鄭海茹,吳熊軍,許文彬

(海南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院,海南 ?？?570311)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是持續(xù)氣流受限的疾病,發(fā)病與粉塵顆粒及煙霧等因素有關(guān)[1]。當(dāng)COPD穩(wěn)定期患者受到誘發(fā)因素(病原體感染、飲食不當(dāng)、吸入過(guò)敏原、氣候改變等)刺激,可加重病情。COPD急性加重期(AECOPD)是COPD癥狀持續(xù)惡化,是導(dǎo)致呼吸功能衰竭及死亡的主要原因[2]。因此評(píng)估AECOPD患者病情嚴(yán)重程度及臨床轉(zhuǎn)歸,并調(diào)整治療方案以提升患者生存質(zhì)量并改善預(yù)后,但目前尚無(wú)敏感生物標(biāo)志物能輔助AECOPD嚴(yán)重程度進(jìn)行分級(jí)[3]。研究證實(shí),氧化應(yīng)激參與AECOPD發(fā)生發(fā)展[4]。谷胱甘肽過(guò)氧化酶(GSH-PX)可清除機(jī)體產(chǎn)生的活性氧自由基,參與氧化應(yīng)激反應(yīng)[5];丙二醛(MDA)是醛類物質(zhì),可反映脂質(zhì)過(guò)氧化而用于評(píng)估應(yīng)激反應(yīng)[6];8-羥基脫氧鳥(niǎo)苷(8-OHdG)是評(píng)價(jià)應(yīng)激狀態(tài)的敏感指標(biāo),對(duì)評(píng)估慢性炎癥性疾病與氧化應(yīng)激關(guān)系具有重要意義[7]。目前臨床對(duì)GSH-PX、MDA、8-OHdG與AECOPD病情程度相關(guān)報(bào)道較少,因此本研究進(jìn)一步分析,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2019年1月至2021年1月我院收治的128例AECOPD患者為觀察組,納入標(biāo)準(zhǔn):①符合《AECOPD診治指南》中AECOPD的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8];②年齡40～82歲;③患者對(duì)研究?jī)?nèi)容知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn):①惡性腫瘤;②嚴(yán)重血液、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病;③妊娠或哺乳期婦女;④肺間質(zhì)纖維化、支氣管哮喘等。選取同期100例健康體檢者為對(duì)照組。根據(jù)SAPSⅡ評(píng)分系統(tǒng)將AECOPD患者分為輕度組(20～29分,n=42)、中度組(30～39分,n=46)及重度組(≥40分,n=40)。兩組基線資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1病情嚴(yán)重程度評(píng)估 采用簡(jiǎn)化急性生理學(xué)評(píng)分Ⅱ(SAPSⅡ)[9]評(píng)估,共17項(xiàng),每項(xiàng)最低0分,最高26分,總分越高病情越重。

1.2.2外周血GSH-PX、MDA、8-OHdG水平測(cè)定 于入院當(dāng)天抽取外周靜脈血5 ml,3000 r/min下離心5 min,進(jìn)行離心沉淀細(xì)胞,-70℃保存,比色法測(cè)定GSH-PX,硫代巴比妥酸法測(cè)定MDA,雙抗夾心酶聯(lián)免疫法檢測(cè)8-OHdG水平。

1.2.3預(yù)后 采用電話、門診行28 d隨訪,記錄生存情況。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 20.0軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,組間比較采用單因素方差分析及t檢驗(yàn);采用ROC曲線評(píng)價(jià)指標(biāo)對(duì)AECOPD及預(yù)后的診斷價(jià)值;相關(guān)性分析采用Spearman分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 觀察組和對(duì)照組GSH-PX、MDA、8-OHdG水平比較觀察組GSH-PX低于對(duì)照組,MDA、8-OHdG高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 觀察組和對(duì)照組GSH-PX、MDA、8-OHdG水平比較

2.2 不同病情嚴(yán)重程度AECOPD患者GSH-PX、MDA、8-OHdG水平比較重度組GSH-PX低于中、輕度組,MDA、8-OHdG高于中、輕度組;中度組GSH-PX低于輕度組,MDA、8-OHdG高于輕度組(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 不同病情嚴(yán)重程度AECOPD患者GSH-PX、MDA、8-OHdG水平比較

