方 亮，陶文康，程紅艷，李大偉，王一帆，徐安琪，張彩云*

·綜 述·

中藥引藥上行的作用機(jī)制及其腦靶向制劑研究進(jìn)展

方 亮1, 2, 3, 4, 5，陶文康1, 2, 3, 4, 5，程紅艷1, 2, 3, 4, 5，李大偉1, 2, 3, 4, 5，王一帆1, 2, 3, 4, 5，徐安琪1, 2, 3, 4, 5，張彩云1, 2, 3, 4, 5*

1. 安徽中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，藥物制劑技術(shù)與應(yīng)用安徽省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，安徽 合肥 230012 2. 安徽省教育廳現(xiàn)代藥物制劑工程技術(shù)研究中心，安徽 合肥 230012 3. 安徽省道地中藥材品質(zhì)提升創(chuàng)新協(xié)同中心，安徽 合肥 230012 4. 安徽省中醫(yī)藥科學(xué)院藥物制劑研究所，安徽 合肥 230012 5. 中藥復(fù)方安徽省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，安徽 合肥 230012

引經(jīng)藥是在中藥歸經(jīng)理論指導(dǎo)下，引導(dǎo)諸藥直達(dá)病所，起“向?qū)А弊饔玫乃幬?。冰片、石菖蒲、麝香、蘇合香和安息香等芳香開竅類中藥具有引藥上行之功，可以改善血腦屏障的通透性，并通過引藥上行作用促進(jìn)其他藥物透過血腦屏障，提高其他藥物的生物利用度和腦組織分布。通過對近年來冰片、石菖蒲等引經(jīng)藥調(diào)節(jié)血腦屏障通透性及作用機(jī)制，芳香開竅類引經(jīng)藥與現(xiàn)代制劑結(jié)合構(gòu)建新型腦靶向遞藥系統(tǒng)的研究進(jìn)行綜述，以期豐富引經(jīng)藥的科學(xué)內(nèi)涵并為新型腦靶向藥物遞送系統(tǒng)的設(shè)計(jì)提供新策略。

引經(jīng)藥；引藥上行；血腦屏障；腦靶向給藥系統(tǒng)；冰片；石菖蒲；麝香

隨著生態(tài)環(huán)境的惡化和人口老齡化的加劇，腦血管病、腦腫瘤及神經(jīng)退行性疾病等腦部疾病的發(fā)病率、致死或致殘率均呈逐年上升趨勢[1]。然而，由于治療腦部疾病的藥物難以透過血腦屏障導(dǎo)致藥物在腦組織分布較少，很難發(fā)揮有效治療作用[2]。血腦屏障位于腦組織和腦毛細(xì)血管間，由緊密連接的內(nèi)皮細(xì)胞、基底膜、周細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞等結(jié)構(gòu)組成，是維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)正常生理狀態(tài)的重要結(jié)構(gòu)；同時，血腦屏障也阻止了很多治療藥物向腦內(nèi)遞送，導(dǎo)致過多的藥物被阻滯在外周常引起不良反應(yīng)[3-4]。如何促進(jìn)防治腦部疾病藥物透過血腦屏障以發(fā)揮藥理作用是腦靶向給藥系統(tǒng)設(shè)計(jì)的重點(diǎn)和難點(diǎn)，更是腦部疾病防治的關(guān)鍵[5]。

引經(jīng)理論是在基于中藥歸經(jīng)理論，通過長期的臨床實(shí)踐總結(jié)得出的用藥經(jīng)驗(yàn)[6]?！耙蹦艘?、引導(dǎo)之意；“經(jīng)”是指特定的臟腑經(jīng)絡(luò)或病變部位；引經(jīng)藥是在藥物歸經(jīng)基礎(chǔ)下，引導(dǎo)諸藥直達(dá)病所，起“向?qū)А弊饔玫乃幬颷7-8]。引經(jīng)藥是歸經(jīng)與配伍的結(jié)合，具有“引藥上行”或“引藥下行”之功，可改變其他藥物的作用方向和部位，使其側(cè)重或集中于某一特定的方向和部位發(fā)揮藥效作用，這與現(xiàn)代靶向給藥系統(tǒng)設(shè)計(jì)思想一致[9-13]。冰片、石菖蒲、麝香、川芎、安息香和蘇合香等是常見具有引藥上行作用的引經(jīng)藥，具有芳香開竅、辛香醒腦的藥性特點(diǎn)，可載藥上行直達(dá)病所、起到靶向治療作用[10]?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究及課題組前期研究發(fā)現(xiàn)，冰片等芳香開竅類中藥可借助自身脂溶性優(yōu)勢通過血腦屏障入腦，同時改善血腦屏障的通透性，促進(jìn)其他藥物透過血腦屏障，有效提高其他藥物的生物利用度和腦組織分布量[11-15]。此外傳統(tǒng)芳香開竅類中藥引藥上行作用已被用于現(xiàn)代腦靶向給藥系統(tǒng)，是中藥腦靶向設(shè)計(jì)的有效手段，也是對引藥上行內(nèi)涵的現(xiàn)代化解讀和合理化應(yīng)用[16]。同時芳香開竅類引經(jīng)藥如冰片、石菖蒲等脂溶性較強(qiáng)、易升華、生物利用度低，亟需利用現(xiàn)代制劑技術(shù)對其進(jìn)行優(yōu)化利用[17]。

