賴夢亭，肖 平，方悅悅，麥麥提敏·麥提薩伍爾，宿樹蘭，段金廒

中藥多糖免疫調(diào)節(jié)作用機(jī)制研究進(jìn)展

賴夢亭，肖 平*，方悅悅，麥麥提敏·麥提薩伍爾，宿樹蘭*，段金廒

南京中醫(yī)藥大學(xué) 江蘇省中藥資源產(chǎn)業(yè)化過程協(xié)同創(chuàng)新中心/中藥資源產(chǎn)業(yè)化與方劑創(chuàng)新藥物國家地方聯(lián)合工程研究中心/江蘇省方劑高技術(shù)研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，江蘇 南京 210023

中藥多糖因在免疫調(diào)節(jié)方面作用明確，近年來受到國內(nèi)外醫(yī)藥從業(yè)者廣泛關(guān)注，但是中藥多糖的研究尚處在起步階段，缺乏權(quán)威的結(jié)構(gòu)表征方法、多方位的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制探究途徑。通過對近年來中藥多糖對免疫器官、免疫細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)作用，多糖受體的研究進(jìn)展及中藥多糖在調(diào)節(jié)腸道菌群方面的潛能進(jìn)行綜述，為中藥多糖在免疫調(diào)節(jié)方面的深入研究和進(jìn)一步開發(fā)與利用提供思路。

中藥多糖；免疫調(diào)節(jié)機(jī)制；免疫細(xì)胞；信號通路；多糖受體；腸道菌群

多糖與蛋白質(zhì)、核苷酸被稱作是維持生命活動的3大物質(zhì)，在機(jī)體各項(xiàng)生命活動中具有重要作用，且具有多種藥理活性[1-2]。中藥多糖在免疫調(diào)節(jié)方面作用明確，被稱為天然的免疫調(diào)節(jié)劑。大量研究表明，中藥多糖對免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)作用包括促進(jìn)免疫器官及免疫細(xì)胞生長、激活免疫細(xì)胞、促進(jìn)免疫因子的釋放[3-4]。Tang等[5]研究發(fā)現(xiàn)微生物群可通過酵解多糖促進(jìn)有益菌乳酸菌和雙歧桿菌，產(chǎn)生短鏈脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFAs），進(jìn)而使機(jī)體發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。中藥多糖免疫調(diào)節(jié)作用是多方協(xié)同作用的結(jié)果，其協(xié)同機(jī)制亟待闡明。本文通過對近年來中藥多糖對免疫器官、免疫細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)作用，多糖受體的研究進(jìn)展及中藥多糖在調(diào)節(jié)腸道菌群方面的潛能進(jìn)行綜述，為中藥多糖的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制的深入研究和開發(fā)利用提供依據(jù)。

1 中藥多糖對免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)作用

中藥多糖可以直接促進(jìn)免疫器官和免疫細(xì)胞的生長，并通過與免疫細(xì)胞表面的受體結(jié)合，激活多種信號通路，調(diào)節(jié)機(jī)體促炎因子、抗炎因子和趨化因子水平，進(jìn)而調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)[6]。李鳳嬌等[7]發(fā)現(xiàn)大棗多糖可通過誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞增殖、升高白細(xì)胞介素-2（interleukin-2，IL-2）、IL-6、IL-10、IL-12表達(dá)，提高機(jī)體免疫功能。汪艷群[8]發(fā)現(xiàn)五味子多糖可刺激淋巴細(xì)胞增殖，促進(jìn)淋巴細(xì)胞分泌γ-干擾素、IL-4和腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）分泌，促進(jìn)B淋巴細(xì)胞分泌非特異性的免疫球蛋白M（immunoglobulin M，IgM）和IgG。Chen等[9]發(fā)現(xiàn)羊棲菜多糖可通過核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）信號通路升高小鼠腹腔巨噬細(xì)胞中、、、一氧化氮等mRNA表達(dá)，進(jìn)而發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。Li等[10]發(fā)現(xiàn)霍山石斛多糖通過巨噬細(xì)胞膜表面的Toll樣受體4（Toll-like receptor 4，TLR4）激活NF-κB、絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPK）和磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）信號通路，進(jìn)而激活巨噬細(xì)胞。

1.1 對免疫器官的調(diào)節(jié)作用

免疫器官分為中樞和外周免疫器官，中樞免疫器官包括胸腺和骨髓，是免疫細(xì)胞分裂、分化和成熟的場所，外周免疫器官包括淋巴和脾臟，是成熟T細(xì)胞和B細(xì)胞的定居場所。因此，免疫器官臟器指數(shù)可以反映機(jī)體免疫功能的強(qiáng)弱。劉洋等[11]發(fā)現(xiàn)從靈芝菌托、菌柄和菌蓋中提取的多糖均能提高環(huán)磷酰胺免疫抑制小鼠的免疫器官指數(shù)，增強(qiáng)B淋巴細(xì)胞增殖、脾自然殺傷細(xì)胞（natural killer，NK）活性，增加細(xì)胞因子IL-2、IL-6、TNF-α及IgG釋放。銀慧慧等[12]發(fā)現(xiàn)桃金娘果多糖可顯著提高小鼠胸腺和脾臟指數(shù)，促進(jìn)免疫器官生長，血常規(guī)結(jié)果表明桃金娘果多糖能夠升高血中紅細(xì)胞、白細(xì)胞、吞噬細(xì)胞水平。Ayeka等[13]發(fā)現(xiàn)甘草多糖可提高CT26荷瘤BALB/c小鼠的脾/胸腺指數(shù)，激活CD4+和CD8+免疫細(xì)胞群，增加T淋巴細(xì)胞數(shù)量，增加IL-2、IL-6、IL-7水平，降低TNF-α的水平。劉文立等[14]發(fā)現(xiàn)白及多糖能升高CT26荷瘤小鼠脾臟和胸腺指數(shù)，從而增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，發(fā)揮抗腫瘤作用。Li等[15]通過比較硒化前后百合多糖免疫調(diào)節(jié)活性，發(fā)現(xiàn)硒化后多糖活性升高，但硒化前后百合多糖均能提高小鼠免疫器官指數(shù)、升高血清γ-干擾素、IL-6、IgG和IgM表達(dá)、促進(jìn)淋巴細(xì)胞增殖。Liu等[16]通過研究猴頭菌多糖對番鴨呼腸孤病毒（muscovy duck reovirus，MDRV）感染雛鴨免疫力的影響，發(fā)現(xiàn)猴頭菇多糖可改善感染雛鴨早期法氏囊、肝、脾、胸腺臟器指數(shù)下調(diào)情況，蘇木素-伊紅染色結(jié)果表明猴頭菇多糖可以減輕MDRV對雛鴨免疫器官的損傷，DNA斷裂的原位末端標(biāo)記法和死亡因子配體檢測發(fā)現(xiàn)猴頭菇多糖可以抑制MDRV感染后期免疫器官淋巴細(xì)胞凋亡。

1.2 對免疫細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用

1.2.1 對淋巴細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用 中藥多糖一方面可以直接激活淋巴細(xì)胞發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，另一方面可以刺激淋巴細(xì)胞分泌細(xì)胞因子，調(diào)控相關(guān)基因表達(dá)，從而實(shí)現(xiàn)免疫調(diào)節(jié)。銀杏多糖可通過減少小鼠G0/G1期細(xì)胞阻滯、促進(jìn)DNA合成，從而促進(jìn)淋巴細(xì)胞增殖[17]。黨參多糖可通過下調(diào)小鼠T細(xì)胞CD8+水平，提高T淋巴細(xì)胞CD4+/CD8+的值，維持T淋巴細(xì)胞平衡，抵抗氫化可的松干擾的作用[18]。黃精多糖通過促進(jìn)環(huán)磷酰胺誘導(dǎo)的免疫抑制雛雞外周淋巴細(xì)胞進(jìn)入S期和G2/M期，減少細(xì)胞凋亡，上調(diào)、和γ-干擾素的基因表達(dá)，促進(jìn)外周血T淋巴細(xì)胞的增殖[19]。東方栓菌多糖可通過增強(qiáng)昆明小鼠基因的轉(zhuǎn)錄而增強(qiáng)NK細(xì)胞活化，促使其分泌IL-2、TNF-α，進(jìn)而增強(qiáng)免疫[20]。Zou等[21]用果膠酶將黨參多糖水解為含有半乳糖醛酸端基的片段，該特征片段可以增加小鼠脾指數(shù)，升高血清中IL-6、轉(zhuǎn)化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）、TNF-α、IgA含量和CD4+/CD8+水平，具有更好的免疫調(diào)節(jié)活性。

