EGF 水平高于對(duì)照組，且對(duì)照組患者疼痛程度更嚴(yán)重，提示金因肽治療RIOM 患者可有效提高AMS 及EGF 水平，緩解疼痛。金因肽所含的rhEGF 是采用基因重組技術(shù)所得的單鏈多肽，無(wú)論其活性或結(jié)構(gòu)均與天然的EGF 具有高度相似性，具有類似的生理活性；rhEGF 可促進(jìn)細(xì)胞分裂，使表皮細(xì)胞加速增殖、分化，加快創(chuàng)面愈合，最終達(dá)到改善AMS 及EGF 水平的目的；另外，rhEGF 凝膠可粘附于口腔黏膜，使之有充足的時(shí)間與創(chuàng)面接觸，從而在創(chuàng)面形成保護(hù)層，降低不良因素引起的損害，進(jìn)而緩解患者口腔疼痛[10]。同時(shí)結(jié)果顯示，兩組治療過(guò)程中不良反應(yīng)發(fā)生率相近，提示金因肽安全有效。

綜上所述，金因肽應(yīng)用于頭頸部惡性腫瘤放療患者，可有效提高AMS 及EGF 水平，促進(jìn)創(chuàng)面愈合，縮短創(chuàng)面愈合時(shí)間，緩解口腔疼痛，降低中重度RIOM 的發(fā)生率，安全性好。但由于本研究樣本量較少，且未考慮頭頸部惡性腫瘤多樣性，故后期尚需加大樣本量、明確頭頸部惡性腫瘤類型進(jìn)一步研究探索。