倪文婧, 李 婕,2, 范建高

1 南京中醫(yī)藥大學(xué)鼓樓臨床醫(yī)學(xué)院感染性疾病科, 南京 210008; 2 南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院感染性疾病科, 南京 210008; 3 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院消化內(nèi)科, 上海 200092

2023年2月美國肝病學(xué)會(AASLD)在線發(fā)表了有關(guān)非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)臨床評估和管理實踐的指導(dǎo)意見(Guidance)[1]。該指導(dǎo)意見不受推薦級別、評估發(fā)展和評估系統(tǒng)的約束,提供的是可操作的要點聲明和指導(dǎo)意見而不是正式的建議,這與既往指導(dǎo)NAFLD的指南(Guideline)有所不同。AASLD根據(jù)最新的最高級別證據(jù)來制定這些指導(dǎo)意見,如果缺乏高級別證據(jù)就采用專家意見制定指導(dǎo)意見,旨在為臨床實踐提供參考依據(jù);而“要點”主要是一些有助于理解疾病及其臨床管理的重要概念。該指導(dǎo)意見涵蓋近年來NAFLD的諸多進(jìn)展,包括但不限于NAFLD流行病學(xué)和自然史、NAFLD的初級評估以及臨床顯著肝纖維化的篩查等內(nèi)容,特別關(guān)注非侵入性肝病風(fēng)險分層和NAFLD治療方面的最新進(jìn)展,對從事NAFLD診治的臨床醫(yī)師具有重要指導(dǎo)意義。本文翻譯全文的19條要點、29條指導(dǎo)意見以及圖表(表1～6,圖1、2),以供大家參考學(xué)習(xí)。

1 流行病學(xué)和自然史

要點1：非酒精性脂肪性肝炎(NASH)合并顯著肝纖維化(≥F2)被認(rèn)為是“有肝病進(jìn)展風(fēng)險的”進(jìn)展期NASH,因其肝臟相關(guān)并發(fā)癥和死亡風(fēng)險顯著增高。

要點2：NAFLD患者肝纖維化進(jìn)展和肝功能失代償發(fā)生風(fēng)險取決于基線肝病嚴(yán)重程度、遺傳因素、環(huán)境因素和合并癥。

要點3：無進(jìn)展期肝纖維化的NAFLD患者主要死因是心血管疾病(CVD)和非肝臟惡性腫瘤,合并進(jìn)展期肝纖維化(≥F3)的NAFLD患者的死亡原因則以肝臟疾病為主。

2 發(fā)病機(jī)制

要點4：NASH的主要發(fā)病機(jī)制包括營養(yǎng)物質(zhì)輸送入肝及其利用和處理之間的失衡,伴脂肪組織功能障礙。遺傳、飲食、行為等個體差異與環(huán)境因素共同影響NASH的發(fā)生和發(fā)展。

要點5：系統(tǒng)性炎癥,尤其是由脂肪組織功能障礙引起的代謝性炎癥,可以促進(jìn)NAFLD的疾病進(jìn)展。

要點6：胰島素抵抗導(dǎo)致NAFLD的發(fā)生并促進(jìn)疾病進(jìn)展。

3 NAFLD相關(guān)合并癥

指導(dǎo)意見1：他汀類藥物對包括代償期肝硬化在內(nèi)的所有NAFLD患者的肝臟安全性好,推薦用于降低CVD風(fēng)險。

指導(dǎo)意見2：失代償期肝硬化患者他汀類藥物的安全性和有效性數(shù)據(jù)有限,盡管在密切監(jiān)測下可以謹(jǐn)慎使用他汀類藥物治療CVD高風(fēng)險患者。

指導(dǎo)意見3：高甘油三酯血癥的治療措施包括改變生活方式和補(bǔ)充Omega-3脂肪酸、二十碳五烯酸乙酯或應(yīng)用貝特類藥物。

指導(dǎo)意見4：2型糖尿病(T2DM)增加NAFLD患者NASH和進(jìn)展期肝纖維化發(fā)病風(fēng)險,T2DM患者必須篩查進(jìn)展期肝纖維化。