1.2.2 對巨噬細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用 中藥多糖可以提高巨噬細(xì)胞的吞噬能力，增強(qiáng)巨噬細(xì)胞增殖，刺激巨噬細(xì)胞分泌與免疫相關(guān)的細(xì)胞因子，增強(qiáng)機(jī)體的免疫防御能力[21]。Zhang等[22]從紅參中提取得到一種由77.85%葡萄糖組成，主鏈為1,4-α-糖苷鍵，支鏈為1,4,6-α-糖苷鍵的紅參多糖組分可顯著提高巨噬細(xì)胞存活率和吞噬功能，促進(jìn)一氧化氮釋放，增加IL-6、IL-12和TNF-α的表達(dá)，表明多糖對巨噬細(xì)胞及相關(guān)因子的調(diào)節(jié)作用可能與葡萄糖和α糖苷鍵有關(guān)。煙曲霉菌是一種能夠進(jìn)入人體并能夠釋放多種蛋白酶而損害機(jī)體的致病菌，可誘發(fā)炎癥，紀(jì)曉月等[23]發(fā)現(xiàn)白及多糖可顯著降低煙曲霉菌共孵育巨噬細(xì)胞內(nèi)的模式識別受體凝集素樣低密度脂蛋白受體-1（lectin-like low density lipoprotein receptor-1，）及、和的mRNA表達(dá)，改善巨噬細(xì)胞炎癥現(xiàn)象，單核細(xì)胞起源于骨髓造血干細(xì)胞，當(dāng)機(jī)體受外界感染引發(fā)炎癥時(shí)，單核細(xì)胞進(jìn)入組織器官的炎癥部位可以進(jìn)一步分化為巨噬細(xì)胞，參與機(jī)體免疫。Minato等[24]發(fā)現(xiàn)桔梗多糖可以促進(jìn)單核細(xì)胞向具有增強(qiáng)抗炎特性的巨噬細(xì)胞亞型分化。對人白血病單核THP-1細(xì)胞分化后的巨噬細(xì)胞亞型給予脂多糖和γ-干擾素誘導(dǎo)炎癥，發(fā)現(xiàn)桔梗多糖可抑制脂多糖和γ-干擾素刺激的巨噬細(xì)胞分泌TNF-α和IL-6、促進(jìn)IL-10分泌，減輕炎癥。Park等[25]發(fā)現(xiàn)巖藻多糖可以抑制脂多糖誘導(dǎo)的小鼠單核巨噬細(xì)胞白血病RAW264.7細(xì)胞誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）和環(huán)氧合酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）蛋白的表達(dá)，抑制IL-1β、IL-13、TNF-α、IL-6、γ-干擾素表達(dá)。

1.2.3 對樹突狀細(xì)胞（dendritic cells，DCs）的調(diào)節(jié)作用 DCs可以通過3種途徑增強(qiáng)免疫系統(tǒng)功能：上調(diào)細(xì)胞因子的表達(dá)；將抗原肽呈遞給位于淋巴和脾臟的T細(xì)胞；分泌炎癥因子，誘導(dǎo)T細(xì)胞分化為輔助性T細(xì)胞（T helper cells，Th）和細(xì)胞毒性T細(xì)胞，被DCs刺激的T細(xì)胞進(jìn)一步發(fā)揮免疫功能[26]。陳艷平等[27]發(fā)現(xiàn)枸杞多糖可以刺激DCs釋放一氧化氮，增加IL-6、IL-10、單核細(xì)胞趨化蛋白-1（monocyte chemo-attractant protein-1，MCP-1）、γ-干擾素和TNF-α含量，促進(jìn)DCs表面分子CD11c、主要組織相容性復(fù)合體II（major histocompatibility complex II，MHCII）、CD80和CD86表達(dá)，促進(jìn)DCs成熟。董曉筱等[28]研究發(fā)現(xiàn)枸杞多糖、云芝多糖、靈芝多糖、香菇多糖、黃芪多糖均可上調(diào)小鼠髓源性DCs表面的CD80、CD86和MHCII分子表達(dá)，促進(jìn)小鼠髓源性DCs釋放IL-6、IL-12、p40和TNF-α。Feng等[29]發(fā)現(xiàn)肉蓯蓉多糖可促進(jìn)DCs成熟，促進(jìn)CD4+、IL-6、IL-10、γ-干擾素、TNF-α等細(xì)胞因子，且與TLR4受體相關(guān)的NF-κB途徑有關(guān)。

目前，檢測免疫器官臟器指數(shù)、細(xì)胞因子和免疫球蛋白水平已成為評價(jià)中藥多糖免疫調(diào)節(jié)作用的常用手段。但是眾多證據(jù)表明中藥多糖可通過多途徑、多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)共同發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。中藥多糖可以通過多種受體及其下游信號通路促進(jìn)免疫器官和免疫細(xì)胞的生長，調(diào)節(jié)機(jī)體促炎因子、抗炎因子和趨化因子水平，調(diào)節(jié)血清中免疫球蛋白水平，見表1。因此在研究過程中，還需要結(jié)合分子生物學(xué)、免疫熒光技術(shù)、蛋白質(zhì)組學(xué)等技術(shù)從受體和免疫信號通路深入研究其作用機(jī)制。