鑒于此，本文通過對近年來冰片、石菖蒲等引經(jīng)藥調(diào)節(jié)血腦屏障通透性及作用機(jī)制，芳香開竅類引經(jīng)藥與現(xiàn)代制劑結(jié)合構(gòu)建新型腦靶向遞藥系統(tǒng)的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，為拓寬引經(jīng)藥的應(yīng)用范圍和藥物腦靶向遞送提供新策略。

1 芳香開竅類中藥“引藥上行”作用機(jī)制

1.1 促進(jìn)藥物入腦

冰片、石菖蒲、麝香、安息香和蘇合香等芳香開竅類引經(jīng)藥大部分都能醒神開竅于腦，以其辛香走竄之性，入心開竅、啟閉回蘇，具有通關(guān)、開竅、醒神等引藥上行的作用[11,18-20]。現(xiàn)代藥理研究表明，冰片、石菖蒲、麝香、安息香等芳香開竅藥或其單體成分，如冰片中的龍腦、石菖蒲中的α-細(xì)辛醚和β-細(xì)辛醚、麝香中的麝香酮、蘇合香和安息香中的芳香族和萜類化合物，均能通過血腦屏障，并顯著提高血腦屏障的通透性，有效促進(jìn)其他藥物入腦以提高藥物腦組織分布量和增強(qiáng)藥效[21-22]。

《本草衍義》中記載，冰片“獨(dú)行勢弱，佐使則有功”，以其“引藥上行”“佐使有功”而廣泛用作佐使藥[9]。冰片分為天然冰片（包括天然左旋和右旋冰片）和合成冰片，憑借自身小分子雙環(huán)單萜的物質(zhì)屬性很容易透過血腦屏障，同時可以誘導(dǎo)其他藥物有效成分通過血腦屏障而提高其他藥物的腦分布量，并具有抗菌、抗炎、止痛和腦保護(hù)作用[23-25]。在一項(xiàng)對難治癲癇患兒的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，丙戊酸鈉合用冰片后，患者的驚厥發(fā)作次數(shù)明顯減少，腦脊液中檢測到丙戊酸鈉濃度顯著增加[26]。歐陽波等[27]通過探討冰片、三七總皂苷和黃芪甲苷配伍抗腦缺血再灌注損傷大鼠的神經(jīng)保護(hù)作用，發(fā)現(xiàn)3種藥物配伍具有抗腦缺血再灌注后神經(jīng)元和腦微血管損傷的作用，且與各藥物單用組相比藥物配伍可增強(qiáng)其對大鼠腦缺血再灌注后腦組織的保護(hù)作用，其作用可能與激活Notch信號通路從而發(fā)揮對缺血腦組織的保護(hù)作用有關(guān)。另有研究發(fā)現(xiàn)，冰片能夠促進(jìn)苯妥英鈉等抗癲癇藥物通過血腦屏障，提高苯妥英鈉在腦組織中的濃度，增強(qiáng)其療效[28]。Wu等[29]將多柔比星脂質(zhì)體與冰片聯(lián)用，發(fā)現(xiàn)多柔比星在大腦皮層和海馬區(qū)藥-時曲線下面積（area under curve，AUC）提高為原先的2.97倍。

石菖蒲始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，“主治風(fēng)寒濕痹、咳逆上氣，開心孔、補(bǔ)五臟、通九竅、明耳目、出音聲”，具有開竅豁痰、醒神益智、化濕開胃的功效，臨床上主要用于神昏癲癇、健忘失眠、耳鳴耳聾、噤口下痢等癥[30-31]。揮發(fā)油為石菖蒲的藥效成分，主要含有α-細(xì)辛醚、β-細(xì)辛醚、石竹烯、石菖醚等化學(xué)成分，其中含量最高的β-細(xì)辛醚具有抗炎、抗血栓、抗腫瘤、抗癡呆、抗癲癇、抗抑郁及提高神經(jīng)元活性、減少神經(jīng)元損傷和保護(hù)心肌細(xì)胞、保護(hù)呼吸系統(tǒng)等廣泛的藥理作用[32]。研究發(fā)現(xiàn)石菖蒲中α-細(xì)辛醚、β-細(xì)辛醚能夠透過血腦屏障進(jìn)入腦組織，提高血腦屏障的通透性、促進(jìn)其他藥物進(jìn)入腦組織[33-34]。因此石菖蒲常作為使藥協(xié)助他藥進(jìn)入腦內(nèi)[35-37]。研究發(fā)現(xiàn)，活血藥紅花與石菖蒲合用后，活血藥紅花中主要成分羥基紅花黃色素進(jìn)入腦內(nèi)的濃度顯著增加[37]。汪鼎[35]研究發(fā)現(xiàn)在中藥復(fù)方定志小丸中石菖蒲可有效促進(jìn)人參皂苷Rg1、Re、Rb1、Rd及細(xì)葉遠(yuǎn)志皂苷5種皂苷類成分的腦靶向分布。吳珊等[36]通過采用高效液相色譜法測定石菖蒲與卡馬西平聯(lián)合給藥后小鼠血漿和腦組織中卡馬西平的濃度，發(fā)現(xiàn)石菖蒲有效促進(jìn)卡馬西平透過血腦屏障入腦。

