周后龍，韋淑貞，楊青梅，張闖，趙一奇

1.東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院淮安醫(yī)療區(qū)放療科，江蘇 淮安 223001；2.東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院淮安醫(yī)療區(qū)普外科，江蘇 淮安 223001

胰腺癌惡性程度高，起始癥狀隱匿，早期表現(xiàn)缺乏特異臨床癥狀，疾病進展極為迅速，僅有9%的病例局限在胰腺內，臨床確診時多為局部進展期，需接受綜合治療，而胰腺癌與惡病質關系密切，病情進展的同時再加放化療等醫(yī)源性損傷，可導致患者生活質量下降、心理負荷重和生存期縮短等不良結果［1］。在現(xiàn)階段手術對中晚期患者作用有限的情況下，放化療為主的多學科綜合治療共同參與顯示出其優(yōu)勢，適時調整方案，可緩解癥狀、改善療效［2］。在放化療成為局部進展期胰腺癌（local advanced pancreatic cancer，LAPC）主要治療模式期間，出現(xiàn)的腹痛、黃疸等癥狀及伴隨的生活質量下降、心理精神負荷加重并未引起臨床足夠重視。鑒于此，為了對LAPC患者接受同步放化療后的局部癥狀控制、生活質量及心理指數(shù)變化進行觀察，本研究選取2015—2020年東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院診治的54例LAPC患者進行研究，現(xiàn)將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年10月—2020年12月東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院腫瘤科與普外科收治的54例LAPC患者作為研究對象，依據(jù)選擇治療方案不同分為觀察組與對照組，觀察組30例，應用圖像引導放射治療（Inage-guided radiation therapy，IGRT），聯(lián)合卡培他濱/吉西他濱同步放化療；對照組24例，應用卡培他濱/吉西他濱化療。兩組患者一般資料具有可比性（P＞0.05），見表1。本研究經醫(yī)院倫理委員會審批通過。

表1 兩組患者臨床資料情況 例

1.2 入選標準

納入標準：均經影像學（增強CT或MRI）/腫瘤標記物診斷為LAPC，即符合以下任意一項影像學檢查結果，定義為LAPC：實體腫瘤包繞腸系膜上動脈＞180°；實體腫瘤接觸腹腔干＞180°；由于腫瘤壓迫或非腫瘤性栓子導致腸系膜上靜脈/門靜脈受侵犯或閉塞且無法重建；接觸匯入腸系膜上靜脈最近段空腸引流支。排除標準：（1）無手術指征或無手術意愿，自愿接受姑息性放療。（2）排除嚴重肺、心、腦、腎等基礎疾病及相應的放化療禁忌證。（3）預期壽命＞6個月以上。（4）由于意外死亡或其他非治療因素未如期完成治療計劃者。

1.3 治療方案

1.3.1 放療計劃患者空腹4 h，定位前30min口服500mL飲用水+20%泛影葡胺20mL混合液（顯示胃、腸器官位置），均取仰臥位，胸腹部熱塑膜固定體位，保持平穩(wěn)呼吸，Philips Brilliance 16 Bigbore模擬CT增強掃描，掃描范圍從膈上5 cm至L4椎體下緣，層厚為5 mm，圖像重建后通過局域網傳輸至Elekta XIO治療計劃系統(tǒng)工作站，設計調強適形放療計劃。IGRT的實現(xiàn)應用錐形束CT（cone beam CT，CBCT）技術在線校位，放療初始連續(xù)3次校位，后續(xù)每周2次，擺位誤差5mm范圍內。