表1 多糖對免疫器官及免疫細(xì)胞的作用

續(xù)表1

多糖模型劑量作用機(jī)制文獻(xiàn) 銀杏多糖正常BALB/c小鼠淋巴細(xì)胞25～400 μg·mL?1增加小鼠脾淋巴細(xì)胞增殖，減少G0/G1期細(xì)胞的阻滯、促進(jìn)DNA合成，維持γ-干擾素/IL-4（Th1/Th2）動態(tài)平衡17 黨參多糖氫化可的松誘導(dǎo)雄性BALB/c小鼠炎癥模型100～500 mg·kg?1下調(diào)小鼠T細(xì)胞CD8+水平，提高T淋巴細(xì)胞CD4+/CD8+值，維持T淋巴細(xì)胞平衡，抵抗氫化可的松的干擾作用18 黃精多糖環(huán)磷酰胺誘導(dǎo)雞免疫抑制模型飼料添加（800 mg·kg?1）促進(jìn)免疫器官的細(xì)胞進(jìn)入S期和G2/M期，抑制法氏囊、胸腺和脾的細(xì)胞凋亡19 東方栓菌多糖正常昆明小鼠80 mg·kg?1增強(qiáng)腹腔巨噬細(xì)胞一氧化氮釋放、增強(qiáng)脾NK細(xì)胞和T細(xì)胞活性，升高血清IL-2、TNF-α、IgA、IgG和IgM水平，回調(diào)超氧化物歧化酶、過氧化氫酶等抗氧化相關(guān)酶水平20 黨參多糖雌性C3H/HeJ小鼠100 mg·kg?1升高脾臟指數(shù)、升高血清TGF-β、TNF-α、IL-6、IgA含量和CD4+/CD8+ T淋巴細(xì)胞值21 紅參多糖RAW264.7細(xì)胞100～400 μg·mL?1提高巨噬細(xì)胞存活率和巨噬細(xì)胞吞噬功能，促進(jìn)一氧化氮釋放，增強(qiáng)IL-6、IL-12和TNF-α的表達(dá)22 白及多糖煙曲霉菌感染的RAW264.7細(xì)胞64～128 g·L?1降低煙曲霉菌刺激引起的巨噬細(xì)胞模式識別受體LOX-1和下游炎癥因子IL-1β、IL-6和TNF-α mRNA表達(dá)23 香菇多糖脂多糖＋γ-干擾素誘導(dǎo)的THP-1細(xì)胞模型0.1～1 μg·mL?1抑制THP-1細(xì)胞TNF-α、IL-6、IL-10的分泌，減輕單核細(xì)胞向巨噬細(xì)胞分化時(shí)的炎癥現(xiàn)象24 巖藻多糖脂多糖誘導(dǎo)的RAW264.7細(xì)胞炎癥模型4～32μg·mL?1抑制脂多糖誘導(dǎo)的RAW264.7細(xì)胞iNOS和COX-2蛋白的表達(dá)，抑制IL-1β、IL-13、TNF-α、IL-6、γ-干擾素表達(dá)25 枸杞多糖正常C57BL/6小骨髓源DCs25～200 μg·mL?1增加一氧化氮、IL-6、IL-10、MCP-1、γ-干擾素和TNF-α含量，促進(jìn)DCs表面分子CD11c、MHC-Ⅱ、CD80和CD86表達(dá)，以促進(jìn)DCs成熟27 枸杞、云芝、靈芝、香菇、黃芪多糖正常C57BL/6小鼠髓源DCs100 μg·mL?1使小鼠骨髓來源DCs表面的CD80、CD86和MHCII分子表達(dá)上調(diào)，使小鼠髓源性DCs釋放的IL-6、IL-12和TFN-α增加28 肉蓯蓉多糖雌性C57BL/6小鼠、DCs細(xì)胞200～800 μg·mL?1促進(jìn)DCs細(xì)胞成熟，升高小鼠脾淋巴細(xì)胞IL-4、IL-12、γ-干擾素和TNF-α水平，上調(diào)CD40、CD80、CD86和MHC-II水平29

2 中藥多糖發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用相關(guān)受體

隨著多糖研究深入，已有研究發(fā)現(xiàn)多糖可通過與細(xì)胞表面特定受體[包括TLR、補(bǔ)體受體3（III type complement receptors，CR3）、Dectin-1受體、甘露糖受體（mineralocorticoid receptor，MR）、清道夫受體（scavenger receptor，SR）] 結(jié)合[30]，激活受體下游信號通道，促進(jìn)相關(guān)細(xì)胞因子的釋放和相關(guān)蛋白的表達(dá)而發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用[31]。此外，Ca2+也可以激活免疫相關(guān)通路起到免疫調(diào)節(jié)作用。

2.1 TLRs

TLRs是一個(gè)跨膜蛋白家族，其特點(diǎn)是識別幾乎所有微生物中存在的配體并對危險(xiǎn)信號作出反應(yīng)，激活下游相關(guān)通路，產(chǎn)生免疫效應(yīng)。近年報(bào)道最多的TLR下游通路當(dāng)屬NF-κB通路[32]，如圖1所示，被多糖激活的TLR2和TLR4受體會激活髓樣分化因子88（myeloid differentiation factor 88，MyD88），MyD88與IL-1受體相關(guān)激酶（IL-1 receptor associated kinases，IRAK）結(jié)合，激活TNF受體相關(guān)因子6（TNF receptor-associated factor 6，TRAF6）和IκB激酶復(fù)合體，其復(fù)合體IκB激酶β（inhibitor κB kinase β，IKKβ）誘導(dǎo)NF-κB抑制蛋白激酶IκB磷酸化，增加TNF-α、IL-1、IL-6等的轉(zhuǎn)錄表達(dá)。Zhang等[33]發(fā)現(xiàn)冬蟲夏草多糖可增加RAW264.7細(xì)胞和C57BL/6小鼠腸系膜淋巴結(jié)免疫細(xì)胞一氧化氮、TNF-α和IL-6的產(chǎn)生，激活小鼠髓源巨噬細(xì)胞（bone marrow-derived macrophages，BMDMs）細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2（extracellular signal-regulated kinase 1/2，ERK1/2）、c-Jun氨基末端激酶（c-Jun-terminal kinase，JNK）和p38蛋白磷酸化，進(jìn)而激活p38 MAPK信號通路，TLR4抑制劑（TAK-242）可顯著抑制RAW264.7細(xì)胞TLR1、TLR4和TLR6的表達(dá)、IL-6、TNF-α的分泌和p38 MAPK的磷酸化，而給予TLR1/2抑制劑后則無任何影響。在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，TLR4小鼠和TLR2小鼠ig冬蟲夏草多糖后取BMDMs細(xì)胞進(jìn)行Griess法、酶聯(lián)免疫吸附測定和流式細(xì)胞術(shù)檢測，發(fā)現(xiàn)TLR2小鼠BMDMs的一氧化氮、TNF-α和IL-6分泌增加，TLR1、TLR4和TLR6表達(dá)上調(diào)，而TLR4小鼠BMDMs的細(xì)胞因子表達(dá)與空白組一致，表明冬蟲夏草多糖可通過TLR4受體激活p38 MAPK信號通路發(fā)揮作用。Zhou等[34]通過研究黃芪多糖對RAW264.7細(xì)胞和食管腺癌（esophageal adenocarcinoma，EAC）腫瘤攜帶小鼠的影響，發(fā)現(xiàn)黃芪多糖可以增加RAW264.7細(xì)胞和荷瘤小鼠一氧化氮、TNF-α、IL-1β和IL-6表達(dá)，但TAK-242和MyD88抑制劑（ST-2825）可以顯著抑制其表達(dá)，表明黃芪多糖可能是通過激活TLR4介導(dǎo)MyD88依賴性信號通路調(diào)節(jié)機(jī)體免疫。張?zhí)斓萚35]發(fā)現(xiàn)草蓯蓉多糖可以抑制脂多糖誘導(dǎo)的小鼠單核巨噬J774A.1細(xì)胞炎癥因子TNF-α和IL-6、IL-1β的分泌，降低炎癥J774A.1細(xì)胞COX-2、TLR4、IRAK4、MyD88及NF-κB蛋白表達(dá)水平，表明草蓯蓉多糖抑制炎癥反應(yīng)與抑制TLR/NF-κB通道有關(guān)，也提示了多糖對免疫作用的調(diào)節(jié)可能是雙向的。灰樹花多糖[36]通過TLR4受體激活RAW264.7細(xì)胞內(nèi)的MyD88，促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)IKKβ的表達(dá)，并將NF-κB p65亞基轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核中，增加一氧化氮、IL-1β、IL-10、MCP-3等水平。仙人掌多糖[37]在基因水平上通過激活TLR4信號傳導(dǎo)的MyD88依賴性途徑，從而提高RAW264.7細(xì)胞中、、基因表達(dá)，產(chǎn)生免疫激活作用。秋葵多糖[38]通過TLR2和TLR4受體介導(dǎo)的NF-κB和MAPKs信號途徑激活RAW264.7細(xì)胞，誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)p65、IκBα、p38、ERK1/2和JNK的磷酸化；降低一氧化氮、IL-10和TNF-α表達(dá)。TLR4激活免疫調(diào)節(jié)機(jī)制見表2。