麝香具有辛香走竄、開竅醒腦之功效，是開竅醒神之要藥[38]。其主要藥效成分麝香酮對中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有興奮和抑制的雙向調(diào)節(jié)作用，能通過血腦屏障進(jìn)入腦組織，且在腦中穩(wěn)定性好，可停留時間長[39]。Chen等[40]研究發(fā)現(xiàn)麝香酮可影響血腦屏障緊密連接的完整性，促進(jìn)京尼平苷在血腦屏障的轉(zhuǎn)運(yùn)。Kang等[41]發(fā)現(xiàn)麝香酮與現(xiàn)代受體靶向技術(shù)結(jié)合可提高多西他賽的入腦濃度及抗神經(jīng)膠質(zhì)瘤的效果。徐露等[42]研究發(fā)現(xiàn)麝香酮聯(lián)合燈盞花素治療急性重型創(chuàng)傷性顱腦損傷比單用燈盞花素具有更好的治療作用，同時麝香酮可促進(jìn)燈盞花素進(jìn)入腦組織，增強(qiáng)其腦保護(hù)作用。

1.2 調(diào)節(jié)血腦屏障通透性

1.2.1 抑制P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）活性 血腦屏障是位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和血液循環(huán)間的動態(tài)屏障，由腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞、細(xì)胞間緊密連接、基膜、周皮細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞腳板組成，是具有低滲透性的細(xì)胞系統(tǒng)[43]。血腦屏障的通透性主要與腦血管內(nèi)皮細(xì)胞間的緊密連接、P-gp等外排作用、內(nèi)皮細(xì)胞間隙的孔穴及胞吞、胞飲作用有關(guān)[44]。其中，P-gp是由1280個氨基酸殘基組成的單鏈跨膜糖蛋白，是細(xì)胞膜上保護(hù)細(xì)胞免受外來有害分子入侵的分子泵，也是外排異源性疏水物質(zhì)的三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）轉(zhuǎn)運(yùn)酶[45]。近年來，研究發(fā)現(xiàn)具有引藥上行的芳香開竅類藥物，如冰片、石菖蒲、蘇合香、安息香等均可通過影響P-gp功能調(diào)節(jié)血腦屏障的通透性[46-48]。

大量研究表明冰片可抑制P-gp活性，減少對相應(yīng)底物的外排作用，使透過血腦屏障的藥物在腦組織中的含量增加[48-50]。任趙燕等[28]以等倍劑量和5倍劑量冰片ig小鼠后測定2組小鼠腦組織中P-gp及苯妥英鈉濃度，發(fā)現(xiàn)5倍劑量組小鼠腦組織中二者濃度比等倍劑量組高，推測冰片能夠通過增加腦組織中P-gp濃度，并通過抑制P-gp的外排作用從而增加血腦屏障的通透性。張鄭等[50]將冰片分子的羥基引入丹參素羧基形成酯化復(fù)合物后，其脂溶性增強(qiáng)，易于穿過血腦屏障到達(dá)腦部，且冰片對P-gp的抑制作用使高濃度的丹參素可以在大鼠腦組織發(fā)揮活血作用，這一措施有效降低了大鼠腦組織中P-gp對丹參素的外排作用。丁潔等[46]通過研究麝香、安息香和蘇合香對小鼠血腦屏障腦區(qū)特異性開放作用及作用機(jī)制，發(fā)現(xiàn)蘇合香組可顯著提高小鼠皮層、海馬和下丘腦區(qū)域血腦屏障的開放，安息香可引起皮層、下丘腦和紋狀體血腦屏障的開放，蘇合香的海馬區(qū)域開放效應(yīng)與抑制P-gp功能有關(guān)。此外有研究表明麝香有效成分麝香酮不僅能使血腦屏障通透性降低，還可抑制P-gp在血腦屏障中的外排作用，降低血腦屏障外排系統(tǒng)將藥物泵回血液中的能力，提高血腦屏障的通透性[42,51-52]。此外，安息香與蘇合香對血腦屏障通透性作用的機(jī)制基本等同，在血腦屏障中通過抑制主動外向型轉(zhuǎn)運(yùn)體P-gp，減少對相應(yīng)底物的外排作用，從而間接提高血腦屏障的通透性[22]。Wang等[51]研究表明安息香揮發(fā)油成分可通過抑制P-gp的外排轉(zhuǎn)運(yùn)改善血腦屏障的通透性。

1.2.2 抑制緊密連接相關(guān)蛋白表達(dá) 血腦屏障具有嚴(yán)格的通透功能以控制血-腦間的物質(zhì)交換；可允許腦組織所需的營養(yǎng)物質(zhì)通過，阻止對腦組織有害的物質(zhì)進(jìn)入，以維持穩(wěn)定的腦內(nèi)環(huán)境及正常的腦生理功能[53-55]。

