單 園

（南華大學(xué)附屬第一醫(yī)院兒科，湖南 衡陽 421000）

兒童受遺傳、感染等因素的影響，導(dǎo)致體內(nèi)前體B 淋巴細(xì)胞、T 淋巴細(xì)胞及成熟B 淋巴細(xì)胞出現(xiàn)損傷而引起的白血病，被臨床上稱為小兒急性淋巴細(xì)胞白血病。本病是一種造血干細(xì)胞惡性克隆性疾病[1]。小兒急性淋巴細(xì)胞白血病的發(fā)病原因復(fù)雜，遺傳、輻射、感染、化學(xué)刺激等均是其主要誘發(fā)因素。在上述因素的影響下，導(dǎo)致細(xì)胞中的致癌基因被激活，抗癌基因被抑制，致使機(jī)體對(duì)腫瘤細(xì)胞的清除能力下降，導(dǎo)致白血病細(xì)胞大量異常增殖，進(jìn)而引起基因缺失、擴(kuò)增、點(diǎn)突變等一系列遺傳學(xué)上的變化。在兒童白血病中，急性淋巴細(xì)胞白血病的占比已經(jīng)超過了65%[2]。該病進(jìn)展迅速，患兒除了有貧血、食欲不振、出血、皮疹、感染等外在表現(xiàn)外，還易出現(xiàn)身體各器官、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等損害，甚至發(fā)生昏迷、顱內(nèi)出血或死亡[3]。目前，臨床上主要采取化療手段治療小兒急性淋巴細(xì)胞白血病，目的在于控制病情進(jìn)展，清除體內(nèi)的白血病細(xì)胞，促進(jìn)骨髓造血功能恢復(fù)正常，減少并發(fā)癥的發(fā)生。在急性淋巴細(xì)胞白血病患兒的臨床治療中，為了盡可能減輕其痛苦，保證治療效果，并減少化療藥物的不良反應(yīng)，應(yīng)合理選擇藥物[4]。本研究就左旋門冬酰胺酶與培門冬酶治療小兒急性淋巴細(xì)胞白血病的臨床療效進(jìn)行比較，以期為臨床上治療本病提供參考依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

從南華大學(xué)附屬第一醫(yī)院收治的急性淋巴細(xì)胞白血病患兒中抽取100 例進(jìn)行研究，抽取時(shí)間段為2018年5 月至2022 年5 月。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）病情符合急性淋巴細(xì)胞白血病的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）患兒家長(zhǎng)對(duì)研究?jī)?nèi)容了解、知情，并自愿參與；（3）首次采用左旋門冬酰胺酶及培門冬酶治療；（4）由本院同一組醫(yī)療人員開展治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）存在免疫缺陷，或合并神經(jīng)系統(tǒng)疾病；（2）對(duì)治療依從性差、配合度低，或研究中途退出，或后續(xù)不能及時(shí)隨訪和復(fù)診；（3）就診、診斷、治療資料部分或全部丟失。采用雙盲法將其均分為對(duì)比組和分析組。對(duì)比組50 例患兒中，女性27 例，男性23 例；年齡區(qū)間為2 ～12 歲，均值（7.03±1.06）歲；分析組50 例患兒中，女性32 例，男性18 例；年齡區(qū)間為3 ～14 歲，均值（8.53±2.14）歲。兩組一般資料比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。

1.2 方法

兩組患兒均采用VDLD 方案進(jìn)行全身化療：長(zhǎng)春新堿（VCR）靜脈注射，每次1.5 mg/m2，共注射4 次，每次最大用量不超過2 mg；柔紅霉素（DNR）靜脈滴注，每次30 mg/m2，共滴注2 ～4 次；潑尼松（PDN）口服，每天60 mg/m2，從足量的25% 用起，根據(jù)臨床反應(yīng)逐漸加至足量，7d 內(nèi)累積劑量＞210 mg/m2，d1～d7；地塞米松（DXM）口服，每天6 ～10 mg/m2，最大用量不超過9 mg，d8～d28，第29 d ～35 d 內(nèi)逐漸減量至停藥。在進(jìn)行全身化療的同時(shí)，通過三聯(lián)鞘注（阿糖胞苷+ 甲氨蝶呤+ 地塞米松）防治中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病。在此基礎(chǔ)上，給予對(duì)比組患兒左旋門冬酰胺酶（L-ASP，由北京雙鷺?biāo)帢I(yè)股份有限公司生產(chǎn)）治療，肌內(nèi)注射，每次5000 U/m2，共用藥8 ～10 次。給予分析組患兒培門冬酶（PEG-ASP，由江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)）治療，肌內(nèi)注射，患兒體表面積超過0.6 m2時(shí)，每次用藥2500 U/m2，若患兒體表面積未超過0.6 m2，則每次用藥82.5 U/kg，每14 d 注射1次，共用藥2 次。治療期間，對(duì)兩組患兒的生命體征、不良反應(yīng)等進(jìn)行記錄，錄入檔案，隨時(shí)調(diào)整治療方案，并根據(jù)實(shí)際情況開展后續(xù)的強(qiáng)化、鞏固、維持治療。