圖1 相關(guān)受體介導(dǎo)的多糖免疫調(diào)節(jié)作用機(jī)制

2.2 CR3受體

CR3是一種高度糖基化的白細(xì)胞黏附受體，分布于巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞、細(xì)胞毒性T細(xì)胞和B細(xì)胞表面，參與細(xì)胞黏附和信號傳導(dǎo)過程[39]。Lan等[40]發(fā)現(xiàn)龍眼多糖可顯著增強(qiáng)脂多糖誘導(dǎo)的RAW264.7細(xì)胞的吞噬功能，增加一氧化氮、IL-1β、IL-6和TNF-α的產(chǎn)生，在巨噬細(xì)胞培養(yǎng)液中加入CR3和Ca2+抗體后巨噬細(xì)胞IL-1β、IL-6和TNF-α表達(dá)顯著降低，RNA測序結(jié)果表明加入CR3和Ca2+抗體的巨噬細(xì)胞中MAPKs和PI3K/Akt通路的基因表達(dá)顯著增加，因此，龍眼多糖可發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用與激活MAPKs和PI3K/Akt信號通路有關(guān)。Talapphet等[41]發(fā)現(xiàn)經(jīng)蒲公英多糖可升高RAW264.7細(xì)胞中、、、和mRNA表達(dá)，且MAPK磷酸化顯著增加，RAW264.7細(xì)胞的激活涉及細(xì)胞表面TLR2、TLR4和CR3受體的MAPK和NF-κB信號通路發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。Liao等[42]發(fā)現(xiàn)竹蓀子實(shí)體多糖可以通過調(diào)節(jié)RAW264.7細(xì)胞表面的CR3受體，升高一氧化氮、TNF-α和IL-6的分泌水平，進(jìn)而發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。

表2 TLR4受體介導(dǎo)多糖免疫調(diào)節(jié)機(jī)制

Table 2 Immunomodulatory mechanism of polysaccharides mediated by TLR4 receptor

多糖模型作用通路作用機(jī)制文獻(xiàn) 白及多糖結(jié)腸癌CT26荷瘤小鼠NF-κB升高小鼠脾臟、胸腺指數(shù)、脾臟淋巴細(xì)胞活性，增加血清中IL-2和γ-干擾素、外周血CD4+/CD8+水平，增加脾臟TLR4、MyD88、NF-κB p65蛋白表達(dá)14 肉蓯蓉多糖C57BL/6小鼠、DCs細(xì)胞NF-κB促進(jìn)DCs細(xì)胞成熟，升高IL-4、IL-12、γ-干擾素和TNF-α水平，上調(diào)CD40、CD80、CD86和MHC-II水平29 冬蟲夏草多糖RAW264.7細(xì)胞、C57BL/6小鼠、TLR2或TLR4基因敲除C57BL/6小鼠p38 MAPK增加RAW264.7細(xì)胞和WT BMDMs中一氧化氮、TNF-α和IL-6的產(chǎn)生，激活ERK1/2、JNK和p38磷酸化進(jìn)而激活p38 MAPK信號通路33 黃芪多糖RAW264.7細(xì)胞、EAC荷瘤小鼠NF-κB激活TLR4介導(dǎo)的MyD88依賴性信號通路，增加一氧化氮、TNF-α、IL-1β和IL-6表達(dá)34 草蓯蓉多糖J774A.1細(xì)胞NF-κB增加TNF-α和IL-6、IL-1β的分泌，降低J774A.1細(xì)胞中COX-2、TLR4、IRAK4、MyD88及NF-κB蛋白表達(dá)35 灰樹花多糖RAW264.7細(xì)胞NF-κB促進(jìn)MyD88、IKKβ并將NF-κB p65亞基轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核中，增加一氧化氮、IL-1β、IL-10、MCP-3等水平36 仙人掌多糖RAW264.7細(xì)胞NF-κB增強(qiáng)TLR4、TRAF6及IKKβ基因表達(dá)及TLR4、MyD88、TRAF6的蛋白表達(dá)37 秋葵多糖RAW264.7細(xì)胞NF-κB、JNK、MAPKs誘導(dǎo)p65、IκBα、p38、ERK1/2和JNK的磷酸化；降低一氧化氮、IL-10和TNF-α表達(dá)38

2.3 Dectin-1受體

Dectin-1是哺乳動物體內(nèi)DCs的一個(gè)特異性受體，因而將它歸類為DCs相關(guān)C型凝集素樣（C-type lectin-like domain，CTLD）受體[43]，該受體在多種髓系細(xì)胞內(nèi)均有表達(dá)，Dectin-1除了可以結(jié)合外源性多糖，還可以結(jié)合T細(xì)胞表面的內(nèi)源性配體，具有雙重識別作用[44]。Dectin-1通過識別由β-1,3和β-1,6鏈為主鏈連接而成β-葡聚糖，誘導(dǎo)多種細(xì)胞因子和趨化因子的產(chǎn)生，激活機(jī)體免疫系統(tǒng)。Deng等[45]發(fā)現(xiàn)竹蓀子實(shí)體多糖可通過TLR4受體激活巨噬細(xì)胞吞噬活性，增加IL-1β和TNF-α的分泌，激活MAPK通路，促進(jìn)NF-κB p65的磷酸化和核轉(zhuǎn)位，而Dectin-1抗體則可降低其活性，表明竹蓀子實(shí)體多糖通過Dectin-1和TLR4受體共同激活MAPK和NF-κB通路，增強(qiáng)巨噬細(xì)胞免疫活性。

2.4 MR受體

MR含有II型纖維連接蛋白（fibronectintype II，F(xiàn)NII）、半胱氨酸和8個(gè)糖串連的CTLD結(jié)構(gòu)域，可以識別甘露糖、巖藻糖和-乙酰葡萄糖氨，參與先天性和獲得性免疫[46]。MR與多糖結(jié)合后可以增加巨噬細(xì)胞的吞噬活性，產(chǎn)生活性氧，激活巨噬細(xì)胞中NF-κB，誘導(dǎo)細(xì)胞因子的分泌。郭振軍等[47]通過研究大黃多糖和當(dāng)歸多糖與腹腔巨噬細(xì)胞MR的特異性結(jié)合及其對免疫功能的影響，發(fā)現(xiàn)大黃多糖和當(dāng)歸多糖可以促進(jìn)腹腔巨噬細(xì)胞分泌TNF-α，而MR受體的拮抗劑甘露糖可以完全阻斷大黃多糖對腹腔巨噬細(xì)胞TNF-α的分泌增強(qiáng)作用、部分拮抗當(dāng)歸多糖對TNF-α的分泌增強(qiáng)作用，說明大黃多糖和當(dāng)歸多糖通過MR發(fā)揮作用，但是2種多糖對IL-4的分泌沒有影響，說明大黃多糖和當(dāng)歸多糖主要通過Th1型細(xì)胞免疫發(fā)揮作用。帥小雪[48]研究發(fā)現(xiàn)黑靈芝多糖可以下調(diào)脂多糖誘導(dǎo)的小鼠腹腔巨噬細(xì)胞吞噬能力、IL-1β表達(dá)，而MR抗體并不能下調(diào)其表達(dá)，給予不同濃度黑靈芝多糖刺激會使和mRNA表達(dá)升高，表明在小鼠腹腔巨噬細(xì)胞內(nèi)，NF-κB p65蛋白表達(dá)受TLR4和MR共同調(diào)節(jié)。

2.5 SR受體

SR在動脈粥樣硬化病程中有利于泡沫細(xì)胞形成的糖蛋白主要分布于巨噬細(xì)胞[49]。目前共有3類6種不同結(jié)構(gòu)的SR，分別是A型（SR-A1、SR-A2和MARCO）、B型（SR-B1和CD36）和果蠅C型[50]。Nakamura等[51]通過研究巖藻多糖對基因敲除小鼠腹腔巨噬細(xì)胞的影響，發(fā)現(xiàn)巖藻多糖可通過SR介導(dǎo)的p38 MAPK及NF-κB信號通路激活巨噬細(xì)胞分泌一氧化氮。燕李晨[52]以巨噬細(xì)胞源性泡沫細(xì)胞為研究對象發(fā)現(xiàn)黃芪多糖可以上調(diào)泡沫細(xì)胞SR-B1表達(dá)水平，促進(jìn)巨噬細(xì)胞排除膽固醇。

