李守帥，田立民，莊坤，劉家銘#

西安市中心醫(yī)院1普外三科，2消化內(nèi)科，西安 710004

低位直腸癌指的是與肛門距離較近（5 cm 內(nèi)）的直腸癌，近幾年在中國的發(fā)病率呈逐年增長的趨勢，且多為年輕患者[1]。目前臨床主要采用手術(shù)治療該病，但該病早期臨床癥狀無特異性，部分患者確診時病情已達到局部進展期，單純手術(shù)治療較難完全切除病灶，治療效果不甚理想，且術(shù)后患者生存率較低[2]。新輔助化療是手術(shù)治療前所開展的全身化療，目的在于縮小腫瘤病灶，穩(wěn)定病情，從而提升患者的手術(shù)治療效果，改善預后[3]。但就目前而言，臨床對于局部進展期低位直腸癌化療方案的選擇仍存在一定爭議，其中奧沙利鉑、亞葉酸鈣與5-氟尿嘧啶聯(lián)合化療方案是美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南推薦用于治療結(jié)直腸癌的首選方案，但該方案對機體傷害較大，化療后易引發(fā)大量不良反應[4]。奧沙利鉑和卡培他濱均屬于廣譜化療藥物，前者為第三代鉑類抗腫瘤藥物，在化療過程中具有較高的安全性；后者為新型氟尿嘧啶抗腫瘤藥物，在殺滅腫瘤細胞方面可發(fā)揮顯著作用[5]。基于此，本研究探討卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑新輔助化療在局部進展期低位直腸癌中的應用效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2018年1月至2021年1月西安市中心醫(yī)院收治的局部進展期低位直腸癌患者的病歷資料。納入標準：符合《中國結(jié)直腸癌診療規(guī)范（2017年版）》[6]中的相關(guān)診斷標準；手術(shù)病理檢查確診為直腸癌；TNM 分期為Ⅱ～Ⅲ期；CT 或MRI檢查明確病灶下緣處于腹膜反折下方；年齡18～80 歲。排除標準：既往接受過新輔助化療；存在化療禁忌證；對卡培他濱、奧沙利鉑過敏。根據(jù)納入、排除標準，共納入80 例低位直腸癌患者，按化療方案的不同分為對照組和觀察組，每組40例。對照組患者接受奧沙利鉑+亞葉酸鈣+5-氟尿嘧啶（FOLFOX6）方案新輔助化療，觀察組患者接受奧沙利鉑+卡培他濱（XELOX）方案新輔助化療。兩組患者性別、年齡、TNM 分期比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）（表1），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準通過，所有患者均知情同意。

表1 兩組患者的臨床特征

1.2 治療方法

對照組采用FOLFOX6 方案化療。第1 天奧沙利鉑85 mg/m2靜脈滴注2 h，亞葉酸鈣400 mg/m2靜脈滴注2 h，5-氟尿嘧啶400 mg/m2靜脈滴注2 h，并持續(xù)靜脈滴注46 h 5-氟尿嘧啶2400 mg/m2，14 天為1 個周期。

觀察組采用XELOX 方案化療。第1 天奧沙利鉑130 mg/m2靜脈滴注3 h；第1～14 天卡培他濱1250 mg/m2口服，每天2 次，休息1 周，21 天為1 個周期。

兩組患者均持續(xù)化療2 個周期。

1.3 觀察指標

①隨訪1年，記錄兩組患者的局部復發(fā)率、臨床轉(zhuǎn)移率及總生存率。②于化療前和化療2 個周期后采集兩組患者6 ml 空腹靜脈血，分別置于干燥試管和抗凝試管（抗凝劑：乙二胺四乙酸）中，以2000 r/min 的速度離心20 min，取上清液，采用AXYM 免疫自動分析儀檢測癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖類抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）、糖類抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）水平。③分別在化療前和化療2 個周期后采集兩組患者4 ml 空腹靜脈血，以3000 r/min 的速度離心10 min，取上清液，采用FACSCalibur 流式細胞儀檢測T 淋巴細胞亞群（CD3+、CD4+、CD8+）水平。④記錄兩組患者腎功能異常、骨髓抑制、胃腸道反應、神經(jīng)毒性、脫發(fā)不良反應發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 20.0 統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)及率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 預后情況的比較

隨訪1年，兩組患者局部復發(fā)率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；觀察組患者臨床轉(zhuǎn)移率低于對照組，總生存率高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。（表2）

表2 隨訪1年兩組患者預后的比較[n（%）]

2.2 血清腫瘤標志物水平的比較

化療前，兩組患者CEA、CA125、CA19-9 水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；化療后，兩組患者CEA、CA125、CA19-9 水平均明顯降低，且觀察組患者CEA、CA125、CA19-9 水平均明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。（表3）

表3 化療前后兩組患者血清腫瘤標志物水平的比較

2.3 免疫功能指標的比較

化療前，兩組患者CD3+、CD4+、CD8+水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；化療后，兩組患者CD3+、CD4+水平均明顯升高，CD8+水平均明顯降低，且觀察組患者CD3+、CD4+水平均明顯高于對照組，CD8+水平明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。（表4）

