秦 威 王紅宇 秦興松 趙 賀 蔣 欣

河南中醫(yī)藥大學(xué)第五臨床醫(yī)學(xué)院(鄭州人民醫(yī)院)器官移植中心 (河南 鄭州 450053)

腎移植是治療終末期腎臟病的最為有效方法，但因器官來(lái)源緊缺，多數(shù)移植受者因排斥反應(yīng)及感染，會(huì)導(dǎo)致移植腎失功，危及患者生命安全[1]。因此對(duì)器官移植受者的治療關(guān)鍵是抑制宿主的免疫系統(tǒng)，預(yù)防排斥反應(yīng)，使機(jī)體免疫系統(tǒng)接受或耐受移植器官[2]。CNIs類(lèi)藥物結(jié)合霉酚酸(MPA)、糖皮質(zhì)激素類(lèi)藥物是移植術(shù)后最常見(jiàn)的用藥方案，可CNIs類(lèi)藥物有一定腎毒性，故有學(xué)者將CNIs類(lèi)藥物轉(zhuǎn)為西羅莫司[3]。西羅莫司是一種大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素，在動(dòng)物模型內(nèi)體現(xiàn)出免疫抑制反應(yīng)，并逐漸作為維持免疫抑制劑用于臨床[4]。但其是否會(huì)增加急性排斥反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，需要臨床探討?，F(xiàn)本研究以免疫低危腎移植受者作為研究對(duì)象，將CNIs類(lèi)藥物轉(zhuǎn)為西羅莫司，旨為臨床治療提供參考，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料回顧我院2021年1月至2022年1月期間收治的80例免疫低危腎移植受者的具體資料。其中男性51例，女性29例；年齡24～52(36.85±2.15)歲；原發(fā)性腎臟?。郝阅I小球腎炎42例，高血壓腎病15例，糖尿病腎病8例，其他5例；換藥前方案：他克莫司+嗎替麥考酚酯+潑尼松45例，環(huán)孢素+嗎替麥考酚酯+潑尼松20例，他克莫司+西羅莫司+嗎替麥考酚酯+潑尼松5例。

納入標(biāo)準(zhǔn)：入組受者均接受首次腎移植；術(shù)后免疫抑制方案以CNIs類(lèi)藥物為主；移植腎活檢時(shí)無(wú)急性或慢性排斥反應(yīng)；具有完整的臨床資料及隨訪資料。排除標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)前有高致敏感受者；非初次腎移植受者；已發(fā)生急性排斥反應(yīng)；伴有腎血管狹窄、輸尿管梗阻及藥物過(guò)敏史者；因其他原因?qū)е乱浦材I功能障礙者。

1.2 方法轉(zhuǎn)換當(dāng)天，將原先CNIs類(lèi)藥物停止使用，依據(jù)患者的移植時(shí)間、體質(zhì)量、排斥風(fēng)險(xiǎn)等，采用：西羅莫司+嗎替麥考酚酯+潑尼松，西羅莫司：首次劑量為6mg/d，第二日減少劑量為2mg/d，于每天上午11:30用藥，目標(biāo)谷濃度維持在5～8ng/mL；嗎替麥考酚酯+潑尼松藥物為原劑量的1/3～1/2，或維持原劑量。

1.3 觀察指標(biāo)所有患者均隨訪12個(gè)月，(1)并發(fā)癥：觀察患者切換藥物后是否發(fā)生新的并發(fā)癥，包括新發(fā)排斥反應(yīng)、新發(fā)蛋白尿、肺部感染、新發(fā)群體反應(yīng)性抗體、移植腎失功等情況；(2)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：比較患者切換前1個(gè)月、切換6個(gè)月、切換12個(gè)月時(shí)的血小板計(jì)數(shù)、血紅蛋白、三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、丙谷轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、總蛋白水平；(3)腎功能：較患者切換前1個(gè)月、切換6個(gè)月、切換12個(gè)月時(shí)的血清肌酐(SCr)，計(jì)算腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件。計(jì)量資料符合正態(tài)分布經(jīng)(±s)表示，采取配對(duì)t檢驗(yàn)；多組數(shù)據(jù)的比較重復(fù)χ2F檢驗(yàn)；P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 并發(fā)癥所有患者以切換西羅莫司后作為隨訪起點(diǎn)，未出現(xiàn)移植腎失功、新發(fā)群體反應(yīng)性抗體、新發(fā)急性排斥反應(yīng)等并發(fā)癥，其中切換后有15例新發(fā)尿蛋白(18.75%)，經(jīng)對(duì)癥處理后蛋白尿水平均降低且恢復(fù)正常；5例肺部感染(6.25%)，1例尿路感染(1.25%)，經(jīng)抗感染處理后好轉(zhuǎn)?；颊咿D(zhuǎn)換3個(gè)月，血他克莫司濃度谷值平均為(5.58±1.28)ng/mL，血西羅莫司濃度谷值平均為(5.91±1.86)ng/mL。

2.2 患者轉(zhuǎn)換前后不同時(shí)間點(diǎn)的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較患者在切換用藥6個(gè)月后的血小板計(jì)數(shù)、血紅蛋白、TG、ALT、AST、總蛋白水平與切換前比較(P＞0.05)，TC高于切換用藥前，切換用藥12個(gè)月患者TG、TC均高于切換用藥前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，切換用藥前后的血小板計(jì)數(shù)、血紅蛋白、ALT、AST、總蛋白含量比較(P＞0.05)，見(jiàn)表1。

