金永壽
付小姐30出頭,是個新媒體人,平時工作量比較大,干起活來可以說是沒日沒夜,凌晨兩三點睡覺也是家常便飯。近日,她老覺得即便不是很累眼皮也抬不起來,有時不到下午整個人就提不起勁,劇烈活動后還伴有氣喘和呼吸費力。剛開始付小姐還沒留意,以為只要抓緊時間瞇一會兒緩一緩就沒事了。
一次外出采訪,同行朋友突然盯著戴了口罩只露出眼睛的付小姐驚呼:“沒見你一段時間,你的眼睛怎么整天處于半開合狀態(tài),是不是生病了?”
付小姐心里一驚,趕緊在網(wǎng)上預(yù)約掛號到神經(jīng)科就診。經(jīng)過初步診斷和一系列檢查,最終確診出付小姐這種癥狀是一種叫“重癥肌無力”的神經(jīng)系統(tǒng)疾病。
重癥肌無力(MG)是一種獲得性自身免疫性疾病,由神經(jīng)肌肉傳遞障礙引起的骨骼肌收縮無力為主要癥狀,也就是附著在骨骼上、能夠做出動作的肌肉逐漸失去力量。起初,患者容易疲勞,在活動后感覺更加勞累,休息后能得到緩解,可表現(xiàn)為眼瞼下垂、吞咽困難、講話無力,甚至呼吸困難。
根據(jù)《中國重癥肌無力診斷和治療指南(2020版)》數(shù)據(jù)顯示,全球MG患病率為(150~250)/百萬,預(yù)估年發(fā)病率(4~10)/百萬,全球發(fā)病率無明顯地域差異。2019年,國家神經(jīng)系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心等機(jī)構(gòu)進(jìn)行中國MG的發(fā)病率、死亡率研究,覆蓋全國31個省市1665家收治MG患者的醫(yī)院,涉及2016-2018年的MG患者94,638人次,分析其發(fā)病率的年齡、性別和省份信息。研究結(jié)果顯示,經(jīng)年齡和性別調(diào)整后,我國整體MG發(fā)病率約為0.68/10萬,70~74歲年齡組發(fā)病率最高,其中女性發(fā)病率為0.76/10萬,男性為0.60/10萬,總體住院死亡率為14.69‰,呼吸衰竭、肺部感染是肌無力危象患者的主要死亡原因。
臨床上,當(dāng)患者運動已經(jīng)受到病損的肌肉后,可以引發(fā)肌無力癥狀加重,休息后癥狀又會改善。通常在發(fā)病幾年內(nèi)會明顯影響患者的工作和生活。其中,某些肌肉群更容易被累及——
眼肌 超過半數(shù)MG患者的最初累及為眼肌,如一側(cè)或雙側(cè)眼瞼下垂、復(fù)視(可能是水平或垂直復(fù)視,閉上一只眼時癥狀改善或消除)。
面部和咽喉肌肉 約15%MG患者,首發(fā)癥狀表現(xiàn)在面部和咽喉肌肉,影響講話功能,言語聽起來很輕或有鼻音。其次是吞咽困難,容易哽咽,難以進(jìn)食、喝東西或服用藥片,某些情況下吞咽的液體會從鼻腔反流出,影響咀嚼功能,在用餐半途咀嚼變得無力。最后是面部表情的改變,由于肌力的改變及不協(xié)調(diào),造成在微笑時看起來像齜牙咧嘴。
頸部和四肢肌肉受累 MG還可以導(dǎo)致患者頸部、手臂和腿部無力,而腿部無力會影響行走能力,頸部肌肉無力可能無法支撐頭部,轉(zhuǎn)頸、聳肩無力。另外,患者還會出現(xiàn)抬臂、梳頭、上樓梯、下蹲、上車等困難,步態(tài)可以表現(xiàn)為不穩(wěn)定或“蹣跚”步態(tài)。
