謝 睿 侯 君 劉 潔

湖北省赤壁市蒲紡醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 437300

帕金森病(PD)指腦內(nèi)多巴胺能神經(jīng)元變性壞死致腦內(nèi)多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì)含量減少,引發(fā)震顫、運(yùn)動(dòng)遲緩等錐體外系癥狀及情緒異常、便秘等非運(yùn)動(dòng)癥狀[1]。PD多發(fā)生于中老年群體,且隨著我國(guó)老齡化加劇,PD發(fā)生率呈上升趨勢(shì),加重了家庭與社會(huì)負(fù)擔(dān)。目前,臨床對(duì)于該病尚無根治方法,多選擇藥物控制癥狀,改善功能障礙,其中多巴絲肼片、吡貝地爾為常用藥,兩種藥物對(duì)患者精神障礙及肢體運(yùn)動(dòng)障礙均有良好的緩解效果,但臨床對(duì)二者藥物聯(lián)用的報(bào)道甚少。故本文通過PD患者單用多巴絲肼片或聯(lián)合吡貝地爾治療,觀察兩組療效及認(rèn)知功能的差異,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年12月—2021年12月本院接收的84例PD患者,根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組,各42例。研究組男18例,女24例;年齡55～74歲,平均年齡(67.82±7.23)歲;病程1～8年,平均病程(4.26±1.13)年;Hoehn-Yahr分級(jí)：Ⅱ級(jí)27例,Ⅲ級(jí)15例。對(duì)照組男20例,女22例;年齡58～80歲,平均年齡(69.21±8.34)歲;病程3～10年,平均病程(4.86±1.54)年;Hoehn-Yahr分級(jí)：Ⅱ級(jí)25例,Ⅲ級(jí)17例。兩組基本情況比較均衡性良好(P>0.05),有可比性。

1.2 選擇標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《中國(guó)帕金森病的診斷標(biāo)準(zhǔn)(2016版)》[2]中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn);(2)以靜止性震顫、運(yùn)動(dòng)減少、動(dòng)作失調(diào)、肌強(qiáng)直為主要表現(xiàn);(3)年齡55～80歲;(4)經(jīng)CT、MRI診斷確診;(5)患者家屬對(duì)研究知情并自愿參與研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)存在腦外傷、腦卒中等顱腦器質(zhì)性病變者;(2)存在腦動(dòng)脈瘤、惡性腫瘤終末期、血液系統(tǒng)疾病、糖尿病、癡呆者;(3)近期應(yīng)用其他藥物治療者;(4)對(duì)研究藥物過敏者;(5)治療依從性差者。

1.3 方法

1.3.1 對(duì)照組：給予多巴絲肼片(山東新華制藥股份有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H10930198,規(guī)格：0.25g×40片/盒)治療,初始劑量為62.5mg/次,2次/d,后續(xù)可根據(jù)病情逐漸增加劑量至125mg/次,2次/d。