1.3.2 靶區(qū)勾畫原則結合影像學資料確定勾畫腫瘤靶區(qū)（gross target volume，GTV）：胰腺部原發(fā)灶周旁浸潤組織及轉移陽性淋巴結腫瘤區(qū)（淋巴引流區(qū)勾畫原則包括腹腔干、腸系膜上動脈、門靜脈、腹主動脈），外放4～6 mm，適當修飾，綜合形成臨床靶區(qū)（clinical target volume，CTV），在CTV基礎上外放3～4 mm形成計劃靶區(qū)（planning target volume，PTV）。放療處方量：95%PTV，1.8～2.0 Gy/f，5 f/w，總劑量50.4～54.0 Gy，部分病例第一階段放療結束評估后二次縮野PGTV補量6.0～10.0 Gy。常規(guī)勾畫胃、腎、肝、腸、脊髓，危及器官限量均在安全范圍，靶區(qū)劑量熱點避免在空腔臟器。

1.3.3 化療方案放療第1 d開始給予全身化療：口服卡培他濱800 mg/m2，1～5 d，即放療日應用，放療結束后連續(xù)性2周口服，每3周重復，共6個周期；或者靜滴吉西他濱1 000 mg/m2，30min，第1、8 d，每3周重復，放療結束后繼續(xù)應用，共6個周期。

1.4 評價指標

1.4.1 近期療效采用實體瘤療效評判標準1.1版（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST1.1），分為完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、病變穩(wěn)定（stable disease，SD）、病變進展（progressive disease，PD），客觀緩解率（objective response rate，ORR）=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%，疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4.2 不良反應治療期間常規(guī)檢查血、肝腎功能等生化指標檢測。放射反應按照放射治療協(xié)作組（radiation therapy oncology group，RTOG）急性放射性損傷分級標準進行判定。

1.4.3 生活質量評價腹痛采用癌癥疼痛診療規(guī)范（2018年版）［3］《疼痛程度數(shù)字評估量表（NRS）》，分值為0～10分，共11個等級，0分表示不痛，數(shù)字越大代表疼痛程度越高，10分是最嚴重的疼痛；生活質量采用《簡明疼痛評估量表（BPI）》［3］，7項生活質量指數(shù)（日常生活、情緒、行走、工作、關系、睡眠、興趣），分值為0～10分，共11個等級，0分表示無影響，數(shù)字越大代表影響程度越大，10分是完全影響（以患者主訴為準）。

1.4.4 焦慮和抑郁心理評估焦慮、抑郁心理分別采用廣泛性焦慮問卷表（generalized anxiety disorder-7，GAD-7）與抑郁癥篩查量表（patient health questionnaires-9，PHQ-9）［3］。焦慮指數(shù)：包含7項，每項分值0～3分共4個等級，分值越大則焦慮越重。抑郁指數(shù)：包含9項，每項分值0～3分共4個等級，分值越大則抑郁越重。

1.5 統(tǒng)計學方法

所有病例放化療前及放療后3個月內評估。數(shù)據(jù)采用SPSS 17.0軟件進行分析處理，組間比較采用χ2和Fisher’s確切概率檢驗。計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，獨立樣本t檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者近期療效情況

觀察組的ORR與DCR高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者近期療效情況例（%）

2.2 兩組患者毒副反應發(fā)生情況

兩組患者毒副反應主要為血液毒性、胃腸道反應和肝、腎功能損傷。觀察組胃腸反應高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；血液、肝功能、腎功能毒性反應組間比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），經對癥治療后未出現(xiàn)不可逆重大并發(fā)癥，見表3。

表3 兩組患者毒副反應發(fā)生情況例（%）

2.3 兩組患者治療前后生活質量評分情況

治療前，兩組患者生活質量評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，觀察組的生活質量指數(shù)受影響評分低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者治療前后生活質量評分情況（±s）分