目前,根據(jù)受累的肌肉不同,臨床上將MG劃分為以下分型——
I型:眼肌型。病變僅局限于眼外肌,無其他肌群受累和電生理檢查的證據(jù)。
Ⅱ型:全身型。有一組以上肌群受累,包括ⅡA型:輕度全身型,四肢肌群輕度受累,伴或不伴眼外肌受累,通常無咀嚼、吞咽和構(gòu)音障礙,生活能自理。ⅡB型:中度全身型,四肢肌群中度受累,伴或不伴眼外肌受累,通常有咀嚼、吞咽和構(gòu)音困難,自理生活困難。
Ⅲ型:重度激進(jìn)型。起病急、進(jìn)展快,發(fā)病數(shù)周或數(shù)個月內(nèi)累及咽喉肌,半年內(nèi)累及呼吸肌,伴或不伴眼外肌受累,生活不能自理。
IV型:遲發(fā)重度型。隱襲起病,緩慢進(jìn)展,兩年內(nèi)逐漸由I、ⅡA、ⅡB型累及呼吸肌。
V型:肌萎縮型。起病半年內(nèi)可出現(xiàn)骨骼肌萎縮。
MG與其他自身免疫性疾病一樣,發(fā)病原因主要是機(jī)體免疫系統(tǒng)出現(xiàn)紊亂而破壞了機(jī)體的正?!爸刃颉?。
抗體因素:神經(jīng)和肌肉是通過釋放化學(xué)物質(zhì)(神經(jīng)遞質(zhì)),作用于肌肉連結(jié)處上的“受體”來完成兩者間的交流。對于MG患者來說,其免疫系統(tǒng)會產(chǎn)生抗體,來阻斷或破壞肌肉上針對乙酰膽堿-神經(jīng)遞質(zhì)的受體。隨著有效的受體減少,肌肉接收到的神經(jīng)信號也會減少,從而導(dǎo)致肌肉變得虛弱無力。有研究還報告了存在其他抗體參與MG的發(fā)病過程,而且這些相關(guān)抗體的數(shù)量可能隨時間推移而增加。
胸腺因素:胸腺是免疫系統(tǒng)的一部分,位于胸骨下方的上部胸腔。研究認(rèn)為,胸腺觸發(fā)或維持阻斷乙酰膽堿受體的抗體產(chǎn)生。正常情況下,嬰兒時期的胸腺比較大,成年時的胸腺變小。但是,一些MG患者的胸腺異常之大,有些MG患者的胸腺內(nèi)還有腫瘤(胸腺瘤)。
其他因素:在極少數(shù)情況下,MG患者生下的孩子在出生時患有MG,及時治療一般在兩個月內(nèi)可以康復(fù)。
臨床上,MG的診斷較為復(fù)雜,需要借助多種檢查手段確診。
藥理實驗:成人皮下注射一定量的乙酰膽堿酯酶抑制劑——甲基硫酸新斯的明,兒童可按體重計算的劑量進(jìn)行皮下注射。然后根據(jù)每10分鐘記錄一次肌力情況,持續(xù)60分鐘,以這些測試數(shù)據(jù)計算出改善肌力的相對評分。相對評分<25%為陰性,25%~60%為可疑陽性,>60%為陽性。
電生理檢查:(1)低頻重復(fù)神經(jīng)電刺激(RNS)檢查,檢查面神經(jīng)、副神經(jīng)、腋神經(jīng)和尺神經(jīng),當(dāng)檢查前后波幅衰竭達(dá)10%或15%以上為異常。(2)單纖維肌電圖(SFEMG)檢查,使用特殊的單纖維針電極,測定“顫抖”來研究神經(jīng)-肌肉傳遞功能。當(dāng)出現(xiàn)2個“顫抖增寬”或阻滯,則判斷為異常。