汪宏錦等[23]通過研究冰片對血腦屏障通透性的雙向調(diào)節(jié)作用影響因素及機(jī)制探討，發(fā)現(xiàn)閉合蛋白-5（claudin-5）在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的內(nèi)皮細(xì)胞中高度表達(dá)，一旦缺乏該基因，血腦屏障表現(xiàn)為選擇性漏出。因此，抑制claudin-5表達(dá)可致緊密連接的縫隙變寬、斷續(xù)且結(jié)構(gòu)減少，從而提高血腦屏障的通透性。王文生·王月等[55]研究發(fā)現(xiàn)冰片與依達(dá)拉奉聯(lián)合使用可改善腦缺血再灌注損傷大鼠的病理癥狀，冰片能夠增強(qiáng)依達(dá)拉奉抗氧化、抗炎作用，并協(xié)同抑制缺血后咬合蛋白（occludin）、緊密連接蛋白-1（zonula occluden-1，ZO-1）、claudin-5的表達(dá)下調(diào)，進(jìn)而提高依達(dá)拉奉神經(jīng)保護(hù)作用。綜上，冰片不僅能增加生理性血腦屏障通透性，還可降低腦組織受損時血腦屏障通透性，發(fā)揮腦保護(hù)作用，具有雙向調(diào)節(jié)血腦屏障通透性的作用。但促進(jìn)和抑制血腦屏障開放的機(jī)制完全不同。在血腦屏障遭到破壞的病理狀態(tài)下，氧自由基及炎癥因子易涌入，在細(xì)胞毒性腦水腫基礎(chǔ)上繼發(fā)血管源性腦水腫，芳香開竅類藥可降低血腦屏障的通透性，進(jìn)而保護(hù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)[56]。

研究表明石菖蒲等芳香開竅引經(jīng)藥促進(jìn)血腦屏障開放與下調(diào)緊密連接蛋白ZO-1、occludin、claudin-5表達(dá)相關(guān)[33]。黃麗平等[4]研究發(fā)現(xiàn)石菖蒲揮發(fā)油有效成分β-細(xì)辛醚可顯著降低claudin-5、occludin的表達(dá)，提高血腦屏障通透性。陳怡君等[39]通過將麝香酮溶液注射入成年斑馬魚體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)在給藥1 h后斑馬魚的血腦屏障超微結(jié)構(gòu)緊密連接結(jié)構(gòu)疏松、內(nèi)皮細(xì)胞出現(xiàn)皺縮，同時檢測血腦屏障相關(guān)基因表達(dá)發(fā)現(xiàn)血腦屏障上的緊密連接基因下調(diào)最明顯，表明緊密連接結(jié)構(gòu)變化可能與claudin-5表達(dá)下調(diào)有關(guān)，從而增加血腦屏障通透性。趙庭鑒等[52]發(fā)現(xiàn)麝香酮可以抑制claudin-5表達(dá)，使緊密連接的縫隙變寬、斷續(xù)且結(jié)構(gòu)減少，從而提高藥物對血腦屏障的通透性。

1.2.3 影響神經(jīng)遞質(zhì)及其受體 冰片可以通過影響5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）等神經(jīng)遞質(zhì)來調(diào)節(jié)血腦屏障通透性[23,57-59]。王剛等[60]通過研究合成冰片影響血腦屏障促進(jìn)槲皮素入腦的情況，加入5-HT抑制劑后，發(fā)現(xiàn)腦組織中槲皮素的含量顯著下降。王竟靜等[61]研究發(fā)現(xiàn)冰片能增強(qiáng)山柰酚等藥物在腦內(nèi)的濃度，促進(jìn)甲氨蝶呤、尼莫司汀等藥物通過血腦屏障的滲透，增加腦內(nèi)藥物的濃度，其機(jī)制為抑制腫瘤壞死因子-α、ZO-1、claudin-5表達(dá)或增加纖維型肌動蛋白、P-gp、5-HT表達(dá)，提高化療藥物血腦屏障的透過率。李偉榮等[62]通過給大鼠ig不同劑量的冰片后，于不同時間點(diǎn)制備大鼠下丘腦生物樣本，測定各組大鼠腦中5-HT的含量，發(fā)現(xiàn)給藥后各組大鼠5-HT含量均顯著升高，表明血腦屏障的開放可能與冰片介導(dǎo)5-HT含量增加有關(guān)。

謝婷婷等[57]通過研究石菖蒲對腦內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)5-HT水平的影響，發(fā)現(xiàn)石菖蒲可顯著增加小鼠腦內(nèi)5-HT含量，推測石菖蒲可能是通過上調(diào)腦內(nèi)5-HT水平從而促進(jìn)血腦屏障開放。在對石菖蒲透過血腦屏障的機(jī)制研究中發(fā)現(xiàn)ig石菖蒲后小鼠腦內(nèi)的5-HT含量顯著增加，推測石菖蒲促進(jìn)血腦屏障開放可能與腦內(nèi)5-HT含量增加有關(guān)[32,58]。劉超等[59]研究發(fā)現(xiàn)與對照組相比ig石菖蒲藥物組的小鼠腦內(nèi)藥物顯著升高，且腦內(nèi)5-HT的含量也顯著高于對照組，提示其促進(jìn)血腦屏障的開放機(jī)制可能是上調(diào)5-HT的含量來增加微血管上5-HT受體的結(jié)合率。胡園等[58]發(fā)現(xiàn)石菖蒲可通過升高大鼠下丘腦5-HT含量從而開放血管內(nèi)皮細(xì)胞間的緊密連接，最終改善血腦屏障的通透性。蘇合香開竅作用的機(jī)制可能與抑制兒茶酚胺的分泌有關(guān)。有研究表明，蘇合香可以抑制由乙酰膽堿、藜蘆定堿刺激引起的牛腎上腺髓質(zhì)細(xì)胞兒茶酚胺的分泌，且呈劑量相關(guān)性[63]。綜上，芳香開竅藥可通過調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)及其受體，最終促進(jìn)血腦屏障通透性的提高。