表4 兩組患者治療前后生活質量評分情況（±s）分

組別治療前觀察組（n=30）對照組（n=24）腹痛生活行走關系情緒工作睡眠興趣t值P值6.47±1.31 6.21±1.14 0.763 0.449 6.57±1.92 6.67±1.17-0.236 0.815 6.10±1.00 6.38±1.13-0.965 0.339 5.97±1.73 6.00±1.18-0.080 0.936 6.63±1.67 6.58±1.14-0.836 0.407 6.48±0.87 6.53±0.77-0.843 0.404 6.85±1.34 7.13±1.19-0.730 0.469 6.24±0.79 6.52±0.83-1.485 0.144治療后觀察組（n=30）對照組（n=24）t值P值2.73±0.64 3.67±0.65-5.276＜0.001 3.38±0.89 4.17±0.97-3.086 0.003 3.18±0.91 4.13±0.92-3.744＜0.001 3.18±1.18 3.83±0.87-2.256 0.028 2.90±1.18 4.08±0.92-4.038＜0.001 3.30±1.43 4.02±0.81-2.329 0.024 3.03±1.44 4.13±0.95-3.192 0.002 3.02±0.99 4.15±0.84-4.458＜0.001

2.4 兩組患者治療前后焦慮與抑郁心理情況

治療后，觀察組GAD-7、PHQ-9評分下降，低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）見表5。

表5 兩組患者治療前后焦慮與抑郁心理情況（±s）分

表5 兩組患者治療前后焦慮與抑郁心理情況（±s）分

組別觀察組（n=30）對照組（n=24）t值P值GAD-7治療前13.60±3.09 12.91±3.56 0.754 0.454治療后4.87±2.73 8.42±3.76-4.160＜0.05 PHQ-9治療前11.30±3.21 11.58±4.02-0.288 0.774治療后4.43±1.85 7.84±3.80-4.065＜0.05

3 討論

近年來隨著分子生物學研究進展，學界認識到LAPC是一多基因驅動、異質性高及間質豐富的腫瘤，相較其他腫瘤對放化療相對抗拒，而且胰腺周旁解剖復雜、局部處理受限大，放射治療在LAPC綜合治療中顯示出獨特優(yōu)勢［4］。常規(guī)體外放療始于二維時代，以調節(jié)設野方向、楔形因子等物理方法進行計劃設計，治療區(qū)域體積較大，難以對胃腸、腎等限量器官調整優(yōu)化。近年來基于計算機技術及算法等放射物理技術進步，三維/調強/圖像引導適形放療（3D CRT/IMRT/IGRT）技術得以廣泛開展，為胰腺癌放療計劃合理布局提出可能。IGRT實際是3D CRT與IMRT相繼迭代而來，其實質仍是IMRT放療的衍生產品，是放療實施時應用圖像監(jiān)督下的精確放療形式，實現(xiàn)腫瘤靶區(qū)與限量器官的劑量任意優(yōu)化，從而提高放射治療的增益比，相較于傳統(tǒng)放療技術，應用于胰腺癌治療后，多家報道其在提高靶區(qū)劑量及減輕胃腸道早/晚毒副反應表現(xiàn)出一定的優(yōu)勢，很快成為胰腺癌放療的主流技術［5］。在腫瘤治療強調綜合治療的當下，單一放療仍存在不足之處，與抗腫瘤藥物聯(lián)合應用以提高療效一直是關注熱點。放射生物學發(fā)現(xiàn)放射線作用于DNA，而細胞毒藥物恰是作用于細胞周期殺傷腫瘤細胞，改變DNA的修復機制，具有協(xié)同作用，大部分細胞毒藥物具有放射增敏作用。放化療同時應用時可提高致細胞毒作用，達到協(xié)同增效目的。Sultana等［6］報道LAPC患者的生存預后薈萃分析結果為放化療聯(lián)合使用對改善患者預后顯著優(yōu)于單純放療。而Versteijin等［7］報道的一項多中心Ⅲ期試驗將立即手術者與輔助放化療相比較，結果中位總生存率獲益，但次要終點如無瘤生存率、無局部復發(fā)生存率以及病理分期顯示出放化療的優(yōu)勢。還有多家報道同步放化療可使局部復發(fā)率由19%降至5%，遺憾的是同步放化療局部控制率提高同時并未轉化為生存優(yōu)勢［8］。同步化放療的療效是否優(yōu)于單純放化療及伴隨出現(xiàn)不良毒副反應，目前合理的方案仍存在爭議［9］。本研究結果顯示，觀察組的近期ORR和DCR方面優(yōu)于對照組，在近期局部控制率方面與以上研究相似，醫(yī)源性毒副不良反應僅有胃腸道反應增加，其他不良反應如血液、肝腎功能與單純化療未見差異。考慮早期的研究報道同步放化療多為二維或三維適形時代，靶區(qū)適形度、均勻度較差，擺位誤差大，相對局部毒副反應較大［10］。本研究應用圖像引導IMRT放療最大限度減小以上不足，PGTV劑量提高至54 Gy以上，可能是其近期緩解率提高的原因，同時其胃腸毒副反應高于對照組，并未增加血液、肝、腎毒性反應。顯示出同步放化療較單一治療的優(yōu)勢，但稍有遺憾的是后續(xù)的長期生存率還有待繼續(xù)隨訪觀察。