血清學(xué)檢查:(1)乙酰膽堿受體(AChR)抗體。約30%~50%的單純眼肌型MG患者可檢測到AChR抗體;約80%~90%的全身型MG患者可檢測到AChR抗體。但是,抗體檢測陰性者不能排除MG的診斷。(2)抗骨骼肌特異性受體酪氨酸激酶 (抗-MUSK)抗體。部分AChR抗體陰性的全身型MG患者,可檢測到抗-MuSK抗體,其余患者可能存在某些神經(jīng)肌肉接頭未知抗原的抗體或因抗體水平/親和力過低,而現(xiàn)有手段無法檢測。(2)抗橫紋肌抗體。伴有胸腺瘤或病情較重且對治療不敏感的MG患者中此類抗體陽性率較高。
胸腺影像學(xué)檢查:約15%左右的MG患者同時伴有胸腺瘤;約60%左右MG患者同時伴有胸腺增生;約20%~25%胸腺瘤患者可出現(xiàn)MG癥狀,縱隔CT檢查胸腺瘤檢出率可達(dá)94%。
臨床上,MG的治療方法主要包括藥物治療、手術(shù)治療和一些特殊治療。
1.口服藥物??诜幬镏饕袃深?,一類是乙酰膽堿酯酶抑制劑如新斯的明及Mestinon(美定隆,俗稱大力丸),可以減低體內(nèi)膽堿酯酶的作用,延長神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿的刺激作用,從而改善已經(jīng)受損的神經(jīng)-肌肉傳遞功能。通常從少劑量開始,如嗅吡斯的明每次20mg,每天3次,逐步增加直至達(dá)到預(yù)期效果。如在餐前30分鐘服藥,進(jìn)餐時的癥狀會得到改善。副作用有汗水較多及腹瀉,嗅吡斯的明是作用短暫的藥物,其半衰期約4小時。
二是免疫抑制類藥物,包括強(qiáng)的松、環(huán)孢素、霉酚酸酯、硫唑嘌呤等可供選用。臨床上,通常把這些藥物與乙酰膽堿酯酶抑制劑結(jié)合使用。一些免疫抑制類藥物的治療需要服用幾星期至幾個月后才能見效。
也可以采用中醫(yī)藥治療。重癥肌無力屬于中醫(yī)范疇中的痿癥。根據(jù)中醫(yī)學(xué)說,脾臟主四肢肌肉,所以重癥肌無力是脾陽的問題,以補中益氣湯為治療基礎(chǔ)可取得較好療效。不過,中醫(yī)藥主要是起到輔助和調(diào)理的作用。
2.血漿置換術(shù)及免疫血球蛋白。當(dāng)患者重癥肌無力癥狀嚴(yán)重時,如病情危險期,使用血漿置換術(shù)可以將病原抗體從循環(huán)系統(tǒng)中除去,達(dá)到治療的目的。另外,靜脈輸入免疫球蛋白治療,其療效通常在1周內(nèi)出現(xiàn),療效可持續(xù)3~6周。
3.手術(shù)。如胸腺切除術(shù),當(dāng)有胸腺瘤時,手術(shù)切除是必須的。但是,當(dāng)患者不存在胸腺異常的情況下,手術(shù)存在爭議,盡管某些患者在胸腺切除術(shù)后改善了病情。
此外,創(chuàng)新療法有望為MG帶來治療變革。近年來,基于MG免疫發(fā)病機(jī)制的治療新靶點不斷涌現(xiàn),包括靶向FcRn、靶向B細(xì)胞、靶向兩種營養(yǎng)性B細(xì)胞因子、靶向補體、靶向T細(xì)胞、靶向細(xì)胞因子等。其中值得關(guān)注的是新靶點FcRn, FcRn拮抗劑可能成為一種新療法,其能顯著減低病理性IgG水平,用于治療IgG介導(dǎo)的自身免疫疾病。新型FcRn拮抗劑efgartigimod用于成人全身型MG的關(guān)鍵性Ⅲ期ADAPT臨床研究,結(jié)果顯示,其治療成人全身型MG具有良好的療效和安全性,可以為全身型MG患者帶來具有臨床意義的力量和生活質(zhì)量指標(biāo)的改善。
想要有效防治該疾病,生活中除了早發(fā)現(xiàn)、早治療,還需做好以下幾點:
1.避免使用可能加重疾病的藥物。已明確某些藥物會對神經(jīng)肌肉傳遞產(chǎn)生不良影響,導(dǎo)致臨床肌無力加重。包括:(1)氟喹諾酮類抗生素可能會加重肌無力癥狀,如環(huán)丙沙星和左氧氟沙星;(2)氨基糖苷類藥物應(yīng)避免使用;(3)泰利霉素會導(dǎo)致MG的出現(xiàn)或惡化;(4)神經(jīng)肌肉阻斷藥,應(yīng)調(diào)整劑量;(5)麻醉劑,如利多卡因、普魯卡因;(6)鎂對乙酰膽堿的釋放有明顯抑制作用,相對禁用硫酸鎂;(7)青霉胺;(8)程序性細(xì)胞死亡蛋白-1抑制劑,如納武利尤單抗和帕博利珠單抗;(9)某些心臟藥物,如所有β受體阻滯劑和普魯卡因胺應(yīng)慎用。
2.避免勞累。過度勞累的工作或運動會對MG患者造成更大的損傷,建議患者盡可能保持休息,保證睡眠。
3.適量運動。早期MG患者可以適量進(jìn)行運動,以增加肌肉強(qiáng)度,促進(jìn)身體的代謝功能。但要先對自己身體進(jìn)行客觀判斷,控制好運動量,保證身體不會受到損傷。
4.調(diào)整好心理狀態(tài)。MG患者在發(fā)病后,容易產(chǎn)生心理負(fù)擔(dān)。建議患者要調(diào)整好心態(tài),樹立信心,這樣才能夠積極地長期控制疾病。
5.預(yù)防其他疾病。MG患者很容易受到外界各種因素影響而導(dǎo)致生病,所以需要在生活中做好充分準(zhǔn)備,預(yù)防其他疾病,在進(jìn)行活動的時候,注意不要損傷到身體。
6.加強(qiáng)營養(yǎng)補充。MG患者體質(zhì)較差并且抵抗力也低,這就需要加強(qiáng)營養(yǎng)補充,以保證身體健康,必要時還可以使用針對性的補助藥和補助品。
總之,對于MG患者來說,治療雖然重要,但也不能忽略生活中的護(hù)理?;颊邞?yīng)做好護(hù)理工作延緩病情加重的速度,爭取更大的治愈機(jī)會。
臨床上,根據(jù)發(fā)病癥狀的不同,MG需分別與多種疾病鑒別。
眼肌型MG的鑒別診斷:(1)眼瞼痙攣,表現(xiàn)為過度瞬目動作,氟哌啶醇、阿立哌唑或者氯硝西泮治療有效。(2)Miller-Fisher綜合征,肌電圖檢查及腦脊液檢查有助于鑒別。(3)腦干病變,結(jié)合病史、頭顱MRI以及特異性抗體檢測有助于明確診斷。(4)腦神經(jīng)麻痹(Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ),頭顱MRI及腦脊液檢查有助于鑒別診斷。
全身型MG的鑒別診斷:(1)Lambert-Eaton肌無力綜合征,多繼發(fā)于小細(xì)胞肺癌,極少出現(xiàn)眼外肌受累,并有肌電圖及血清抗體異常表現(xiàn)。(2)運動神經(jīng)元?。ㄟM(jìn)行性延髓麻痹),可出現(xiàn)上運動神經(jīng)元損害證據(jù)及血清學(xué)檢測發(fā)現(xiàn)。(3)肉毒中毒,在肌無力之前可出現(xiàn)突出的植物神經(jīng)癥狀,電生理及血清學(xué)檢查有助于與MG鑒別。(4)Guillain-Barré綜合征,肌電圖檢查及腦脊液檢查有助于鑒別。(5)炎性肌病,肌電圖示肌源性損害,血肌酶明顯升高、肌肉活組織檢查有助于診斷。