2.6 Ca2+

Ca2+是機(jī)體內(nèi)具有多功能的陽離子，其功能之一是充當(dāng)細(xì)胞內(nèi)外的信使，Ca2+在免疫細(xì)胞內(nèi)外的流動會導(dǎo)致細(xì)胞電信號發(fā)生變化，進(jìn)而影響生物膜內(nèi)外信號傳導(dǎo)的類型和時(shí)間。山豆根多糖可以增強(qiáng)T淋巴細(xì)胞膜上蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）活性，進(jìn)而增加一氧化氮和IL-2含量和細(xì)胞質(zhì)游離Ca2+濃度，而Ca2+阻滯劑（硝苯地平）可抑制IL-2表達(dá)，表明Ca2+可參與T淋巴細(xì)胞免疫激活作用[53]。Pu等[54]以NiCl2作為鈣通道阻滯劑降低細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度，通過對比茯苓多糖組和茯苓多糖＋NiCl2組的RAW264.7細(xì)胞內(nèi)相關(guān)蛋白表達(dá)，發(fā)現(xiàn)茯苓多糖組細(xì)胞中p38和NF-κB表達(dá)水平高于空白組，而NiCl2處理的細(xì)胞其蛋白的表達(dá)低于空白組，表明Ca2+與茯苓多糖通過NF-κB通路激活PKC磷酸化，產(chǎn)生相關(guān)細(xì)胞因子，發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。此外，Ca2+還可以激活MAPKs和PI3K/Akt信號通路[40]。

Lactosylceramide受體（CDw17）是β-葡聚糖的受體，與之結(jié)合后激活NF-κB而發(fā)生核轉(zhuǎn)移，CD163被認(rèn)為是SR的一種[49]，雖然目前已發(fā)現(xiàn)的多糖受體數(shù)量有限，但是由于多糖的結(jié)構(gòu)復(fù)雜，受體結(jié)構(gòu)多樣，在后續(xù)研究中，更多的多糖受體將會被揭示。

3 中藥多糖對腸道菌群的調(diào)節(jié)作用

研究發(fā)現(xiàn)腸道微生物及其代謝產(chǎn)物可以影響機(jī)體的免疫穩(wěn)態(tài)[55]，多糖可以通過調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，其作用機(jī)制如圖2所示，可以歸納為4方面：（1）多糖和多糖降解的寡糖直接被腸黏膜吸納，加固黏膜屏障；（2）多糖穿過黏膜層與腸上皮細(xì)胞表面多種蛋白結(jié)合發(fā)揮作用；（3）多糖被腸道微生物分解成SCFAs，SCFAs激活細(xì)胞表面多種蛋白，調(diào)節(jié)腸道細(xì)胞的炎癥狀態(tài)；（4）SCFAs可以雙向地調(diào)節(jié)腸道微生物的結(jié)構(gòu)和豐度，從而達(dá)到促進(jìn)腸道健康，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫的作用[56]。

3.1 保護(hù)腸黏膜屏障

多糖被腸道微生物發(fā)酵生成的SCFAs是腸上皮細(xì)胞的能量來源，同時(shí)也能維持結(jié)腸的健康和功能。已有研究表明，乙酸可以有效改善底物代謝，抑制腸道致病菌的生長；丙酸可以改善胰腺功能，調(diào)節(jié)肝脂沉積；丁酸鹽能促進(jìn)胃腸道黏膜屏障的完整性；SCFAs通過抑制組蛋白脫乙酰酶（histone deacetylase，HDAC）和NF-κB，降低IL-1β、TNF-α等細(xì)胞因子釋放，降低結(jié)腸炎、癌變和氧化應(yīng)激，參與維持腸道功能、結(jié)腸上皮細(xì)胞形態(tài)，促進(jìn)鈉吸收[57-59]。腸道菌群可以刺激腸上皮細(xì)胞再生和脂多糖生物合成，防止病原體入侵，通過分泌黏液和調(diào)節(jié)連接復(fù)合體來維持腸道屏障功能[60]。緊密連接蛋白（tight junctions，TJs）是腸黏膜屏障的重要蛋白，可以防止有害物質(zhì)從腸腔滲出。潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）小鼠因腸屏障受損，腸黏膜TJs蛋白、、基因表達(dá)降低，IL-1β、IL-6和TNF-α分泌上調(diào)。Cui等[61]發(fā)現(xiàn)黃芩多糖可以上調(diào)TJs蛋白、、基因的表達(dá)修復(fù)腸道屏障，降低IL-1β、IL-6和TNF-α水平以減輕炎癥。Ren等[62]發(fā)現(xiàn)西洋參多糖可以通過降低IL-1β、IL-6、IL-17A和TNF-α水平，增加結(jié)腸組織中IL-4和IL-10水平，增加occludin和claudin-1的表達(dá)來保護(hù)腸道屏障，抑制MAPK炎癥信號通路以改善炎癥狀態(tài)。Xie等[63]發(fā)現(xiàn)霍山石斛多糖通過上調(diào)TJs、黏蛋白-2、β-防御素和IgA的表達(dá)增強(qiáng)腸屏障功能，通過刺激細(xì)胞因子的產(chǎn)生和免疫細(xì)胞的功能發(fā)育來調(diào)節(jié)腸道免疫屏障功能。此外也有研究發(fā)現(xiàn)茯苓菌絲多糖通過促進(jìn)TJs和黏蛋白的表達(dá)恢復(fù)腸屏障功能，減輕環(huán)磷酰胺誘導(dǎo)的腸屏障損傷[64]。

圖2 多糖通過調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)的免疫調(diào)節(jié)作用

3.2 調(diào)節(jié)腸道微生物菌群及其代謝產(chǎn)物

多糖本身就是一種能量物質(zhì)，被腸道菌群利用后可以改變腸道菌群的結(jié)構(gòu)、豐度和代謝產(chǎn)物，從而實(shí)現(xiàn)對機(jī)體的調(diào)控。研究發(fā)現(xiàn)，乳酸桿菌具有提高免疫、產(chǎn)生抗菌物質(zhì)，阻止病原微生物黏附和移位、參與維生素合成、降低膽固醇水平和抑制病原體的功能，嗜酸乳桿菌可刺激細(xì)胞分泌抗炎因子（如TNF-β和IL-10），雙歧桿菌可誘導(dǎo)免疫細(xì)胞分泌IgG和IgA[65]，表明這些益生菌具有調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能的作用。Li等[66]探究了羅望子多糖體外發(fā)酵對腸道微生物群組成的影響，發(fā)現(xiàn)羅望子多糖可以被腸道菌群分解為SCFAs，這些SCFAs會抑制腸道微生物區(qū)系致病腸桿菌屬（志賀氏菌屬和毛螺菌屬），促進(jìn)有益細(xì)菌（乳桿菌屬、副桿菌屬、普氏桿菌屬和糞便桿菌屬），而乳桿菌屬、副桿菌屬參與了機(jī)體的抗炎癥和保護(hù)胃腸道。西洋參多糖調(diào)節(jié)腸道微生物群，提高乳酸桿菌和擬桿菌的相對豐富度，并降低布勞氏菌和糞球菌的相對豐富度，促進(jìn)大鼠腸道結(jié)構(gòu)的恢復(fù)，減輕鹽酸林可霉素引起的相關(guān)性腹瀉和菌群失調(diào)，該研究為天然多糖減少抗生素不良反應(yīng)提供了依據(jù)[62]。Luo等[67]研究發(fā)現(xiàn)黃精葉多糖可以提高乳桿菌的豐度，降低乳螺科和類桿菌的豐度，黃精葉多糖給藥組小鼠血清中乙酸、丙酸和丁酸的水平顯著升高，且與雙歧桿菌豐度呈正相關(guān)，表明黃精葉多糖可以調(diào)節(jié)腸道菌群豐度，而產(chǎn)生的有益菌可能有利于SCFAs進(jìn)入血液。Zhou等[68]發(fā)現(xiàn)枸杞多糖可以提高小鼠的胸腺和脾指數(shù)，增加血清中TGF-β和IL-6濃度和結(jié)腸內(nèi)容物中分泌型IgA濃度，同時(shí)腸內(nèi)益生菌長雙歧桿菌和乳酸桿菌的豐度提高，認(rèn)為枸杞多糖的免疫調(diào)節(jié)作用可能與乳酸菌屬有關(guān)。