1.2.4 調(diào)節(jié)一氧化氮水平 一氧化氮是血腦屏障的重要調(diào)節(jié)因子，內(nèi)源性一氧化氮可調(diào)節(jié)血腦屏障通透性，增加細(xì)胞的胞飲作用來調(diào)控分子和離子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，是影響血腦屏障通透性的物質(zhì)因素之一[64-66]。實(shí)驗(yàn)表明，冰片可以通過控制生物體內(nèi)一氧化氮的含量對血腦屏障通透性起到雙向調(diào)控作用，在病理狀態(tài)下抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞中誘導(dǎo)型一氧化氮合成酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）表達(dá)，降低血腦屏障通透性，顯示出對血腦屏障和腦組織的保護(hù)作用；而在生理狀態(tài)下上調(diào)iNOS表達(dá)，促進(jìn)血腦屏障通透性開放[66-67]。劉赫[68]通過研究地黃蘇合香合劑對四氯化碳誘導(dǎo)的肝性腦病大鼠的影響，發(fā)現(xiàn)其能夠顯著降低大鼠血清中一氧化氮含量及iNOS活性，表明蘇合香可通過此途徑表現(xiàn)出腦保護(hù)作用。

芳香開竅類引經(jīng)藥引藥上行及調(diào)節(jié)血腦屏障通透性的作用機(jī)制多樣，不同芳香開竅類引經(jīng)藥物引藥上行入腦機(jī)制不盡相同，見表1。

2 引藥上行類中藥與現(xiàn)代納米制劑結(jié)合實(shí)現(xiàn)腦靶向遞送

納米制劑以其粒徑小、易跨膜、易表面修飾等優(yōu)勢，可以使藥物濃度集中于病變組織、器官、細(xì)胞或細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)實(shí)現(xiàn)靶向遞送[69]。引經(jīng)藥不僅本身對臟腑經(jīng)絡(luò)有較強(qiáng)的選擇性，而且還能引導(dǎo)其他藥物對某些部位產(chǎn)生選擇性分布，這與現(xiàn)代靶向遞送在指導(dǎo)思路上是契合的[16,70]。引經(jīng)藥可通過對納米制劑的表面修飾或與治療藥物同時遞送，增強(qiáng)治療藥物在靶器官的分布，從而增強(qiáng)治療效果，并降低不良反應(yīng)[71]。芳香開竅類引經(jīng)藥自身脂溶性強(qiáng)，較易通過血腦屏障入腦，同時可改善血腦屏障的通透性并通過引藥上行促進(jìn)其他藥物透過血腦屏障，這可以與納米給藥系統(tǒng)結(jié)合實(shí)現(xiàn)腦靶向遞送[72]。

表1 芳香開竅藥“引藥上行”作用機(jī)制

2.1 脂質(zhì)體

脂質(zhì)體具有良好的生物相容性，能夠在不破壞血腦屏障結(jié)構(gòu)的情況下克服血腦屏障的阻礙，在腦靶向給藥治療方面極有潛力[73]。此外，脂質(zhì)體還具有很高的親脂性，可通過被動轉(zhuǎn)運(yùn)、與腦血管內(nèi)皮細(xì)胞膜發(fā)生膜融合或通過內(nèi)吞途徑轉(zhuǎn)運(yùn)至腦實(shí)質(zhì)[74]。同時，經(jīng)引經(jīng)藥物修飾的脂質(zhì)體能避免P-gp或多藥耐藥關(guān)聯(lián)蛋白1的外排作用而間接提高靶向性[75]。劉薇芝等[76]制備了冰片-葛根素脂質(zhì)體，以相對攝取率和峰濃度比考察小鼠尾iv葛根素注射液、葛根素脂質(zhì)體和冰片-葛根素脂質(zhì)體的腦靶向性，結(jié)果表明小鼠尾iv葛根素脂質(zhì)體、冰片-葛根素脂質(zhì)體后的相對攝取率分別為1.68、2.58，峰濃度比分別為1.15、1.42，表明冰片-葛根素脂質(zhì)體組中藥物透過血腦屏障進(jìn)入腦組織的濃度最高，可能與冰片修飾脂質(zhì)體后，冰片的引藥上行作用提高了血腦屏障通透性并進(jìn)一步增加藥物攝取量有關(guān)。葉曉莉等[77]采用乙醇注入法制備了冰片修飾的姜黃素陽離子脂質(zhì)體，鼻腔給藥后發(fā)現(xiàn)冰片修飾的姜黃素陽離子脂質(zhì)體和姜黃素陽離子脂質(zhì)體使姜黃素在腦組織中的AUC分別提高了1.81、1.19倍，在腦組織中的清除率分別降低了45.84%和1.59%?？梢?，冰片修飾的姜黃素陽離子脂質(zhì)體較單一的姜黃素陽離子脂質(zhì)體可顯著提高姜黃素在腦組織的蓄積，延緩消除時間。吳紅兵等[78]通過乙醇注入-超聲分散法制備了冰片-齊多夫定棕櫚酸酯脂質(zhì)體，采用HPLC測定小鼠尾iv各組織的藥物攝取量，發(fā)現(xiàn)10%冰片-齊多夫定棕櫚酸酯脂質(zhì)體可顯著促進(jìn)藥物透過血腦屏障轉(zhuǎn)運(yùn)入腦，使腦內(nèi)齊多夫定絕對攝取量由普通脂質(zhì)體組的1.43倍增加到1.96倍。Kang等[41]制備了麝香酮/RI7217共修飾的阿霉素脂質(zhì)體，通過熒光顯微鏡和全身熒光成像系統(tǒng)評估制劑中藥物在體內(nèi)外的攝取情況，與未經(jīng)麝香酮修飾的脂質(zhì)體相比，修飾后的脂質(zhì)體能更好地被腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞攝取，增加了藥物在腦組織分布。綜上，將引藥上行芳香開竅藥與脂質(zhì)體結(jié)合可改善血腦屏障的通透性，提高治療藥物的腦組織分布并增強(qiáng)靶向性，降低治療藥物的不良反應(yīng)；同時脂質(zhì)體可以增加芳香開竅類引經(jīng)藥的穩(wěn)定性和生物利用度，并增加其腦組織分布。

