鄭 祥 楊曉明 陳達(dá)開(kāi)

急性心肌梗死（AMI）患者第二次發(fā)生概率仍顯著高于其他人群，進(jìn)行強(qiáng)化血脂管理是二級(jí)預(yù)防的關(guān)鍵。目前，實(shí)現(xiàn)強(qiáng)化降脂有很多方案，包括強(qiáng)化劑量他汀、他汀聯(lián)合前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶酶菌9抑制劑、他汀聯(lián)合依折麥布等，但強(qiáng)化劑量他汀類藥物仍是最好的患者依從性的方案。替格瑞洛已被推薦用于AMI的一線抗栓治療，但其可與部分他汀類藥物競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合細(xì)胞色素P450（CYP）3A4/3A5，進(jìn)而影響藥物效果[1]。本研究探討強(qiáng)化劑量他汀藥物瑞舒伐他汀與阿托伐他汀對(duì)接受替格瑞洛治療的AMI患者的肝腎功能、系統(tǒng)性炎癥等的影響差異。

1 資料與方法

1.1 對(duì)象與分組 選取2020年7月至2022年2月我院收治的AMI住院患者114例。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《急性冠脈綜合征急診快速診治指南（2019）》中AMI診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]；年齡＞18歲；既往未服用他汀類藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：存在肝臟、腎臟或影響胃腸道功能的臟器病變；有肌病、肌炎或其他周圍神經(jīng)疾??；惡性腫瘤、精神疾病或意識(shí)障礙；對(duì)他汀類藥物過(guò)敏；入組前接受抗炎藥物或免疫抑制治療?；颊呔炇鹬橥鈺?shū)。根據(jù)隨機(jī)信封法將患者分為觀察組與對(duì)照組，各57例。

1.2 治療方法 兩組患者入院接受阿司匹林和替格瑞洛藥物負(fù)荷后，規(guī)律口服阿司匹林（100 mg/次，1次/d）和替格瑞洛（90 mg/次，2次/d）。所有患者行急診經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療后接受臥床、吸氧、控制血壓、β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑等常規(guī)對(duì)癥治療。在此基礎(chǔ)上，對(duì)照組口服強(qiáng)化劑量阿托伐他汀40 mg，觀察組口服強(qiáng)化劑量瑞舒伐他汀20 mg，均每日1次。兩組患者出院后延續(xù)住院用藥方案，并進(jìn)行3個(gè)月的規(guī)律門診隨訪。

1.3 觀察指標(biāo) 治療前和治療3個(gè)月后兩組患者肝腎功能、血清炎癥指標(biāo)和藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較（表1） 兩組一般資料各指標(biāo)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 兩組一般資料比較

2.2 兩組治療前后肝腎功能指標(biāo)比較（表2） 治療前兩組GPT、GOT、總膽紅素、肌酐水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療后觀察組GPT、GOT水平優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；兩組總膽紅素、肌酐水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表2 兩組治療前后肝腎功能指標(biāo)比較 （）

2.3 兩組治療前后血清炎癥水平比較（表3） 治療前兩組CRP、白細(xì)胞介素（IL）-1β、IL-6、腫瘤壞死因子（TNF）-α水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后兩組上述指標(biāo)均較前降低，且觀察組低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表3 兩組治療前后血清炎癥水平比較 （）

2.4 兩組藥物不良反應(yīng)比較 對(duì)照組發(fā)生藥物不良反應(yīng)6例（10.5%），其中肝功能不全3例，肌肉酸痛2例，胃腸道癥狀1例；觀察組發(fā)生藥物不良反應(yīng)2例（3.5%），其中肝功能不全、胃腸道癥狀各1例。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2= 1.21，P＞0.05）。

3 討論

作為一種新型血小板P2Y12受體拮抗劑，替格瑞洛不需要經(jīng)過(guò)肝酶轉(zhuǎn)化就可直接發(fā)揮作用，但其主要消除途徑是通過(guò)肝臟代謝，需要CYP 3A4/3A5酶的參與，并且在一定程度上抑制CYP3A的活性。值得注意的是，他汀類藥物同樣需要CYP3A4酶參與代謝，因此聯(lián)用替格瑞洛可能會(huì)使他汀類藥物的血藥濃度升高，藥效增強(qiáng)，增加了藥物不良反應(yīng)的潛在發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。如何選擇相對(duì)安全的他汀類藥物和替格瑞洛聯(lián)用方案是一項(xiàng)重要的臨床課題。

在10%～25%的接受他汀類藥物治療的患者中能檢測(cè)到肌酶水平異常，可見(jiàn)他汀類藥物引發(fā)的肌肉組織受損事件并不少見(jiàn)[3]。據(jù)報(bào)道，辛伐他汀與替格瑞洛合用后，前者最大血漿濃度升高了81%，血漿濃度-時(shí)間曲線下面積升高了56%，證實(shí)替格瑞洛對(duì)他汀類藥物藥代動(dòng)力學(xué)的強(qiáng)大影響[4]。相比于辛伐他汀，阿托伐他汀與替格瑞洛聯(lián)用后血藥濃度僅升高了23%，但這個(gè)幅度的波動(dòng)仍不容忽視。瑞舒伐他汀的代謝主要通過(guò)CYP2C9酶介導(dǎo)，少部分通過(guò)CYP2C19、CYP1A2、CYP2D6介導(dǎo)，不會(huì)與替格瑞洛競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合CYP3A4酶[5]。本文結(jié)果顯示，治療后觀察組GPT和GOT水平優(yōu)于對(duì)照組，佐證了瑞舒伐他汀對(duì)于肝功能的安全性。

他汀類藥物本身有一定的抗炎作用，而與替格瑞洛聯(lián)用時(shí)，外周抗炎作用將得到進(jìn)一步加強(qiáng)。BIRNBAUM團(tuán)隊(duì)[6]研究顯示，缺血心肌受到替格瑞洛干預(yù)后，心肌細(xì)胞表面的腺苷受體表達(dá)量升高1倍以上，且心肌炎癥因子（IL-1、IL-6和炎癥小體）受到顯著抑制；而在替格瑞洛和瑞舒伐他汀聯(lián)用時(shí)，上述作用得到進(jìn)一步加強(qiáng)。該研究中，同類抗血小板藥物——普拉格雷卻未能表現(xiàn)出炎癥抑制作用，提示替格瑞洛在缺血性心臟病中應(yīng)用的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。而阿司匹林是治療AMI的常用藥物，有抗血小板聚集作用，可預(yù)防再次心肌梗死發(fā)作。本文結(jié)果顯示，治療后觀察組各血清炎癥水平低于對(duì)照組，表明替格瑞洛聯(lián)用瑞舒伐他汀比聯(lián)用阿托伐他汀有更強(qiáng)的炎癥抑制作用，這與上述研究結(jié)果相符。此外，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率也低于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與樣本量較小有關(guān)，有待于擴(kuò)大樣本進(jìn)行臨床研究證實(shí)。

綜上所述，替格瑞洛分別聯(lián)用強(qiáng)化劑量瑞舒伐他汀與強(qiáng)化劑量阿托伐他汀，均能有效抑制AMI患者系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)，但聯(lián)用瑞舒伐他汀方案對(duì)肝功能影響更小，炎癥抑制效果更好。