成年人的小腸展開面積近300 m2，腸道內(nèi)有數(shù)以億萬計(jì)的微生物，腸道內(nèi)微生物的種類和數(shù)量變化與疾病變化密切相關(guān)，口服中藥多糖首先作用于腸道，經(jīng)腸道吸收才能作用于其他部位，因此腸道是中藥多糖發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用的首要靶點(diǎn)，探究其免疫調(diào)節(jié)作用機(jī)制十分重要。

4 結(jié)語與展望

雖然已有大量的研究從不同方面證明中藥多糖具有免疫調(diào)節(jié)作用，但對于多糖藥理活性與結(jié)構(gòu)的研究遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，大量事實(shí)表明多糖相對分子質(zhì)量、糖苷鍵類型、官能團(tuán)、直鏈長短等都會影響多糖藥理活性[69]。綜上所述，多糖免疫調(diào)節(jié)作用并非局限于單一受體、單一信號通路，而是多層次、多靶點(diǎn)、多通路涵蓋對機(jī)體免疫器官、免疫細(xì)胞和腸道的多方位調(diào)節(jié)，基于此，筆者認(rèn)為未來中藥多糖的研究應(yīng)關(guān)注以下幾個(gè)方面。

4.1 多糖化學(xué)結(jié)構(gòu)的研究

國內(nèi)對多糖免疫調(diào)節(jié)方面的研究側(cè)重在藥理和藥效方面，對多糖的化學(xué)結(jié)構(gòu)研究較薄弱。但是基于已有的報(bào)道發(fā)現(xiàn)，多糖的化學(xué)結(jié)構(gòu)或許決定著多糖是否能與受體結(jié)合[70]。相對分子質(zhì)量在1×104～1×105的多糖更容易與TLR4受體結(jié)合，含有硫酸基團(tuán)和乙酰基的多糖更容易與TLR4受體結(jié)合，多糖的單糖組成中甘露糖比例高者會傾向于與MR結(jié)合，而葡萄糖含量高的傾向于與TLR受體結(jié)合，含有長支鏈的多糖不容易與受體結(jié)合。因此，揭示中藥多糖化學(xué)結(jié)構(gòu)、闡明中藥多糖免疫活性與化學(xué)結(jié)構(gòu)的構(gòu)效關(guān)系是中藥多糖深入研究亟待解決的難題，而將長鏈多糖中的有效片段水解并解析結(jié)構(gòu)可能是一條化繁為簡的有效途徑。

4.2 多糖免疫抑制研究

多糖對免疫系統(tǒng)具有雙向調(diào)節(jié)作用，但是對免疫系統(tǒng)的抑制作用研究較少。白鮮皮多糖具有抑制大鼠嗜堿性白血病RBL-2H3細(xì)胞釋放β-氨基己糖苷酶、保護(hù)細(xì)胞膜和抗氧化等抗過敏性質(zhì)的活性[71]；白術(shù)多糖通過TLR4/NF-κB信號通路改善類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎小鼠滑膜增生、層次不清和炎癥情況[72]；紫菜多糖通過減少組胺和血清IgE的釋放緩解小鼠食物過敏狀態(tài)[73]。綜上，多糖對免疫系統(tǒng)的抑制作用可能使多糖具有治療自身免疫性疾病的潛力。

4.3 多糖抗抑郁研究

近年來不乏關(guān)于中藥多糖對神經(jīng)系統(tǒng)疾病具有治療作用的報(bào)道，已有文獻(xiàn)表明中藥多糖通過CR3受體和Dectine-1受體抑制NF-κB磷酸化，具有抗抑郁作用。靈芝多糖通過NF-κB通路減輕小鼠抑郁行為[74]，銀杏葉多糖通過調(diào)節(jié)腸道微生物起到抗抑郁的作用[75]，茯苓多糖可降低慢性不可預(yù)知溫和應(yīng)激小鼠體內(nèi)NF-κB和TNF-α的表達(dá)，使額葉皮質(zhì)多巴胺和5-羥色胺轉(zhuǎn)換變慢[76]。中藥多糖可能會為神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療提供新的思路，值得深入研究。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

[1] 張健, 李全, 周妍妍. 中藥多糖防治阿爾茨海默病作用機(jī)制的研究進(jìn)展 [J]. 中草藥, 2022, 53(23): 7553-7565.

[2] 劉偉, 吳江平, 袁平川, 等. 中藥多糖對非酒精性脂肪性肝病改善作用及機(jī)制研究進(jìn)展[J]. 中草藥, 2022, 53(23): 7566-7574.

[3] Wang Y, Han J, Yue Y,. Purification, structure identification and immune activity of a neutral polysaccharide from[J].. 2023, 237: 124-142.

[4] Wu C, Shan J F, Feng J C,. Effects of dietarypolysaccharides on the growth performance, immune response and disease resistance of[J]., 2019, 89: 641-646.

[5] Tang C, Ding R X, Sun J,. The impacts of natural polysaccharides on intestinal microbiota and immune responses-a review [J]., 2019, 10(5): 2290- 2312.

[6] Niu X F, Yu J B, Huang Q X,. Immunoenhancement activity ofpolysaccharide through MAPK and NF-κB signalling pathwaysand[J]., 2022, 55(8): 650-660.

[7] 李鳳嬌, 李敬雙, 王一倫, 等. 大棗多糖對小鼠淋巴細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)作用的研究 [J]. 糧油食品科技, 2021, 29(1): 141-147.

[8] 汪艷群. 五味子多糖的分離、結(jié)構(gòu)鑒定及免疫活性研究 [D]. 沈陽: 沈陽農(nóng)業(yè)大學(xué), 2012.

[9] Chen X M, Yu G Q, Fan S R,.polysaccharide activates nuclear factor kappa-B (NF-κB) and induces cytokine production via Toll-like receptors [J]., 2014, 105: 113-120.

[10] Li F, Cui S H, Zha X Q,. Structure and bioactivity of a polysaccharide extracted from protocorm-like bodies of[J]., 2015, 72: 664-672.

[11] 劉洋, 陳會英, 范雪楓, 等. 靈芝多糖輔助DNA疫苗對小鼠腫瘤免疫治療的影響 [J]. 中國食品學(xué)報(bào), 2022, 22(5): 84-91.

[12] 銀慧慧, 童艷梅, 曾雪顏, 等. 桃金娘果多糖對免疫抑制小鼠免疫功能的影響 [J]. 中國畜牧獸醫(yī), 2022, 49(2): 731-737.

[13] Ayeka P A, Bian Y H, Githaiga P M,. The immunomodulatory activities of licorice polysaccharides (Fisch.) in CT26 tumor-bearing mice [J]., 2017, 17(1): 536.

[14] 劉文立, 莫海云. 白及多糖通過調(diào)節(jié)免疫作用抑制結(jié)腸癌CT26荷瘤小鼠腫瘤生長 [J]. 中國免疫學(xué)雜志, 2021, 37(8): 941-945.

[15] Li S X, Bao F Y, Cui Y. Immunoregulatory activities of the selenylated polysaccharides ofvarSalisband[J]., 2021, 94: 107445.