2.3 外周血GSH-PX、MDA、8-OHdG水平與AECOPD病情程度的相關(guān)性分析AECOPD病情嚴(yán)重程度與GSH-PX呈負(fù)相關(guān),(r=-0.814,P<0.05),與MDA、8-OHdG呈正相關(guān)(r=0.877,r=0.769,P<0.05)。

2.4 外周血GSH-PX、MDA、8-OHdG水平診斷AECOPD效能分析ROC曲線顯示,GSH-PX、MDA、8-OHdG聯(lián)合預(yù)測(cè)AECOPD的靈敏度和AUC高于單獨(dú)診斷(P<0.05)。見(jiàn)表4和圖1。

圖1 GSH-PX、MDA、8-OHdG水平診斷AECOPD的ROC曲線

2.5 不同預(yù)后AECOPD患者GSH-PX、MDA、8-OHdG水平比較根據(jù)預(yù)后將患者分為存活組98例和死亡組30例,存活組GSH-PX水平高于死亡組,MDA、8-OHdG水平低于死亡組(P<0.05)。見(jiàn)表5。

表5 不同預(yù)后AECOPD患者GSH-PX、MDA、8-OHdG水平比較

2.6 GSH-PX、MDA、8-OHdG預(yù)測(cè)AECOPD預(yù)后效能分析ROC曲線顯示,GSH-PX、MDA、8-OHdG聯(lián)合預(yù)測(cè)AECOPD預(yù)后的敏感度為88.50%,AUC為0.863,高于單獨(dú)檢測(cè)(P<0.05)。見(jiàn)表6和圖2。

表6 GSH-PX、MDA、8-OHdG預(yù)測(cè)AECOPD預(yù)后效能分析

圖2 GSH-PX、MDA、8-OHdG預(yù)測(cè)AECOPD預(yù)后ROC曲線

3 討論

COPD發(fā)病率升高,趨向年輕化,據(jù)報(bào)道截止到2016年,全球約2.5億COPD新發(fā)病例[10]。上呼吸道感染或其他因素可誘發(fā)AECOPD,加重缺氧、二氧化碳潴留,并發(fā)心力衰竭,故加強(qiáng)對(duì)AECOPD病情監(jiān)測(cè)并進(jìn)行及時(shí)有效的治療至關(guān)重要[11]。