指導(dǎo)意見5：NAFLD患者必須篩查T2DM。

要點7：NASH和進(jìn)展期肝纖維化患者慢性腎病的患病率和發(fā)病率增高。

要點8：非肝臟惡性腫瘤是NAFLD患者的常見死亡原因,因此堅持參加基于年齡分層的各種癌癥篩查有助于改善患者的生存率。

4 NAFLD患者的初級評估

指導(dǎo)意見6：鑒于酒精能夠作為協(xié)同因素促進(jìn)NAFLD患者肝病的進(jìn)展,應(yīng)定期評估患者的飲酒情況。

指導(dǎo)意見7：合并臨床顯著肝纖維化(≥F2)的NAFLD患者必須徹底戒酒。

要點9：戒酒可以降低NAFLD患者肝纖維化進(jìn)展以及肝臟和肝外惡性腫瘤風(fēng)險,特別是中重度飲酒者。

5 NAFLD相關(guān)的內(nèi)分泌疾病

指導(dǎo)意見8：雄激素缺乏增加男性患者NAFLD風(fēng)險,但現(xiàn)有研究數(shù)據(jù)不支持常規(guī)檢測睪酮水平。如果臨床癥狀和體征提示存在性腺功能減退就應(yīng)該進(jìn)行相應(yīng)的治療。

要點10：雖然生長激素缺乏和全垂體功能減退與脂肪肝的發(fā)病有關(guān),但它們在脂肪性肝炎和纖維化發(fā)生發(fā)展中的獨立作用仍有待明確。

要點11：雄激素過多會加重多囊卵巢綜合征婦女的胰島素抵抗,并與肥胖和T2DM共同促進(jìn)該類患者NAFLD的發(fā)病,且可能促進(jìn)其肝病進(jìn)展。

6 臨床顯著肝纖維化的篩查

指導(dǎo)意見9：不建議對普通人群進(jìn)行NAFLD的篩查。

指導(dǎo)意見10：所有脂肪肝患者或臨床基于肥胖和代謝危險因素疑似NAFLD的患者都必須通過FIB-4指標(biāo)初步評估肝纖維化。

指導(dǎo)意見11：對于T2DM、醫(yī)學(xué)上復(fù)雜的肥胖癥、有肝硬化家族史或中至重度飲酒等高風(fēng)險人群必須篩查進(jìn)展期肝纖維化。

指導(dǎo)意見12：糖尿病前期、T2DM或具有2種及以上代謝危險因素的患者,以及影像學(xué)證實的脂肪肝患者,如果暫時沒有進(jìn)展期纖維化風(fēng)險則建議患者每隔1～2年通過FIB-4評估肝纖維化。

表1 NAFLD患者的初級評估

表2 少見病因相關(guān)脂肪肝和脂肪性肝炎的檢測時機(jī)

表3 與大泡性肝脂肪變或脂肪性肝炎有潛在機(jī)制聯(lián)系的藥物

表4 高危人群進(jìn)展期肝纖維化的篩查

指導(dǎo)意見13：NASH肝硬化患者出現(xiàn)肝臟相關(guān)結(jié)局的風(fēng)險最高,此類患者需要常規(guī)監(jiān)測肝細(xì)胞癌、食管靜脈曲張和肝臟功能失代償。

指導(dǎo)意見14：無論疑似進(jìn)展期NASH還是不同非侵入性檢查評估肝纖維化結(jié)果不一致的NAFLD患者,都應(yīng)推薦給專科醫(yī)生評估、管理和/或進(jìn)一步作鑒別診斷。

指導(dǎo)意見15：NASH相關(guān)進(jìn)展期肝纖維化患者血清轉(zhuǎn)氨酶水平通常在參考值范圍,不能僅僅根據(jù)轉(zhuǎn)氨酶正常而排除進(jìn)展期NASH的可能性。

指導(dǎo)意見16：NASH肝硬化患者的直系親屬需要就醫(yī)咨詢其患病風(fēng)險并篩查進(jìn)展期肝纖維化。

要點12：合并顯著纖維化的NASH(進(jìn)展期NASH)患者肝硬化和肝臟相關(guān)并發(fā)癥風(fēng)險增高。

7 診斷和評估NAFLD的生物標(biāo)志物/非侵入性檢查

指導(dǎo)意見17：雖然常規(guī)B型超聲可以檢測肝臟脂肪變性,但因其對NAFLD整個疾病譜診斷的敏感度低而不推薦作為脂肪肝的診斷工具。

指導(dǎo)意見18：受控衰減參數(shù)(CAP)可用于檢測肝臟脂肪變性,磁共振質(zhì)子密度脂肪含量(MRI-PDFF)測量還可對肝脂肪變性程度進(jìn)行量化。

指導(dǎo)意見19：FIB-4≥1.3的NAFLD患者可以通過肝臟瞬時彈性成像、磁共振彈性成像或增強(qiáng)肝纖維化(ELF)指數(shù)排除進(jìn)展期肝纖維化。