2.2 微乳

微乳是由水相、油相、表面活性劑和助表面活性劑以適當(dāng)比例自發(fā)形成的一種納米級遞藥系統(tǒng)，其中油相成分如三酰甘油等能增加藥物與腦部毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的親和性，表面活性劑和助表面活性劑能抑制或降低血腦屏障細(xì)胞表面P-gp對藥物的外排作用[79]。同時，微乳具有較好的增溶作用，能提高藥物穩(wěn)定性、增加生物利用度并延緩藥物釋放，可以增強(qiáng)藥物靶向性，特別是與引藥上行類開竅藥聯(lián)合可以更好的實(shí)現(xiàn)腦靶向遞送[14,80-83]。呂長江等[81]制備了冰片鴉膽子油納米乳，與鴉膽子油注射劑、鴉膽子油納米乳相比，冰片鴉膽子油納米乳對大鼠腦膠質(zhì)瘤的抑制率分別提高了1.56、1.33倍，提示冰片可促進(jìn)鴉膽子油通過血腦屏障提高抑瘤作用。課題組前期制備了冰片-鹽酸二甲雙胍W/O/W微乳，大鼠體內(nèi)藥動學(xué)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)與鹽酸二甲雙胍W/O/W微乳組相比冰片-鹽酸二甲雙胍W/O/W微乳組的AUC、半衰期分別提高了1.09、1.08倍。表明冰片和納米乳聯(lián)合可有效增加鹽酸二甲雙胍的口服生物利用度，有效延長鹽酸二甲雙胍在體內(nèi)的循環(huán)時間；提高藥物的腦靶向分布，并降低了鹽酸二甲雙胍不良的胃腸道反應(yīng)[14]。張龍開等[82]以AUC腦/ AUC血為指標(biāo)評價石菖蒲揮發(fā)油主要成分β-細(xì)辛醚微乳鼻腔給藥后的腦靶向性，發(fā)現(xiàn)鼻腔給藥微乳的腦靶向性良好。石賀元等[83]考察了麝香、川芎、三七、冰片等組成的腦清噴鼻用微乳對急性腦梗死大鼠血腦屏障通透性影響及其機(jī)制，發(fā)現(xiàn)該微乳通過調(diào)控血腦屏障ZO-1蛋白、層黏連蛋白、水通道蛋白4表達(dá)調(diào)節(jié)血腦屏障通透性，保護(hù)血腦屏障結(jié)構(gòu)及功能的完整性，減少神經(jīng)元凋亡及可逆性神經(jīng)元損傷，促進(jìn)神經(jīng)功能的恢復(fù)。

2.3 納米粒

納米粒具有良好的穿透性和極大的比表面積，能夠沿著神經(jīng)、血管和淋巴管等移動，并在特定組織或細(xì)胞中富集，從而實(shí)現(xiàn)靶向用藥和靶向治療[84-86]。