LAPC在無明確最佳方案的當下，患者其治療過程中疼痛、黃疸等癥狀緩解程度、生活質量及心理健康指數(shù)變化等維度關注不夠，而LAPC患者往往一般狀況較差，伴隨腹痛等癥狀因而直接影響患者生活、心理指數(shù)。中晚期LAPC多因腫瘤局部浸潤、壓迫及醫(yī)源性等原因，更有超過50%以上患者會伴有疼痛，直接影響患者飲食、情緒、睡眠、人際關系等社會工作及日常生活方面出現(xiàn)一系列負面問題，如隨著病情進展，患者情緒低落繼而出現(xiàn)焦慮與抑郁心理精神方面障礙，甚而導致產生厭世或自殺心理等不良后果［11］。Fang等［12］進行一項心理學調查發(fā)現(xiàn)，腫瘤患者常出現(xiàn)焦慮和抑郁為主要表現(xiàn)的精神心理障礙，自殺事件發(fā)生率是普通人群的3.1倍。LAPC是以改善癥狀，提高生活質量，延長生存期的治療指導原則模式下，關注引起患者日常生活及心理精神的負性指數(shù)顯得尤為重要。鄒鳳林等［13］報道胰腺癌患者中＜60歲、自覺病情嚴重程度、臨床Ⅲ期以上及認知控制行為是負性心理的危險因素，認為年輕患者承擔主要的社會和家庭角色，心理負擔相對較大。臨床分期晚、癥狀明顯，活動受限明顯，心理精神易受影響。認知控制行為受到周圍人為環(huán)境影響，也易加重心理負擔。影響LAPC患者的負性心理因素的保護因素是患者認知水平提高、家庭與社會功能積極作用及臨床有效措施控制癥狀適時介入。對LAPC臨床多為姑息減癥治療，提示關注患者的生理、心理指數(shù)的重要意義。本研究進一步分析發(fā)現(xiàn)，LAPC最常伴隨疼痛癥狀，觀察組的疼痛評分低于對照組，同步放化療可使患者疼痛程度控制更理想，患者自我痛感更低，與孫松韋等［10］報道的調強適形放療腹痛緩解可達80%結果一致?；颊甙Y狀得到緩解后其生活、心理指數(shù)相應好轉，如本研究結果提示日常生活、行走能力、與他人關系、情感、睡眠、興趣、工作能力等維度較對照組顯著改善；心理指數(shù)即焦慮和抑郁兩個維度，明顯好于對照組。提示在IGRT下，局部癥狀緩解率提高的同時可使患者生活質量提高、心理健康指數(shù)水平提升，從而使中晚期腫瘤患者在診療過程中獲得更佳疾病獲益。

綜上所述，IGRT聯(lián)合同步放化療可使LAPC局部緩解率提高，除胃腸毒副反應稍有增加外，未引起其他醫(yī)源性不良毒副反應，期間患者癥狀緩解、生活質量提高，心理焦慮抑郁舒緩。同步放化療在LAPC患者取得局部效益同時如何轉化為總生存率延長、生活及心理指數(shù)進一步提升仍需深入探討和嘗試。