1.3.2 研究組：在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合吡貝地爾緩釋片[施維雅(天津)制藥有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字J20140064,規(guī)格：50mg×15片×2板/盒]治療,多巴絲肼片用法用量同對(duì)照組,吡貝地爾緩釋片初始劑量為25mg/次,2次/d,再逐漸增加為50mg/次,3次/d。兩組均連續(xù)治療6個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo) (1)臨床療效：治療后根據(jù)改良Webster癥狀評(píng)分量表[3]評(píng)估兩組療效差異,該量表包括語言、上肢運(yùn)動(dòng)障礙、面部表情、肌強(qiáng)直、震顫、步態(tài)、上肢伴隨動(dòng)作、姿勢(shì)、起坐障礙及生活自理能力10項(xiàng)癥狀,各癥狀應(yīng)用4級(jí)評(píng)分法,總分低于10分為輕度,11～20分為中度,21～30分為重度,癥狀越嚴(yán)重則評(píng)分越高。Webster評(píng)分減分率為臨床療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn),減分率=[(治療前評(píng)分-治療后評(píng)分)/治療前評(píng)分]×100%。顯效：減分率≥50%;有效：減分率≥20%且<50%;無效：減分率<20%?？傆行?(顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。(2)認(rèn)知功能：治療前后以蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(MoCA)[4]評(píng)估兩組患者認(rèn)知功能,該量表包括語言、記憶、注意與集中、抽象思維、執(zhí)行功能、計(jì)算、定向力、視結(jié)構(gòu)技能8個(gè)維度,總分為0～30分,評(píng)分≥26分為認(rèn)知功能正常。運(yùn)動(dòng)功能：治療前后以帕金森病運(yùn)動(dòng)功能評(píng)定量表(MDRSPD)[5]對(duì)兩組患者運(yùn)動(dòng)功能進(jìn)行評(píng)估,該量表包括姿勢(shì)、靜止性震顫、面部表情、書寫、肢體強(qiáng)直、上肢伴隨動(dòng)作、站立、步態(tài)、語言、起立、日常運(yùn)動(dòng)、輪替動(dòng)作及吞咽共13項(xiàng)內(nèi)容,各條目采用5級(jí)評(píng)分法,以0～4分計(jì)分,滿分52分,評(píng)分越低則運(yùn)動(dòng)功能越好。(3)神經(jīng)遞質(zhì)：治療前后以ML型腦電超慢漲落分析儀(儀器由北京同仁光電技術(shù)公司生產(chǎn))檢測(cè)兩組神經(jīng)遞質(zhì)指標(biāo),包括S11譜系多巴胺(DA)、S1譜系γ-氨基丁酸(GABA)及S4譜系5-HT。(4)氧化應(yīng)激指標(biāo)：治療前后抽取患者空腹肘靜脈血5ml,以離心半徑15cm,3 000r/min轉(zhuǎn)速離心處理20min,分離血清后低溫儲(chǔ)存,以酶聯(lián)免疫吸附法(試劑盒由深圳容金科技有限公司提供)檢測(cè)兩組患者丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)及8-羥基脫氧鳥苷酸(8-OHdG)水平。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 研究組治療總有效率為92.86%,高于對(duì)照組的71.43%(χ2=6.574,P=0.010<0.05)。見表1。

表1 兩組療效比較[n(%)]

2.2 認(rèn)知功能、運(yùn)動(dòng)功能評(píng)分 治療后兩組MoCA評(píng)分均上升,MDRSPD評(píng)分均降低(P<0.05),且研究組MoCA評(píng)分高于對(duì)照組,MDRSPD評(píng)分低于對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組認(rèn)知功能、運(yùn)動(dòng)功能評(píng)分比較分)

2.3 神經(jīng)遞質(zhì)指標(biāo) 治療后兩組DA、5-HT水平均上升,GABA水平降低(P<0.05);研究組DA、5-HT水平高于對(duì)照組,GABA水平低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組神經(jīng)遞質(zhì)指標(biāo)比較

2.4 氧化應(yīng)激指標(biāo) 治療后兩組MDA、8-OHdG水平均降低,SOD水平均提高(P<0.05);研究組MDA、8-OHdG水平低于對(duì)照組,SOD水平高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組氧化應(yīng)激指標(biāo)比較

3 討論

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為[6],PD受年齡、遺傳、環(huán)境及氧化應(yīng)激等因素影響,致多巴胺能神經(jīng)元變性壞死,腦內(nèi)黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元呈進(jìn)行性減少,最終對(duì)神經(jīng)功能造成影響,同時(shí)PD患者易發(fā)生中腦黑質(zhì)致密部疏松、藍(lán)斑神經(jīng)元色素脫失等病理變化,因而產(chǎn)生一系列運(yùn)動(dòng)及非運(yùn)動(dòng)癥狀,對(duì)其生活質(zhì)量造成嚴(yán)重的影響。PD發(fā)病率較高,病情呈緩慢且長(zhǎng)期發(fā)展,易影響患者身體機(jī)能運(yùn)動(dòng)能力,若未及時(shí)實(shí)施合理治療易損傷患者神經(jīng)系統(tǒng),使其逐漸喪失生活及認(rèn)知能力?，F(xiàn)臨床以藥物治療為主,PD雖進(jìn)展緩慢,但患者需長(zhǎng)期服藥,以改善臨床癥狀,提高生活質(zhì)量,但尚無可有效阻止病情進(jìn)展類藥物。多巴絲肼片成分包括左旋多巴、外周脫羧酶抑制藥芐絲肼,可抑制外周左旋多巴脫羧,彌補(bǔ)左旋多巴不足,并通過血腦屏障入至腦組織,經(jīng)L-氨基酸脫羧酶合成多巴胺,平衡腦組織中乙酰膽堿及多巴胺,以有效改善臨床癥狀,調(diào)節(jié)感覺神經(jīng)。但研究發(fā)現(xiàn),僅應(yīng)用多巴絲肼片起效慢,部分患者仍無較滿意療效,故臨床多選擇聯(lián)合用藥。吡貝地爾為緩釋型多巴胺受體激動(dòng)劑,可刺激大腦黑質(zhì)紋狀體D2受體,發(fā)揮多巴胺效應(yīng),促使多巴胺與其受體結(jié)合[7]。同時(shí),吡貝地爾為非麥角堿藥物,作用于腦部黑質(zhì)細(xì)胞及新邊緣葉,其作用機(jī)制不受多巴胺脫羧酶影響,可有效緩解四肢震顫等癥狀。相關(guān)資料發(fā)現(xiàn)[8],吡貝地爾可增強(qiáng)多巴絲肼片中左旋多巴功能,二者充分發(fā)揮協(xié)調(diào)作用,以提高治療效果。本文結(jié)果顯示,研究組治療總有效率高于對(duì)照組,且認(rèn)知功能、運(yùn)動(dòng)功能改善情況均優(yōu)于對(duì)照組。表明多巴絲肼片聯(lián)合吡貝地爾緩釋片治療帕金森病的療效確切,可有效改善患者認(rèn)知功能及運(yùn)動(dòng)功能。