[16] Liu Z N, Liao L Y, Chen Q,. Effects ofpolysaccharide on immunity and apoptosis of the main immune organs in Muscovy duck reovirus- infected ducklings [J]., 2021, 171: 448-456.

[17] 金鑫, 李敬雙, 王一倫, 等. 銀杏多糖對小鼠淋巴細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)作用的研究 [J]. 食品工業(yè)科技, 2021, 42(4): 301-306.

[18] Deng X L, Fu Y J, Luo S,. Polysaccharide fromhas beneficial effects on the maintenance of T-cell balance in mice [J]., 2019, 112: 108682.

[19] Shu G, Xu D, Zhao J,. Protective effect ofpolysaccharide on cyclophosph- amide-induced immunosuppression in chickens [J]., 2021, 135: 96-105.

[20] Zheng Y, Zong Z M, Chen S L,. Ameliorative effect ofpolysaccharide against immunosuppression and oxidative stress in cyclophosph- amide-treated mice [J]., 2017, 95: 1216-1222.

[21] Zou Y F, Zhang Y Y, Fu Y P,. A polysaccharide isolated fromwith immunomodulation effects bothand[J]., 2019, 24(20): 3632.

[22] Zhang X Y, Liu Z J, Zhong C,. Structure characteristics and immunomodulatory activities of a polysaccharide RGRP-1b from[J]., 2021, 189: 980-992.

[23] 紀(jì)曉月, 彭旭東, 戰(zhàn)璐, 等. 白及多糖對煙曲霉菌誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞炎癥的調(diào)節(jié)作用 [J]. 青島大學(xué)學(xué)報(bào): 醫(yī)學(xué)版, 2022, 58(5): 662-666.

[24] Minato K I, Laan L C, van Die I,.polysaccharide stimulates anti- inflammatory properties during monocyte-to-macrophage differentiation [J]., 2019, 122: 705-712.

[25] Park J, Cha J D, Choi K M,. Fucoidan inhibits LPS-induced inflammationand during the acute response[J]., 2017, 43: 91-98.

[26] Zhang W, Park H B, Yadav D,. Comparison of human peripheral blood dendritic cell activation by four fucoidans [J]., 2021, 174: 477-484.

[27] 陳艷平, 廖海鋒, 王青, 等. 不同分子量的枸杞多糖組分對樹突狀細(xì)胞成熟的影響 [J]. 中國免疫學(xué)雜志, 2021, 37(4): 385-388.

[28] 董曉筱, 李博野, 張季瑤, 等. 五種植物粗多糖誘導(dǎo)小鼠骨髓來源樹突狀細(xì)胞成熟的體外篩選 [J]. 中國比較醫(yī)學(xué)雜志, 2020, 30(11): 23-27.

[29] Feng S S, Yang X M, Weng X,. Aqueous extracts from cultivatedY. C. Ma as polysaccharide adjuvant promote immune responses via facilitating dendritic cell activation [J]., 2021, 277: 114256.

[30] Leung M K, Liu C, Koon J M,. Polysaccharide biological response modifiers [J]., 2006, 105(2): 101-114.

[31] Yu Q, Nie S P, Wang J Q,. Signaling pathway involved in the immunomodulatory effect ofpolysaccharide in spleen lymphocytes [J]., 2015, 63(10): 2734-2740.

[32] Yang H Y, Song X S, Wei Z M,. TLR4/MyD88/NF-κB signaling in the rostral ventrolateral medulla is involved in the depressor effect of candesartan in stress-induced hypertensive rats [J]., 2020, 11(19): 2978-2988.

[33] Zhang Q W, Liu M, Li L F,.polysaccharide marker CCP modulates immune responses via highly selective TLR4/MyD88/p38 axis [J]., 2021, 271: 118443.

[34] Zhou L J, Liu Z J, Wang Z X,.polysaccharides exerts immunomodulatory effects via TLR4-mediated MyD88-dependent signaling pathwayand[J]., 2017, 7: 44822.

[35] 張?zhí)? 王園園, 張釗, 等. 草蓯蓉多糖對脂多糖誘導(dǎo)的小鼠J774A.1巨噬細(xì)胞炎癥反應(yīng)的抑制作用 [J]. 食品與發(fā)酵工業(yè), 2021, 47(12): 117-122.

[36] Hou L H, Meng M, Chen Y Y,. A water-soluble polysaccharide frominduced macrophages activation via TLR4-MyD88-IKKβ-NF-κB p65 pathways [J]., 2017, 8(49): 86604-86614.

[37] 李恒, 李銳, 馬景球. TLR4-MyD88信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑介導(dǎo)仙人掌多糖免疫調(diào)節(jié)的機(jī)制研究 [J]. 湖南農(nóng)業(yè)大學(xué)學(xué)報(bào): 自然科學(xué)版, 2021, 47(4): 419-423.

[38] Chen Y, Zhou R G, He L X,. Okra polysaccharide-2 plays a vital role on the activation of RAW264.7 cells by TLR2/4-mediated signal transduction pathways [J]., 2020, 86: 106708.

[39] Tan S M. The leucocyte β2 (CD18) integrins: The structure, functional regulation and signalling properties [J]., 2012, 32(3): 241-269.

[40] Lan H B, Cheng Y X, Mu J J,. Glucose-rich polysaccharide from dried ‘Shixia’ Longan activates macrophages through Ca2+and CR3- mediated MAPKs and PI3K-Akt pathways [J]., 2021, 167: 845-853.

[41] Talapphet N, Palanisamy S, Li C S,. Polysaccharide extracted fromroot exerts immunomodulatory activity via MAPK and NF-κB pathways in RAW264.7 cells [J]., 2021, 281: 114519.

[42] Liao W Z, Luo Z, Liu D,. Structure characterization of a novel polysaccharide fromand its macrophage immunomodulatory activities [J]., 2015, 63(2): 535-544.

[43] Ariizumi K, Shen G L, Shikano S,. Identification of a novel, dendritic cell-associated molecule, Dectin-1, by subtractive cDNA cloning [J]., 2000, 275(26): 20157-20167.

[44] Deerhake M E, Shinohara M L. Emerging roles of Dectin-1 in noninfectious settings and in the CNS [J]., 2021, 42(10): 891-903.

[45] Deng C, Fu H T, Shang J Y,. Dectin-1 mediates the immunoenhancement effect of the polysaccharide from[J]., 2018, 109: 369-374.

[46] Allavena P, Chieppa M, Monti P,. From pattern recognition receptor to regulator of homeostasis: The double-faced macrophage mannose receptor [J]., 2004, 24(3): 179-192.

[47] 郭振軍, 劉莉, 張維璐, 等. 大黃、當(dāng)歸多糖對巨噬細(xì)胞甘露糖受體作用的研究 [J]. 細(xì)胞與分子免疫學(xué)雜志, 2008, 24(5): 514-516.

[48] 帥小雪. 基于甘露糖受體的黑靈芝多糖免疫調(diào)節(jié)作用及機(jī)制研究 [D]. 南昌: 南昌大學(xué), 2015.

[49] Greaves D R, Gordon S. Thematic review series: The immune system and atherogenesis. Recent insights into the biology of macrophage scavenger receptors [J]., 2005, 46(1): 11-20.

[50] Peiser L, Mukhopadhyay S, Gordon S. Scavenger receptors in innate immunity [J]., 2002, 14(1): 123-128.

[51] Nakamura T, Suzuki H, Wada Y,. Fucoidan induces nitric oxide production via p38 mitogen-activated protein kinase and NF-κB-dependent signaling pathways through macrophage scavenger receptors [J]., 2006, 343(1): 286-294.

[52] 燕李晨. 黃芪多糖對RAW264.7巨噬細(xì)胞源性泡沫細(xì)胞內(nèi)SR-BI、PPARγ及LXRα表達(dá)的影響 [D]. 太原: 山西醫(yī)科大學(xué), 2014.