表4 化療前后兩組患者免疫功能指標的比較

2.4 不良反應發(fā)生情況的比較

觀察組患者不良反應總發(fā)生率為20.00%（8/40），低于對照組的42.50%（17/40），差異有統(tǒng)計學意義（χ2=4.713，P＜0.05）。（表5）

表5 兩組患者的不良反應發(fā)生情況[n（%）]

3 討論

局部進展期低位直腸癌病情較重，手術(shù)治療雖能取得一定效果，但術(shù)后復發(fā)、轉(zhuǎn)移的可能較大，同時還有可能影響患者的生存率，整體治療效果欠佳[7]。因此，臨床在對局部進展期低位直腸癌患者進行手術(shù)治療前，多通過新輔助化療的方式抑制病情進展，減少腫瘤負荷，進而達到提高手術(shù)治療效果和減少腫瘤轉(zhuǎn)移、復發(fā)的目的[8]。傳統(tǒng)FOLFOX6 新輔助化療方案雖能取得較為顯著的效果，但需要持續(xù)46 h 靜脈滴注5-氟尿嘧啶，不良反應較大，對患者預后存在極大的影響[9]。

近幾年，臨床抗腫瘤化療藥物不斷推陳出新，局部進展期低位直腸癌化療也有了更多選擇方案。奧沙利鉑作為第三代鉑類藥物，其水溶性是順鉑的8 倍，但毒性低于順鉑[10]?？ㄅ嗨麨I是新型的直腸癌輔助化療藥物之一，對腫瘤組織具有靶向作用，經(jīng)口服進入人體后可促使組織內(nèi)的氟尿嘧啶升高，進而發(fā)揮抗腫瘤作用，相較于直接使用5-氟尿嘧啶，不良反應較小[11]。但卡培他濱與血漿蛋白結(jié)合率較低，大部分經(jīng)腎臟排出，若劑量過大，極有可能影響腎功能?？ㄅ嗨麨I與奧沙利鉑聯(lián)合應用可發(fā)揮協(xié)同作用，不僅不會對患者造成過大損傷，還能發(fā)揮強效抑制腫瘤復發(fā)、轉(zhuǎn)移的作用，有助于改善患者的預后，同時還能降低不良反應發(fā)生率[12]。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組患者臨床轉(zhuǎn)移率和不良反應總發(fā)生率均低于對照組，總生存率高于對照組。提示XELOX 化療方案具有較高的安全性，可幫助局部進展期低位直腸癌患者改善預后，提升生活質(zhì)量。卡培他濱在進入人體后可直接對RNA 和蛋白質(zhì)的加工合成進行干擾，從而促使腫瘤細胞迅速凋亡[13-14]。與奧沙利鉑聯(lián)合應用可在一定程度上增強兩種藥物的抗腫瘤作用，進而達到加快腫瘤細胞凋亡的目的[15-16]。本研究結(jié)果顯示，化療后，觀察組患者血清腫瘤標志物水平均明顯低于對照組。說明XELOX 化療方案的抑癌作用顯著，可有效殺滅局部進展期低位直腸癌患者的腫瘤細胞。T 淋巴細胞亞群是反映人體免疫功能的主要細胞群，直腸癌細胞的生長與機體免疫功能下降存在密切關(guān)聯(lián)，其中CD3+、CD4+能夠介導免疫反應，CD8+則屬于細胞毒性T 細胞，可負調(diào)節(jié)免疫應答[17]。奧沙利鉑與卡培他濱聯(lián)合化療，可有效降低腫瘤細胞活性，抑制腫瘤細胞生長，可幫助患者調(diào)節(jié)機體免疫力[18]。本研究中，觀察組患者免疫功能指標改善情況明顯優(yōu)于對照組，與郭甲民和邢雯[19]的研究結(jié)果相似，可見采用XELOX化療方案對局部進展期低位直腸癌患者進行治療，可有效調(diào)節(jié)其免疫功能。但在不良反應發(fā)生率方面，張定國等[20]的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)OLFOX6 組和XELOX 組患者的不良反應發(fā)生率比較無明顯差異，與本研究結(jié)果不同，分析原因可能與本研究樣本量少有關(guān)。由于本研究存在樣本量少、單中心采樣等不足之處，再加上可能受患者個體差異或腫瘤進展情況的影響，研究結(jié)果極有可能出現(xiàn)偏倚，臨床還需在后續(xù)研究中加大樣本量，進行多中心對比，并對患者的個體差異及腫瘤進展情況進行針對性分析，才能保障研究結(jié)果的真實性。

綜上所述，針對處于局部進展期的低位直腸癌患者，采用XELOX 化療方案進行新輔助治療，一方面能夠提升治療的安全性，另一方面還能抑制腫瘤進展，避免病灶轉(zhuǎn)移，改善免疫功能，有助于進一步提升患者的生活質(zhì)量。