1.3 觀察指標(biāo)及療效判定標(biāo)準(zhǔn)

對(duì)比兩組患兒治療前后的血生化指標(biāo)，包括鐵蛋白（SF）、血沉（ESR）、乳酸脫氫酶（LDH）。對(duì)比兩組患兒治療前后的微血管密度（MVD）及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）水平。對(duì)比兩組患兒治療后生化指標(biāo)異常的情況，生化指標(biāo)異常包括轉(zhuǎn)氨酶升高、總膽紅素升高、血尿淀粉酶升高、血糖升高、尿素氮升高、總蛋白降低等。對(duì)比兩組患兒治療期間不良反應(yīng)的發(fā)生率及臨床療效。以完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、未緩解（NR）評(píng)估兩組患兒的臨床療效。CR ：經(jīng)治療患兒無白血病細(xì)胞浸潤(rùn)所致的癥狀和體征，生活恢復(fù)正常或接近正常，血象、骨髓象原粒細(xì)胞數(shù)量基本恢復(fù)正常。PR ：經(jīng)治療患兒的癥狀和體征有所減輕，血象、骨髓象原粒細(xì)胞數(shù)量有一定改善。NR ：經(jīng)治療患兒的療效未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)。總有效率=CR 率+PR率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

借助統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 25.0 對(duì)兩組患兒的相關(guān)研究指標(biāo)進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料用% 表示，計(jì)量資料用±s表示，分別行χ2、t檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 對(duì)比兩組患兒治療前后的血生化指標(biāo)

治療前，兩組的SF、ESR、LDH 水平比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。治療后，分析組的SF、ESR、LDH 水平均顯著低于對(duì)比組（P＜0.05）。詳見表1。

表1 對(duì)比兩組患兒治療前后的血生化指標(biāo)（± s）

表1 對(duì)比兩組患兒治療前后的血生化指標(biāo)（± s）

組別 SF（ng/mL）ESR（mm/h）LDH（U/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后分析組（n=50）139.85±12.36 105.23±9.24 15.78±1.42 8.03±0.46 277.53±20.25 195.32±10.35對(duì)比組（n=50）140.63±13.47 126.64±11.45 15.97±1.57 9.87±0.79 279.86±19.56 240.17±15.63 t 值 0.301 10.289 0.634 14.232 0.585 16.917 P 值 0.763 ＜0.001 0.527 ＜0.001 0.559 ＜0.001

2.2 對(duì)比兩組患兒治療前后的MVD 及VEGF 水平

治療前，兩組的MVD 及VEGF 水平比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。治療后，分析組的MVD 和VEGF 水平均顯著低于對(duì)比組（P＜0.05）。詳見表2。

表2 對(duì)比兩組患兒治療前后的MVD 及VEGF 水平（± s）

表2 對(duì)比兩組患兒治療前后的MVD 及VEGF 水平（± s）

組別 MVD（μm/mm3）VEGF（pg/mL）治療前 治療后 治療前 治療后分析組（n=50）24.35±3.27 9.31±0.76 387.62±25.64 225.21±18.45對(duì)比組（n=50）25.21±3.74 13.87±1.26 390.74±26.57 287.46±22.64 t 值 1.224 21.912 0.597 15.071 P 值 0.223 ＜0.001 0.551 ＜0.001

2.3 對(duì)比兩組患兒治療后生化指標(biāo)異常的情況

治療后，兩組轉(zhuǎn)氨酶升高、總膽紅素升高、血尿淀粉酶升高、血糖升高、尿素氮升高、總蛋白降低的發(fā)生率相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。詳見表3。

表3 對(duì)比兩組患兒治療后生化指標(biāo)異常的情況[例（%）]

2.4 對(duì)比兩組患兒治療期間不良反應(yīng)的發(fā)生率

治療期間，分析組不良反應(yīng)的發(fā)生率顯著低于對(duì)比組（P＜0.05）。詳見表4。

表4 對(duì)比兩組患兒治療期間不良反應(yīng)的發(fā)生率[例（%）]

2.5 對(duì)比兩組患兒的臨床療效

治療后，兩組的CR 率及治療總有效率比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。詳見表5。

表5 對(duì)比兩組患兒的臨床療效[例（%）]