[53] Hu T J, Zheng R L. Promotion ofpolysaccharide on nitric oxide and interleukin-2 production in murine T lymphocytes: Implicated Ca2+and protein kinase C [J]., 2004, 4(1): 109-118.

[54] Pu Y W, Liu Z J, Tian H,. The immunomodulatory effect ofpolysaccharides is mediated by the Ca2+/PKC/p38/NF-κB signaling pathway in macrophages [J]., 2019, 72: 252-257.

[55] Rooks M G, Garrett W S. Gut microbiota, metabolites and host immunity [J]., 2016, 16(6): 341-352.

[56] Xiao Z Y, Deng Q, Zhou W X,. Immune activities of polysaccharides isolated fromL. What do we know so far? [J]., 2022, 229: 107921.

[57] Peng L Y, Li Z R, Green R S,. Butyrate enhances the intestinal barrier by facilitating tight junction assembly via activation of AMP-activated protein kinase in Caco-2 cell monolayers [J]., 2009, 139(9): 1619-1625.

[58] Li P, Ge J B, Li H. Lysine acetyltransferases and lysine deacetylases as targets for cardiovascular disease [J]., 2020, 17(2): 96-115.

[59] Koh A, De Vadder F, Kovatcheva-Datchary P,. From dietary fiber to host physiology: Short-chain fatty acids as key bacterial metabolites [J]., 2016, 165(6): 1332-1345.

[60] Tomasello G, Mazzola M, Leone A,. Nutrition, oxidative stress and intestinal dysbiosis: Influence of diet on gut microbiota in inflammatory bowel diseases [J]., 2016, 160(4): 461-466.

[61] Cui L, Guan X N, Ding W B,.Georgi polysaccharide ameliorates DSS-induced ulcerative colitis by improving intestinal barrier function and modulating gut microbiota [J]., 2021, 166: 1035-1045.

[62] Ren D D, Li S S, Lin H M,.polysaccharides ameliorate antibiotic-associated diarrhoea induced by lincomycin hydrochloride in rats via the MAPK signaling pathways [J]., 2022, 2022: 4126273.

[63] Xie S Z, Liu B, Ye H Y,.polysaccharide regionally regulates intestinal mucosal barrier function and intestinal microbiota in mice [J]., 2019, 206: 149-162.

[64] Xie Z Y, Bai Y X, Chen G J,. Immunomodulatory activity of polysaccharides from the mycelium of, isolated from Fuzhuan brick tea, associated with the regulation of intestinal barrier function and gut microbiota [J]., 2022, 152: 110901.

[65] 史佳鷺, 李慧臻, 閆芬芬, 等. 益生菌對免疫細(xì)胞的影響及其在自身免疫性疾病中的應(yīng)用 [J]. 食品工業(yè)科技, 2020, 41(5): 354-360.

[66] Li X J, Guo R, Wu X J,. Dynamic digestion of tamarind seed polysaccharide: Indigestibility in gastrointestinal simulations and gut microbiota changes[J]., 2020, 239: 116194.

[67] Luo Y, Fang Q, Lai Y,. Polysaccharides from the leaves ofRed. regulate the gut microbiota and affect the production of short-chain fatty acids in mice [J]., 2022, 12(1): 35.

[68] Zhou F, Jiang X Y, Wang T,.polysaccharide (LBP): A novel prebiotics candidate forand[J]., 2018, 9: 1034.

[69] 曹宇欣, 李科, 秦雪梅, 等. 基于多糖受體理論的黃芪多糖質(zhì)量控制研究思路 [J]. 中草藥, 2019, 50(9): 2201-2209.

[70] Li M, Wen J, Huang X,. Interaction between polysaccharides and toll-like receptor 4: Primary structural role, immune balance perspective, and 3D interaction model hypothesis [J]., 2022, 374: 131586.

[71] 劉冬, 韓吉欣, 張?jiān)? 等. 白鮮皮多糖純化、結(jié)構(gòu)表征以及抗過敏研究 [J]. 天然產(chǎn)物研究與開發(fā), 2021, 33(10): 1627-1634.

[72] 李梅, 蔣錦梅, 歐大明, 等. 白術(shù)多糖對類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎大鼠的抗炎作用及TLR4/NF-κB信號通路的影響 [J]. 安徽醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào), 2022, 57(4): 552-557.

[73] Wang C, Ye Z Q, Wang Y B,. Effect of the harvest period on the structure and anti-allergic activity ofpolysaccharides [J]., 2022, 13(19): 10034-10045.

[74] Li H R, Xiao Y H, Han L,.polysaccharides ameliorated depression-like behaviors in the chronic social defeat stress depression model via modulation of Dectin-1 and the innate immune system [J]., 2021, 171: 16-24.

[75] Chen P, Hei M F, Kong L L,. One water-soluble polysaccharide fromleaves with antidepressant activities via modulation of the gut microbiome [J]., 2019, 10(12): 8161-8171.

[76] Huang Y J, Hsu N Y, Lu K H,.water extract ameliorates the behavioral deficits induced by unpredictable chronic mild stress in rats by down-regulating inflammation [J]., 2020, 258: 112566.

Research progress on immune regulation mechanism of traditional Chinese medicine polysaccharide

LAI Meng-ting, XIAO Ping, FANG Yue-yue, MEMITIMIN Metsawur, SU Shu-lan, DUAN Jin-ao

Jiangsu Collaborative Innovation Center of Chinese Medicinal Resources Industrialization, National and Local Collaborative Engineering Center of Chinese Medicinal Resources Industrialization and Formulae Innovative Medicine, and Jiangsu Key Laboratory for High Technology Research of TCM Formulae, Nanjing University of Chinese Medicine, Nanjing 210023, China

Traditional Chinese medicine polysaccharide has been widely concerned by medical practitioners at home and abroad in recent years because of its clear role in immune regulation. However, the research of traditional Chinese medicine polysaccharide is still in the exploratory stage, lacking authoritative structural characterization methods and multi-faceted immune regulation mechanism. In this paper, the immunomodulatory effects of traditional Chinese medicine polysaccharides on immune organs and immune cells, the research progress of polysaccharide receptors and the potential of traditional Chinese medicine polysaccharides in regulating intestinal flora were reviewed in recent years, to provide ideas for further research, development and utilization of polysaccharide in immune regulation.

traditional Chinese medicine polysaccharide; immune regulation mechanism; immune cells; signaling pathway; polysaccharide receptor; intestinal flora

R285

A

0253 - 2670(2023)10 - 3337 - 12

10.7501/j.issn.0253-2670.2023.10.031

2022-12-18

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（81703642）；江蘇省中醫(yī)藥科技發(fā)展計(jì)劃項(xiàng)目（MS2021004）；江蘇省中藥資源產(chǎn)業(yè)化過程協(xié)同創(chuàng)新中心重點(diǎn)項(xiàng)目（ZDXM-2022-06）；南京中醫(yī)藥大學(xué)自然科學(xué)基金青年項(xiàng)目（NZY81703642）；2021年康緣大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓(xùn)練計(jì)劃項(xiàng)目（kyxysc08）

賴夢亭（1996—），女，碩士研究生，研究方向?yàn)橹兴庂Y源生產(chǎn)與開發(fā)利用。Tel: 18070592432 E-mail: laimengtingg@163.com

肖 平，男，博士，助理研究員，從事中藥資源化學(xué)與中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究。Tel: (025)85811917 E-mail: xiaoping@njucm.edu.cn

宿樹蘭，女，教授，博士生導(dǎo)師，從事中藥功效物質(zhì)基礎(chǔ)與作用機(jī)制研究。Tel: (025)85811917 E-mail: sushulan@njucm.edu.cn

[責(zé)任編輯 趙慧亮]