要點13：肝臟硬度值以及FIB-4和ELF評分顯著升高能夠預(yù)測NAFLD患者肝臟功能失代償和死亡風(fēng)險的增加。

表5 臨床診療中無創(chuàng)評估NAFLD的參數(shù)

注:GI,胃腸病學(xué);PCP,家庭醫(yī)生;cT1,校正的T1。

圖2 NAFLD多學(xué)科護(hù)理模式

表6 現(xiàn)有藥物對NAFLD患者的潛在影響

8 NAFLD的治療

指導(dǎo)意見20：超重或肥胖的NAFLD患者應(yīng)接受能量負(fù)平衡的飲食治療。為了額外的心血管獲益,盡可能鼓勵患者限制碳水化合物和飽和脂肪的攝入,并增加高纖維素和不飽和脂肪的食物,例如地中海飲食模式。

指導(dǎo)意見21：強(qiáng)烈推薦NAFLD患者盡可能提高運動量。個性化的運動處方可以增加患者鍛煉的可持續(xù)性,并有獨立于減重的益處。

要點14：減輕體質(zhì)量以劑量依賴的方式改善肝脂肪變性、NASH和纖維化。

要點15：多學(xué)科協(xié)作是管理NAFLD患者合并癥以及促進(jìn)肝臟保護(hù)性健康行為提供必要支持的最佳方法。

要點16：每天飲用3杯及以上咖啡(含或不含咖啡因)與進(jìn)展期肝病風(fēng)險下降有關(guān)。

指導(dǎo)意見22：符合代謝性減重手術(shù)標(biāo)準(zhǔn)的NAFLD患者必須考慮將減重手術(shù)作為治療選擇之一。對于大多數(shù)無肝硬化的NAFLD患者,代謝減重手術(shù)可以有效緩解肝脂肪變或NASH,并降低CVD和惡性腫瘤病死率。

要點17：代償期NASH肝硬化患者代謝手術(shù)的類型、安全性和治療效果尚待明確,需要包括肝臟病學(xué)專家在內(nèi)的多學(xué)科團(tuán)隊仔細(xì)評估患者的獲益與風(fēng)險。

要點18：鑒于手術(shù)風(fēng)險增加而肝臟獲益并不肯定,失代償期肝硬化必須列為代謝手術(shù)的絕對禁忌證,除非在經(jīng)驗豐富的醫(yī)院聯(lián)合肝移植手術(shù)。

指導(dǎo)意見23：美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)至今尚無批準(zhǔn)用于治療NAFLD的藥物,但在合適的臨床情況下可考慮使用已獲批用于治療NAFLD相關(guān)合并癥并對NAFLD有潛在獲益的藥物。

指導(dǎo)意見24：司美格魯肽可被考慮用于治療合并T2DM或肥胖(獲批的適應(yīng)證)的NASH患者,因其具有心血管獲益并可改善NASH。

指導(dǎo)意見25：吡格列酮可被考慮用于合并T2DM的NASH患者的治療,因其可以改善NASH。

指導(dǎo)意見26：維生素E可被考慮選擇性用于治療一些特定人群,因其可改善無糖尿病患者的NASH。

指導(dǎo)意見27：現(xiàn)有研究結(jié)果沒有發(fā)現(xiàn)司美格魯肽、吡格列酮和維生素E具有抗肝纖維化作用,這些藥物也未在肝硬化患者中進(jìn)行過詳細(xì)的研究。

指導(dǎo)意見28：二甲雙胍、熊去氧膽酸、二肽基肽酶-4、他汀類藥物和水飛薊素在NASH患者中已有較好的研究,都未發(fā)現(xiàn)有顯著的肝組織學(xué)獲益,故不應(yīng)被推薦用于治療NASH。

9 肝組織學(xué)治療應(yīng)答的替代標(biāo)志物

指導(dǎo)意見29：在NAFLD的治療過程中血清ALT改善或影像學(xué)評估的肝臟脂肪含量減少可以作為反映疾病活動性的組織學(xué)改善的替代指標(biāo)。

要點19：血清ALT較治療前降低17 U/L以上與肝組織學(xué)改善有關(guān)。然而,預(yù)測不同類型的組織學(xué)改善(例如NASH緩解或纖維化改善)的ALT降低閾值并不相同,而且與特定的作用機(jī)制有關(guān)。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：倪文婧負(fù)責(zé)文章翻譯;李婕與范建高負(fù)責(zé)文章審校。