劉雨 宋海濤 張桂芳 孟令新

成釉細胞瘤(ameloblastoma,AM)是一種牙源性上皮腫瘤,雖然AM生長緩慢,但其具有局部侵襲、易復發(fā)的特性,屬于交界性腫瘤,多次復發(fā)容易惡變,常伴有牙齒松動、神經(jīng)損害、面部嚴重受損等臨床表現(xiàn)[1]。目前認為外科手術(shù)是AM唯一的治療手段,對于不能手術(shù)切除的病變,治療方式有限。我們收治上頜竇AM病人1例,因腫瘤不能手術(shù),選擇放療,效果顯著?，F(xiàn)結(jié)合文獻報道如下,以探索不能手術(shù)的AM放射治療的效果。

1 病例資料

病人,男,75歲,2021年1月無明顯誘因出現(xiàn)右側(cè)牙痛,伴右側(cè)面部麻木不適,無明顯腫脹、出血。查體:口腔內(nèi)牙齦前部可見片狀白色潰瘍,右上頜處可見一不規(guī)則腫物,捫之質(zhì)硬,大小約3 cm×3 cm,活動度差,邊界不清。2021年1月18日行鼻咽部CT強化示:右側(cè)上頜竇惡性腫瘤并周圍骨質(zhì)破壞、累及鼻中隔下方硬腭。2021年1月23日上頜竇腫物穿刺活檢病理提示AM,免疫組化結(jié)果:CK19(+)、CK7(+)、CK5/6部分細胞(+)、P63(-)、Syn(-)、CgA(-)、CD56(-)、Ki67(50%+)。臨床診斷為AM。病人因年齡大,病變侵犯周圍骨質(zhì)并累及硬腭,無法進行腫瘤切除手術(shù),于2021年2月2日至3月16日行三維適形調(diào)強放療(圖1～3),因腫瘤所處解剖位置復雜,周圍精細結(jié)構(gòu)較多,擴大靶區(qū)照射范圍可能導致鄰近部位損傷,影響面部功能,因此我們將瘤床腫瘤靶區(qū)(gross tumor volume,GTV)周圍均勻外擴5 mm形成計劃靶區(qū)(planning target volume,PTV),在覆蓋腫瘤區(qū)域的同時盡量減少周圍組織損傷。我們將放療過程中危及器官耐受劑量作出如下限制:晶狀體受量≤6 Gy,視神經(jīng)和視交叉受量≤54 Gy,顳頜關節(jié)受量≤60 Gy,腦干受量<54 Gy,脊髓受量<50 Gy,總處方劑量為60 Gy/30次,單次劑量為2 Gy/次。放療期間病人右側(cè)面部輪廓逐漸縮小,右側(cè)面部脹痛感減輕,過程順利。放療后病人面部疼痛及麻木感較前緩解,2021年9月25日行頜面部強化CT示右側(cè)上頜竇底部不規(guī)則軟組織密度灶范圍較前明顯縮小,腫瘤體積減小約30%,目前隨訪11個月,病人上頜竇部位腫瘤大小穩(wěn)定,疼痛較前明顯減輕,其余部位未見復發(fā)。

2 討論

全世界每百萬人一年中約有0.5例發(fā)生AM,AM約占口腔腫瘤的1%[2]。AM可發(fā)生在所有年齡段,沒有性別差異,但上頜部位發(fā)生AM的病人年齡通常要比下頜部位AM晚十年,而且上頜處AM較下頜AM更為罕見,具有更高的侵襲性[3]。本病例腫瘤發(fā)生在上頜竇,其右側(cè)上槽牙骨質(zhì)破壞明顯。雖然AM大多數(shù)表現(xiàn)為局部侵襲性,但少數(shù)也可發(fā)生肺臟或淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移[4-5]。早期病因?qū)W理論中,AM的發(fā)生與外傷、炎癥、營養(yǎng)缺乏以及拔牙引起的非特異性刺激和齲齒有關[6]。近幾年AM的發(fā)病機制研究也取得了重大進展,細胞分化、基因突變等多種遺傳因素參與了AM的發(fā)展。研究顯示,經(jīng)典的WNT/β-catenin信號通路[7]、有絲分裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)信號通路[8-9]和Sonic Hedgehog(SHH)信號通路[10]與AM的發(fā)生密切相關。以上通路中的信號分子異常激活可導致腫瘤細胞增殖分化,而腫瘤細胞和基質(zhì)成纖維細胞之間的相互作用可促進成纖維細胞產(chǎn)生細胞因子,進一步促進腫瘤生長并增加其骨侵襲性,構(gòu)建了AM發(fā)展的有利環(huán)境[11]。研究發(fā)現(xiàn),DNA結(jié)合蛋白1是一種干細胞樣基因,通過MAPK、WNT、SHH和EGFR信號傳導等多種通路發(fā)揮腫瘤促進作用,包括促進腫瘤血管的生成和遠處轉(zhuǎn)移[12]。轉(zhuǎn)錄相關基因的DNA低甲基化可能是導致AM發(fā)生的另一種機制,與常規(guī)牙卵泡相比,AM中BCL-2啟動子區(qū)域的甲基化率明顯降低[13],其具體機制尚未闡明。