表1 患者轉(zhuǎn)換前后不同時(shí)間點(diǎn)的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

2.3 患者轉(zhuǎn)換前后不同時(shí)間點(diǎn)的腎功能指標(biāo)比較切換用藥6、12個(gè)月后的血清Scr較切換用藥前降低，eGFR較切換用藥前增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見(jiàn)表2。

表2 患者轉(zhuǎn)換前后不同時(shí)間點(diǎn)的腎功能指標(biāo)比較

3 討 論

移植物排斥反應(yīng)是腎移植患者術(shù)后常見(jiàn)并發(fā)癥，多認(rèn)為是腎移植受者的免疫狀態(tài)影響，而為了降低排斥反應(yīng)，多要抑制宿主的免疫系統(tǒng)，使機(jī)體免疫系統(tǒng)能夠接受或者耐受移植器官。免疫抑制劑是臨床用于降低機(jī)體對(duì)抗原物質(zhì)反應(yīng)性的藥物，常用于器官移植，可預(yù)防、治療機(jī)體排斥反應(yīng)[5]。目前免疫抑制劑種類(lèi)較多，包括糖皮質(zhì)激素、生物制劑、CNIs、抗代謝藥物、西羅莫司靶蛋白抑制劑、生物制劑等。其中CNIs是主要的免疫抑制藥物，但會(huì)導(dǎo)致移植腎毒性、小管萎縮等并發(fā)癥，進(jìn)而明顯影響患者預(yù)后。對(duì)于最佳切換人員，如移植后糖尿病、移植腎毒性、慢性移植腎腎病者等人可將CNIs切換為西羅莫司[6]?？蓪?duì)免疫低危受者，將其切換為西羅莫司，是否能取得效果，值得臨床探討。

本研究發(fā)現(xiàn)，所有患者以切換西羅莫司后作為隨訪起點(diǎn)，未出現(xiàn)移植腎失功、新發(fā)群體反應(yīng)性抗體、新發(fā)急性排斥反應(yīng)等并發(fā)癥，其中切換后新發(fā)尿蛋白(18.75%)，肺部感染(6.25%)，尿路感染(1.25%)，僅部分患者血脂有所升高，所有患者經(jīng)對(duì)癥處理后均好轉(zhuǎn)。說(shuō)明將CNIs類(lèi)藥物切換為西羅莫司，并不會(huì)增加免疫低?；颊叩闹委煻拘?，安全性高。而經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，切換用藥6、12個(gè)月后的血清Scr較切換用藥前降低，eGFR增加(P＜0.05)。證實(shí)切換西羅莫司后能改善患者遠(yuǎn)期預(yù)后，患者移植后長(zhǎng)期生存率高。分析原因：西羅莫司幾乎沒(méi)有腎毒性，具有獨(dú)特的誘導(dǎo)耐免疫學(xué)優(yōu)勢(shì)，能夠改善移植腎功能[7]；同時(shí)對(duì)西羅莫司靶蛋白調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答的抑制，可影響白介素(IL)-2與受體結(jié)合的免疫應(yīng)答過(guò)程，以此實(shí)現(xiàn)免疫抑制作用，改善患者移植腎功能[8]。西羅莫司的藥理結(jié)構(gòu)與他克莫司相似，但與他克莫司相比，西羅莫司可抑制T細(xì)胞活性，阻斷細(xì)胞因子合成過(guò)程及T細(xì)胞增殖[9]；同時(shí)西羅莫司可抑制鈣離子依賴(lài)性的T細(xì)胞、B細(xì)胞活性，阻斷因金黃色葡萄球菌導(dǎo)致的B細(xì)胞免疫球蛋白合成過(guò)程，避免因淋巴細(xì)胞激活的殺傷細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞等毒性作用，以此能治療或預(yù)防急性排斥反應(yīng)的發(fā)生[10]。

由于西羅莫司的不良反應(yīng)主要是與藥物劑量、濃度有關(guān)，故應(yīng)用小劑量西羅莫司，其安全性更高。蛋白尿是西羅莫司的主要不良反應(yīng)，可能是在撤出CNI后，機(jī)體腎小球囊內(nèi)壓增加，進(jìn)而導(dǎo)致高灌注性蛋白尿，或西羅莫司會(huì)降低腎小管重吸收白蛋白及微量蛋白的功能，進(jìn)而引起蛋白尿。因此在臨床治療時(shí)，建議觀察患者尿蛋白排泄情況，若發(fā)現(xiàn)異常情況，需要立即處理。

綜上所述，免疫低危腎移植受者將CNIs類(lèi)藥物切換為西羅莫司，未出現(xiàn)急性排斥反應(yīng)，患者用藥后生存率良好，血清肌酐緩慢下降，腎小球?yàn)V過(guò)率增加，移植腎功能改善，證實(shí)西羅莫司的應(yīng)用安全性及有效性。但本研究尚有不足，研究屬回顧性研究，樣本量少，研究?jī)H隨訪1年時(shí)間，使遠(yuǎn)期效果局限性高，故需要臨床擴(kuò)大樣本量，設(shè)計(jì)前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，延長(zhǎng)隨訪時(shí)間，以此確定西羅莫司的應(yīng)用效果。