3 討論

小兒急性淋巴細(xì)胞白血病的病因包括長(zhǎng)期接觸電離輻射、持續(xù)服用某種藥物、接觸除草劑或化學(xué)溶劑、感染EB 病毒或HIV 病毒、存在先天性免疫缺陷或基因缺陷等[5]。本病的分類較多，根據(jù)細(xì)胞形態(tài)學(xué)、免疫表型、細(xì)胞遺傳學(xué)、分子遺傳學(xué)等可將其分為不同類型，其中超過70% 的小兒急性淋巴細(xì)胞白血病均為L(zhǎng)1 型，其次是L2 型，L3 型則十分少見。除此以外，還有雙表型、雙系型、轉(zhuǎn)換型等類型，同時(shí)還可能伴有染色體數(shù)量、結(jié)構(gòu)等異常[6]。在小兒急性淋巴細(xì)胞白血病的早期，患兒會(huì)出現(xiàn)貧血、皮膚蒼白等癥狀，輕重程度不一。隨著病情的進(jìn)展，患兒會(huì)出現(xiàn)皮膚瘀斑、發(fā)紫發(fā)青、全身乏力、發(fā)熱（可能是低熱，也可能是持續(xù)高熱，沒有規(guī)律）以及口腔、牙齦、鼻腔、消化道、呼吸道出血等表現(xiàn)[7]。此病患兒還容易發(fā)生感染，如白色念珠菌、革蘭陰性菌感染等，也可能發(fā)生混合感染。隨著病程的延長(zhǎng)，患兒的各個(gè)器官也會(huì)受到影響，如出現(xiàn)脾臟、淋巴結(jié)腫大、腹部疼痛、肘關(guān)節(jié)疼痛等，還可能累及腎臟、腮腺、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等。若未及時(shí)治療，會(huì)引起嚴(yán)重的并發(fā)癥，如消化道出血、顱內(nèi)出血、敗血癥等[8]。臨床多通過實(shí)驗(yàn)室檢查、骨髓檢查、細(xì)胞遺傳學(xué)檢查、免疫分型、血小板檢測(cè)等診斷小兒急性淋巴細(xì)胞白血病，需要注意與類白血病反應(yīng)、再生障礙性貧血、傳染性單核細(xì)胞增多癥等疾病相鑒別。臨床上治療小兒急性淋巴細(xì)胞白血病的方法有常規(guī)化療、誘導(dǎo)治療、鞘內(nèi)化療、強(qiáng)化治療等，治療原則是改善患兒的臨床癥狀，控制病情進(jìn)展，清除體內(nèi)的白血病細(xì)胞，促進(jìn)骨髓造血功能恢復(fù)正常，減少并發(fā)癥的發(fā)生，延長(zhǎng)生存時(shí)間，提高生存質(zhì)量[9]。左旋門冬酰胺酶是臨床上治療小兒急性淋巴細(xì)胞白血病的基礎(chǔ)藥物，可將白血病細(xì)胞清除，其抗腫瘤作用較強(qiáng)。但該藥具有高免疫原性，兒童使用后體內(nèi)會(huì)產(chǎn)生酶抗體，容易出現(xiàn)過敏反應(yīng)。據(jù)報(bào)道，左旋門冬酰胺酶的臨床過敏率超過20%[10]。且該藥需要多次使用才能達(dá)到預(yù)期效果，對(duì)兒童身體的傷害較大。培門冬酶是一種新型藥物，是在左旋門冬酰胺酶的基礎(chǔ)上加入聚乙二醇制成的藥物[11]。此藥中左旋門冬酰胺酶的活性依然存在，可有效抗腫瘤，且能夠使左旋門冬酰胺酶易引起過敏反應(yīng)的生物特性大大減弱，甚至減弱了99% 以上，使原來的免疫原性問題得到了很好的解決，顯著提升了藥物的生物利用率，對(duì)白血病細(xì)胞的清除效果更好，在用藥次數(shù)減少的情況下，依然能夠發(fā)揮作用，且持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)，穩(wěn)定性更好[12-13]。

本研究結(jié)果顯示，治療后分析組的SF、ESR、LDH、MVD 和VEGF 水平均顯著低于對(duì)比組（P＜0.05）；治療期間分析組不良反應(yīng)的發(fā)生率顯著低于對(duì)比組（P＜0.05）；兩組的CR 率及治療總有效率比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。可見，左旋門冬酰胺酶與培門冬酶治療小兒急性淋巴細(xì)胞白血病的療效均較好，且與左旋門冬酰胺酶比較，培門冬酶治療此病的效果更佳，能更有效地改善患兒的SF、ESR、LDH、MVD、VEGF 等指標(biāo)，且更具安全性。