肺功能等級(jí)的評(píng)價(jià)主要取決于患者的配合程度,其波動(dòng)較大,且在COPD急性加重期難以反映真實(shí)情況;一些評(píng)分系統(tǒng)如COPD評(píng)估試驗(yàn)評(píng)分和呼吸困難指數(shù)評(píng)分,由臨床醫(yī)師主導(dǎo)且評(píng)估的準(zhǔn)確性取決于醫(yī)生的主觀性。因此,需要尋找具有高敏感性和特異性的客觀生物標(biāo)志物來(lái)評(píng)價(jià)AECOPD并確定預(yù)后成為臨床研究的熱點(diǎn)。近年來(lái),研究指出,氧化應(yīng)激參與AECOPD的發(fā)生、發(fā)展[12]。正常情況下,人體內(nèi)會(huì)產(chǎn)生氧化物,且存在可去除氧化物的抗氧化酶系統(tǒng),如過(guò)氧化氫酶、GSH-Px等,兩者保持動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)。GSH-Px是抗過(guò)氧化能力指標(biāo),貯存在細(xì)胞的胞質(zhì)和線粒體中,可清除體內(nèi)過(guò)氧化氫和脂質(zhì)過(guò)氧化物,防止細(xì)胞膜等生物組織受損。當(dāng)其水平降低時(shí)可破壞抗氧化與氧化間的平衡,使氧化物不能有效清除,引起氧化應(yīng)激反應(yīng),導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷,引起肺功能障礙[13,14]。MDA是脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)的標(biāo)志物,可反映體內(nèi)氧化應(yīng)激水平,判斷氧化損傷程度[15]。既往研究表明,COPD患者M(jìn)DA升高,推測(cè)COPD患者體內(nèi)存在氧化應(yīng)激[16]。張鋒等[17]研究表明,MDA與COPD病情相關(guān)。8-OHDG是DNA氧化損傷的修飾終產(chǎn)物,是將鳥(niǎo)嘌呤基的第8個(gè)碳原子與胸腺嘧啶基進(jìn)行反向交換而生成的,在體內(nèi)靜態(tài)存在,在內(nèi)、外源性因素作用下,機(jī)體產(chǎn)生活性氧自由基,可致DNA氧化性損傷[18,19]。結(jié)果顯示,觀察組GSH-PX水平較對(duì)照組低,MDA、8-OHdG水平較對(duì)照組高,與胡蝶等[20]研究結(jié)果一致,說(shuō)明外周血GSH-PX、MDA、8-OHdG水平參與AECOPD的發(fā)生發(fā)展,分析原因?yàn)镾H-PX水平下降及MDA、8-OHdG水平升高時(shí)氧化物可作用于細(xì)胞膜中的不飽和脂肪酸,促進(jìn)脂質(zhì)過(guò)氧化,損傷肺泡和間質(zhì)肺皮質(zhì),致肺功能障礙,致使AECOPD發(fā)生[12,21]。同時(shí)本研究結(jié)果顯示,重度組GSH-PX水平低于中、輕度組,MDA、8-OHdG水平高于中、輕度組,中度組GSH-PX水平低于輕度組,MDA、8-OHdG水平高于輕度組,且Spearman相關(guān)分析顯示,AECOPD嚴(yán)重程度與GSH-PX和MDA、8-OHdG呈負(fù)相關(guān)和正相關(guān),進(jìn)一步證實(shí)了外周血GSH-PX、MDA、8-OHdG水平與AECOPD病情嚴(yán)重程度密切相關(guān),GSH-PX水平隨AECOPD嚴(yán)重程度的加重而降低,而MDA、8-OHdG水平隨疾病嚴(yán)重程度的加重而升高,故臨床應(yīng)對(duì)上述指標(biāo)進(jìn)行監(jiān)測(cè),可為臨床治療提供一定參考。ROC曲線顯示,GSH-PX、MDA、8-OHdG聯(lián)合預(yù)測(cè)AECOPD的靈敏度為95.32%%、AUC為0.943,均高于單獨(dú)診斷,說(shuō)明外周血GSH-PX、MDA、8-OHdG水平聯(lián)合預(yù)測(cè)AECOPD的價(jià)值較高,因此對(duì)COPD患者應(yīng)進(jìn)行上述指標(biāo)的監(jiān)測(cè),并及時(shí)給予針對(duì)性干預(yù),以降低AECOPD發(fā)生率。由于AECOPD導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)可累及腦血管及心臟等部位,導(dǎo)致死亡[22]。故為降低病死率,本研究對(duì)患者進(jìn)行28 d的預(yù)后隨訪發(fā)現(xiàn),AECOPD患者28 d死亡率為23.44%,并分析不同預(yù)后患者外周血GSH-PX、MDA、8-OHdG水平變化,結(jié)果顯示,存活組GSH-PX水平高于死亡組,MDA、8-OHdG水平低于死亡組,提示高水平的和低水平的GSH-PX可導(dǎo)致預(yù)后不良,分析原因可能為:氧化物會(huì)破壞破壞肺組織中的彈性蛋白形成肺氣腫,降低肺功能,增加預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)[23]。ROC曲線顯示,GSH-PX、MDA、8-OHdG聯(lián)合預(yù)測(cè)AECOPD預(yù)后價(jià)值較高,臨床可對(duì)AECOPD患者上述水平進(jìn)行監(jiān)測(cè),并進(jìn)行干預(yù),以改善預(yù)后。

綜上, 隨AECOPD患者病情加重,外周血GSH-PX水平降低,而MDA、8-OHdG水平升高,且三者聯(lián)合對(duì)預(yù)測(cè)AECOPD及預(yù)后價(jià)值較高,臨床監(jiān)測(cè)其水平,并予以干預(yù),以降低AECOPD發(fā)生,改善預(yù)后。