Ren等[87]制備了3種不同含量冰片修飾的阿昔洛韋固體脂質(zhì)納米粒，對比非冰片修飾的阿昔洛韋固體脂質(zhì)納米粒在小鼠腦部的分布情況發(fā)現(xiàn)，冰片修飾的阿昔洛韋固體脂質(zhì)納米粒iv后腦部的AUC分別增加為非冰片修飾的阿昔洛韋固體脂質(zhì)納米粒的3.18、2.92和2.12倍，提示冰片修飾可有效增強(qiáng)阿昔洛韋向腦部的遞送。付麗娜等[88]采用微乳-低溫固化法制備了3種不同含量的冰片-阿司匹林固體脂質(zhì)納米粒，發(fā)現(xiàn)與阿司匹林固體脂質(zhì)納米粒相比，冰片-阿司匹林固體脂質(zhì)納米粒組阿司匹林在腦組織中的最大血藥濃度（peak concentrations，max）提高了1.58、1.79和2.07倍，表明冰片可促進(jìn)阿司匹林入腦，冰片聯(lián)合固體脂質(zhì)納米?？稍鰪?qiáng)阿司匹林的腦靶向分布。Liang等[89]用薄荷醇修飾白蛋白納米粒，修飾后的納米粒具有良好的生物相容性和安全性。并通過體內(nèi)成像研究發(fā)現(xiàn)，與轉(zhuǎn)鐵蛋白修飾的白蛋白納米顆粒相比薄荷醇修飾后的納米粒在腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞靶向能力更高。Zhang等[90]研究了冰片對抑酞酶修飾納米粒（Apr-NP-Hup）的腦靶向功能的促進(jìn)作用，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示冰片使Apr-NP-Hup腦靶向指數(shù)提高了1.38倍；水迷宮實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，冰片可顯著提高Apr-NP-Hup對阿爾茨海默病模型大鼠的記憶力修復(fù)效果，作用機(jī)制可能與冰片降低腦毛細(xì)血管細(xì)胞（brain capillary endothelium cell，BCEC）上緊密連接相關(guān)蛋白ZO-1等的表達(dá)，增加細(xì)胞膜的流動性，以及耗竭BCEC上的ATP，降低P-gp的表達(dá)相關(guān)。Zhang等[91]構(gòu)建的一種冰片和聚乙二醇修飾的牛血清白蛋白伊曲康唑納米粒（PEG/BO-ITZ-NPs），采用細(xì)胞攝取實(shí)驗(yàn)及腦組織分布實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)與ITZ-NPs相比，PEG/BO-ITZ-NPs在小鼠腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞中的攝取顯著增加，且冰片濃度的增加有利于NPs的細(xì)胞攝取；此外，檢測到PEG/BO-ITZ-NPs給藥組小鼠腦組織中ITZ含量約是ITZ組ITZ含量的2倍。因此，引藥上行芳香開竅藥修飾的納米粒可促進(jìn)藥物透過血腦屏障，提高藥物向中樞神經(jīng)系統(tǒng)的遞送。

2.4 膠束

膠束能有效增強(qiáng)藥物溶解度，并具有粒徑小、穩(wěn)定性高、功能性強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)，是一種非常有潛力的腦靶向納米載體[92]。

卡莫司汀是一種細(xì)胞特異性的亞硝基脲烷化劑，可以抑制腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞的DNA修復(fù)和RNA合成從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，但由于半衰期短、腫瘤細(xì)胞選擇性低、腦內(nèi)滯留時間短等缺點(diǎn)，使其應(yīng)用受到限制。Guo等[93]將卡莫司汀包載于Pep-1肽和冰片雙級修飾的膠束（Pep-1/Bor/CMS-M）中，冰片作為中藥中典型的開竅引經(jīng)藥物使包載藥物的膠束達(dá)到引藥上行的效果，通過抑制血腦屏障中P-gp的表達(dá)和改變腦組織中神經(jīng)遞質(zhì)等途徑增加血腦屏障通透性，促進(jìn)Pep-1/Bor/CMS-M穿透血腦屏障進(jìn)入腦組織[18]。此外，Meng等[94]采用冰片修飾納米膠束制備了冰片修飾的負(fù)載阿霉素的納米膠束（DOX-BO PMs），采用小動物熒光成像系統(tǒng)檢測不同時間點(diǎn)藥物在腦組織中的分布，結(jié)果發(fā)現(xiàn)DOX-BO PMs可顯著提高阿霉素穿過血腦屏障運(yùn)輸效率，并在腦組織中表現(xiàn)出快速積累；體外抗增殖實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，DOX-BO PMs對膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞的增殖具有較強(qiáng)烈的抑制作用；體內(nèi)抗腫瘤結(jié)果表明，DOX-BO PMs顯著抑制膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的腫瘤生長和轉(zhuǎn)移。Ding等[95]研究發(fā)現(xiàn)低、中、高劑量的冰片可促進(jìn)包載長春西汀的混合膠束在腦組織中的max分別提高1.40、1.75和1.60倍，AUC提高1.67、2.15和2.12倍，顯著提高長春西汀的生物利用度和腦部蓄積。以上研究驗(yàn)證了冰片芳香開竅、引藥上行的功效。

2.5 小結(jié)

芳香開竅類引經(jīng)藥與納米制劑結(jié)合發(fā)揮引藥上行作用改善腦靶向給藥的方式包括：（1）芳香開竅類引經(jīng)藥與納米制劑聯(lián)合使用，促進(jìn)納米制劑腦部遞送。此方式較易操作，能在一定程度上促進(jìn)納米制劑腦部的遞送。但需要嚴(yán)格規(guī)范藥物間的配伍使用原則及引經(jīng)藥的使用劑量，多采用口服給藥的方式，生物利用度有限。（2）芳香開竅類引經(jīng)藥通過物理包載修飾納米制劑，從而增加納米制劑的腦靶向作用。此方式制備過程較為簡單，目前應(yīng)用較為廣泛?？紤]到引經(jīng)藥的溶解度低、易揮發(fā)等物理性質(zhì)及引經(jīng)藥與治療藥物間的相互作用等問題，應(yīng)選擇合適的配伍藥物和納米劑型以增效減毒，提高生物利用度。（3）芳香開竅類引經(jīng)藥通過化學(xué)修飾如共價結(jié)合、偶聯(lián)等方式構(gòu)建新型納米載體以增強(qiáng)納米制劑的腦靶向能力，此方式在一定程度上解決了芳香開竅類引經(jīng)藥穩(wěn)定性差、水溶性差、生物利用度低的不足，增加了藥物生物利用度，提高了納米制劑腦靶向性。與冰片相比，麝香酮等引經(jīng)藥單體成分修飾納米制劑靶向入腦的文獻(xiàn)報(bào)道較少，需要更多后續(xù)研究以確證其引藥上行的作用。

