鄧桂海 徐東婷 方朝纘 王瑜婷 彭幫貴 陳灶樹 孫冬梅

廣東一方制藥有限公司 廣東省中藥配方顆粒企業(yè)重點實驗室，廣東佛山 528244

小承氣湯是2018 年國家中醫(yī)藥管理局發(fā)布的《古代經(jīng)典名方目錄（第一批）》方劑[1]。藥理研究表明，小承氣湯對術后腸梗阻[2-3]、胃腸動力恢復[4-6]和便秘[7-9]等胃腸動力障礙性疾病具有良好的臨床療效。小承氣湯顆粒運用現(xiàn)代制劑工藝，以炮制規(guī)范的中藥飲片為原料，經(jīng)提取、濃縮、干燥、制粒等工序而制得，具有無須煎煮、直接沖服、衛(wèi)生安全、療效確切、方便攜帶等特點。干燥工藝是中藥浸膏粉制備過程的關鍵工藝，制劑產(chǎn)品的安全性、有效性、均一性和穩(wěn)定性等與中藥浸膏粉物理化學性質緊密相關。本研究構建了物理指紋圖譜，同時測定不同干燥方式小承氣湯浸膏粉指標成分的含量，結合相似度分析、壓縮成型性分析、聚類分析，比較不同干燥方式浸膏粉物理化學性質的相似性和差異性，為小承氣湯干燥方式的選擇及后續(xù)制劑工藝研究提供依據(jù)。

1 儀器與試藥

高效液相色譜儀，冷凍干燥箱，噴霧干燥儀，真空干燥箱，電熱鼓風干燥箱。

柚皮苷、新橙皮苷、和厚樸酚、厚樸酚、蘆薈大黃素、大黃酸、大黃素、大黃酚、大黃素甲醚對照品均購自中國食品藥品檢定研究院。

2 方法與結果

2.1 浸膏粉的制備

經(jīng)文獻考證[10]，確定小承氣湯的處方為大黃、姜厚樸、麩炒枳實，浸膏的制備方法為：取上述3 味，加適量水煎煮，濾過，濃縮成清膏，將所得到的小承氣湯清膏均分為4 份，分別進行噴霧干燥、冷凍干燥、鼓風干燥及真空干燥。噴霧干燥：將液體物料霧化后，通入干熱空氣，蒸發(fā)水分得到固體物料；冷凍干燥：將液體物料冷凍至冰點以下，在較高真空下將冰蒸發(fā)而得到固體物料；鼓風干燥：將液體物料在干熱空氣中攤晾蒸發(fā)水分得到固體物料，真空干燥：將液體物料在真空狀態(tài)加熱，加速蒸發(fā)水分得到固體物料。

2.2 物理指紋圖譜的構建

2.2.1 指標的確定 根據(jù)浸膏粉的物理特征，其粉體學性質可歸納為流動性、堆積性、可壓性、穩(wěn)定性和均一性[11]。其中豪斯納比（IH）和休止角（α）用以說明粉體的流動能力，表征流動性；松密度（Da）和振實密度（Dc）用以說明粉體的質地疏松情況，表征堆積性；顆粒間孔隙率（Ie）和卡爾指數(shù)（IC）用以說明粉體的壓縮成固體的能力，表征可壓性；水分（HR）和吸濕性（H）用以說明粉體的潤滑性能和制劑成型后的穩(wěn)定性，表征穩(wěn)定性；相對均齊度指數(shù)（Iθ）用以說明粉體的粒徑和分布的情況，表征均一性。

2.2.2 各二級指標的測定及計算 粉體物理指紋圖譜指標的測定首選法定標準收載的方法。

2.2.3 物理指紋圖譜的指標轉化 各個代表粉體性質的物理指標的常見數(shù)值范圍參考《中華人民共和國藥典》（2020 年版4 部）和相關文獻[12-14]，進行標準化處理，見表1。

表1 二級指標范圍及轉化公式

2.2.4 物理指紋圖譜的構建 取不同干燥方式的浸膏粉測定各項指標，依據(jù)“2.2.3”項下轉化公式進行標準化處理，見表2。以4 種干燥方式樣品的9 個指標標準化值為半徑繪制雷達圖，并以其均值為半徑繪制雷達圖作為均值對照圖譜，見圖1。噴霧干燥與冷凍干燥所得浸膏粉物理性質較相似。

圖1 4 種干燥方式物理指紋圖譜及對照物理指紋圖譜

表2 相關物理參數(shù)與轉化值

2.2.5 物理指紋圖譜評價 ①相似度分析。比較不同干燥方式浸膏粉物理指紋圖譜異同情況，見表3，噴霧干燥粉與冷凍干燥粉相似度較高。②聚類分析。如圖2 所示，分為兩大類，一類為鼓風干燥浸膏粉和真空干燥浸膏粉，另一類為噴霧干燥浸膏粉和冷凍干燥浸膏粉，說明噴霧干燥浸膏粉與冷凍干燥浸膏粉物理屬性差異性較小，真空干燥浸膏粉和鼓風干燥浸膏粉物理屬性相近，與相似度分析得到的結果一致。③壓縮成型性分析。通過計算出參數(shù)輪廓指數(shù)（IP=P ≥5/PA）、參數(shù)指數(shù)（IPP）及良好可壓性指數(shù)（IGC=IPP×k），可以較客觀地評價粉體壓縮成固體的能力[12]。當IP ＞ 0.4，IPP ≥4，IGC ≥4 時，粉體具有良好的壓縮成型性；當IP ＜ 0.4，IPP 和IGC ＜ 4 時，粉體壓縮成型性較差。由表4 結果可得，噴霧干燥浸膏粉與冷凍干燥浸膏粉兩者壓縮成型情況相近，真空干燥浸膏粉與鼓風干燥浸膏粉兩者壓縮成型情況相近。

圖2 不同干燥粉聚類分析結果

表3 不同干燥方式物理指紋圖譜相似度

表4 浸膏粉可壓縮成型性分析

2.3 樣品含量測定

取4 種干燥方式的浸膏粉進行測定，計算各成分的含量，見表5。

表5 不同干燥方法樣品測定結果

3 討論

本研究采用物理指紋圖譜評價方法，對小承氣湯浸膏粉堆積性、流動性、可壓性、穩(wěn)定性和均一性進行綜合表征，聚類分析顯示，鼓風干燥浸膏粉與真空干燥浸膏粉聚為Ⅰ類，噴霧干燥浸膏粉和冷凍干燥浸膏粉聚為Ⅱ類。冷凍干燥是《按古代經(jīng)典名方目錄管理的中藥復方制劑藥學研究技術指導原則（試行）》[15]基準樣品制備建議的浸膏干燥方式，相似度分析中發(fā)現(xiàn)，噴霧干燥粉與冷凍干燥粉的物理指紋圖譜性質接近，且化學成分含量無顯著差異，故噴霧干燥是較優(yōu)的小承氣湯浸膏干燥方式。結合生產(chǎn)實際，優(yōu)選噴霧干燥為小承氣湯浸膏干燥方式。

構建制劑中間體的物理指紋圖譜，提供了較可行的評價產(chǎn)品批間質量一致性的方法，為制劑成品的工藝研究和優(yōu)化奠定基礎[16]。本研究未完全包括實際生產(chǎn)中其他中藥浸膏干燥方式，例如帶式干燥、遠紅外干燥等，并且本次實驗藥材批次單一，有一定的局限性，因此，本研究結果僅為經(jīng)典名方浸膏的干燥方式提供一定的參考。