相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)[9],PD患者腦內(nèi)GABA表達(dá)上升,5-HT、DA表達(dá)下降。GABA為抑制性神經(jīng)遞質(zhì),在執(zhí)行功能及視空間發(fā)揮作用,且與患者負(fù)性情緒存在關(guān)系。5-HT與DA均為腦內(nèi)重要的單胺類神經(jīng)遞質(zhì),PD以腦血DA表達(dá)下降為主要生物化學(xué)特征,多因黑質(zhì)DA能神經(jīng)元變性、缺失、黑質(zhì)—紋狀體DA通路變性所致。PD患者5-HT能神經(jīng)元亦呈下降狀態(tài),在紋狀體中含量均逐漸下降。當(dāng)DA神經(jīng)元變性時(shí),乙酰膽堿能神經(jīng)活性較興奮,而產(chǎn)生諸多PD癥狀。本文結(jié)果顯示,治療后研究組神經(jīng)遞質(zhì)5-HT、DA表達(dá)高于對(duì)照組,GABA表達(dá)低于對(duì)照組。表明多巴絲肼片聯(lián)合吡貝地爾緩釋片可有效調(diào)節(jié)PD患者神經(jīng)遞質(zhì)。分析原因在于：二者聯(lián)合用藥可改善神經(jīng)功能、拮抗神經(jīng)損傷、調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì),由此上調(diào)5-HT受體表達(dá),以有效改善患者神經(jīng)遞質(zhì)表達(dá)[10]。有研究表明[11],PD患者腦解剖中多巴胺能神經(jīng)元中MDA水平上升,SOD水平降低,是PD患者病情加重的因素之一。MDA為脂質(zhì)過氧化反應(yīng)的產(chǎn)物,可有效反映機(jī)體氧化損傷程度;SOD為生物體清除自由基的重要物質(zhì),可反映機(jī)體清除自由基的能力。此外,8-OHdG為活性氧基團(tuán)致DNA氧化損傷修飾產(chǎn)物之一,活性氧基團(tuán)對(duì)DNA中的鳥嘌呤進(jìn)行攻擊,使脫氧鳥苷氧化為8-OHdG,可反映機(jī)體氧化損傷程度。本文結(jié)果顯示,治療后研究組SOD水平高于對(duì)照組,MDA、8-OHdG水平低于對(duì)照組。說明多巴絲肼片聯(lián)合吡貝地爾緩釋片可減輕PD患者氧化應(yīng)激損傷水平。分析其原因：二者聯(lián)用可改善膽堿能神經(jīng)傳遞功能;提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)可塑性,降低活性氧自由基生產(chǎn),對(duì)氧化應(yīng)激反應(yīng)達(dá)到一定的抑制效果[12]。

綜上所述,多巴絲肼片聯(lián)合吡貝地爾緩釋片治療PD的療效確切,對(duì)患者認(rèn)知功能及運(yùn)動(dòng)功能改善均較理想,還可調(diào)節(jié)腦神經(jīng)遞質(zhì),增強(qiáng)抗氧化活性,進(jìn)而延續(xù)病情進(jìn)展,值得推廣應(yīng)用。