3 結(jié)語

冰片、石菖蒲、麝香等芳香開竅類引經(jīng)藥借助自身脂溶性優(yōu)勢較易通過血腦屏障入腦，同時通過引藥上行相關(guān)機(jī)制促進(jìn)其他藥物透過血腦屏障，增強(qiáng)藥物在腦部的分布。芳香開竅藥的引藥上行作用機(jī)制主要包括抑制P-gp外排功能，減少將進(jìn)入腦組織藥物泵出；下調(diào)緊密連接蛋白ZO-1、occludin、claudin等表達(dá)，提高血腦屏障通透性以促進(jìn)藥物入腦；提高5-HT等神經(jīng)遞質(zhì)含量及遞質(zhì)與受體結(jié)合率，最終促進(jìn)微血管內(nèi)皮細(xì)胞緊密連接增寬，促使藥物入腦；上調(diào)一氧化氮含量從而開放血腦屏障促進(jìn)藥物進(jìn)入腦部等。利用芳香開竅類中藥的引藥上行與腦靶向遞送系統(tǒng)的共同之處，將芳香開竅類引經(jīng)藥與脂質(zhì)體、微乳、納米粒、膠束等現(xiàn)代制劑通過簡單物理混合或物理包載修飾或化學(xué)修飾結(jié)合，二者發(fā)揮各自的優(yōu)勢，有效地調(diào)節(jié)血腦屏障通透性，提高藥物的生物利用度及其在腦部的分布，同時解決了芳香開竅引經(jīng)藥穩(wěn)定性差、水溶性差、生物利用度低等問題?？梢?，引藥上行類中藥與現(xiàn)代納米制劑聯(lián)合為新型腦靶向藥物遞送系統(tǒng)的設(shè)計(jì)提供了新策略，對腦部疾病治療有重要的意義。目前運(yùn)用芳香開竅類引經(jīng)藥的引藥上行與現(xiàn)代制劑技術(shù)結(jié)合雖有部分文獻(xiàn)報(bào)道，但當(dāng)前的研究主要集中于冰片、麝香、石菖蒲等，而對蘇合香、安息香的研究較少，后續(xù)相關(guān)納米制劑的研究應(yīng)用仍有諸多問題有待進(jìn)一步探究。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Research progress on mechanism of uplink of traditional Chinese medicine and its brain targeting preparations

FANG Liang1, 2, 3, 4, 5, TAO Wen-kang1, 2, 3, 4, 5, CHENG Hong-yan1, 2, 3, 4, 5, LI Da-wei1, 2, 3, 4, 5, WANG Yi-fan1, 2, 3, 4, 5, XU An-qi1, 2, 3, 4, 5, ZHANG Cai-yun1, 2, 3, 4, 5

1. Anhui Province Key Laboratory of Pharmaceutical Preparation Technology and Application, School of Pharmacy, Anhui University of Chinese Medicine, Hefei 230012, China 2. Engineering Technology Research Center of Modernized Pharmaceutics, Anhui Education Department (AUCM), Hefei 230012, China 3. Anhui Genuine Chinese Medicinal Materials Quality Improvement Innovation Collaborative Center, Hefei 230012, China 4. Institute of Pharmaceutics, Anhui Academy of Chinese Medicine, Hefei 230012, China 5. Anhui Key Laboratory of Compound Chinese Materia Medica, Hefei 230012, China

Under the guidance of theory of traditional Chinese medicine to return to the meridian, the drugs that introduce meridian are the drugs that guide all kinds of drugs to place of disease. Bingpian (), Shichangpu (), Shexiang (), Suhexiang (), Anxixiang () and other aromatic herbal medicines have the function of upward priming, which can improve permeability of blood-brain barrier, promote other drugs to penetrate blood-brain barrier through upward priming, and improve bioavailability of other drugs and brain tissue distribution. In this paper, the recent studies on regulation of blood-brain barrier permeability and its mechanism of action by borneol, calamus and other meridian induction drugs, and the construction of a new type of brain targeted drug delivery system by combining aromatically-induced meridian induction drugs with modern preparations were reviewed to enrich the scientific connotation of meridian induction drugs and provide a new strategy for the design of a new type of brain targeted drug delivery system.

guiding drug; leading medicine up; blood brain barrier; brain targeting drug delivery system;;;

R283

A

0253 - 2670(2023)10 - 3312 - 10

10.7501/j.issn.0253-2670.2023.10.028

2022-12-20

安徽省科技重大專項(xiàng)項(xiàng)目（202203a07020031）；安徽省教育廳基金項(xiàng)目（KJ2021ZD0065）

方 亮，碩士研究生，研究方向?yàn)橹兴幖{米制劑及其初步藥動學(xué)。E-mail: 1932703517@qq.com

張彩云，博士，教授，從事中藥制劑和緩控釋納米制劑及藥動學(xué)研究。E-mail: cyzhang6@ustc.edu.cn

[責(zé)任編輯 趙慧亮]