圖1 放療靶區(qū)(紅色:GTV,綠色:PTV)

圖2 劑量分布圖(冠狀位)

圖3 劑量分布圖(矢狀位)

目前,手術(shù)切除是AM的首選治療方法。根據(jù)病變侵襲范圍,選擇摘除術(shù)、刮除術(shù)等保守術(shù)式或邊緣、節(jié)段切除等手術(shù)。根治手術(shù)為完全切除1～2 cm邊緣并進行游離組織轉(zhuǎn)移重建,不論選擇何種手術(shù)方式,均存在局部復發(fā)的風險[14-15]。手術(shù)切除也會破壞頜骨的完整性和連續(xù)性,雖然后續(xù)的修復技術(shù)日趨成熟,但仍會導致面部畸形及功能障礙,病人往往難以接受。放療是經(jīng)典的腫瘤治療手段,其主要是通過電子束、質(zhì)子束或其他的粒子束來照射病灶,達到對腫瘤細胞的殺傷效果。高能電離射線可直接誘導DNA損傷,或者通過水分解產(chǎn)生自由基與DNA發(fā)生反應,誘導DNA損傷來殺滅腫瘤細胞[16]。除了直接殺傷癌細胞外,電離輻射還會影響腫瘤微環(huán)境:腫瘤血管和免疫細胞[17]。隨著三維適形調(diào)強技術(shù)、容積旋轉(zhuǎn)調(diào)強技術(shù)的飛速發(fā)展,放療的不良反應顯著降低。

由于AM的發(fā)病率低,行放療的病例極少。因此,目前仍無統(tǒng)一標準的放療劑量和照射范圍。文獻報道,腫瘤侵犯臨近部位無法行手術(shù)治療的AM病人進行適形調(diào)強放療,2年后未發(fā)現(xiàn)局部復發(fā)[18]。對于手術(shù)切緣陽性、術(shù)后復發(fā)的病人,予以劑量在58～74.4 Gy范圍內(nèi)的放射治療,輔助放療可明顯降低局部復發(fā)率,控制疾病進展[19-20]。Liu等[21]報告了1例接受I125近距離放射治療的術(shù)后復發(fā)的AM病人,18個月后影像學檢查顯示腫瘤完全消失。Yang等[22]、Li等[23]通過放療、化療等治療手段使合并肺、腦轉(zhuǎn)移的病人病情趨于穩(wěn)定。本例病人為上頜竇AM,由于其解剖位置復雜,腫瘤體積較大,侵犯周圍組織,完整切除難度大,故采用放療的手段進行治療。放療及隨訪過程中病人生活質(zhì)量無明顯下降,放療11個月后隨訪病情穩(wěn)定,由于AM局部侵襲性,目前仍在隨訪中,以便進一步明確放療在不能手術(shù)病人中的價值。

本文報道AM首選放療1例,證實了放療在AM治療中的巨大潛力,特別是在合并多種基礎疾病的老年病人中具有重要意義,但放療的劑量和范圍還有待進一步研究。目前國內(nèi)AM首選放療病例少見,尚無對照研究及明確循證依據(jù)。另外,放療引起的第二原發(fā)腫瘤的發(fā)生仍不確定。