朱麗珍, 許曉磊, 阿卜杜薩拉木·艾尼, 王小娟, 周 虎, 湯 睿, 樊海寧,盧 倩,

1 青海大學研究生院, 西寧 810001; 2 青海大學附屬醫(yī)院肝膽胰外科, 西寧 810000; 3 清華大學臨床醫(yī)學院, 北京 100000; 4 清華大學附屬北京清華長庚醫(yī)院肝膽胰中心, 北京 102218

原發(fā)性肝腫瘤是全球第6大常見腫瘤,是腫瘤相關的第3大常見死亡原因。其中肝細胞癌(HCC)占90%[1]。早期HCC以根治性手術切除為主,但其5年復發(fā)率仍達到12%。然而,大多數(shù)患者臨床就診時已處于中晚期,喪失了HCC根治性切除的時機。近年來,HCC系統(tǒng)性治療取得了顯著進展,其中局部治療包括經(jīng)肝動脈化療栓塞術(TACE)、肝動脈持續(xù)灌注化療(HAIC)、選擇性內(nèi)放療釔[Y90](SIRT)、立體定向放射治療(SBRT)、消融[包括射頻消融(RFA)、微波消融(MWA)]等。而系統(tǒng)藥物治療主要包括分子靶向藥物、免疫治療等。自2017年以來,免疫治療為HCC治療帶來新的選擇,但單一免疫藥物治療的“天花板效應”,限制了其臨床療效,以免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitor,ICI)為代表的免疫治療聯(lián)合其他治療手段在HCC治療中表現(xiàn)出可喜的療效。本文就ICI為代表的免疫治療聯(lián)合其他不同治療方法在HCC治療中的研究進展進行綜述。

1 HCC的免疫治療

近年來,以ICI為代表的免疫治療在HCC治療中打開了“新天地”[2]。ICI以程序性細胞死亡蛋白-1(programmed death-1,PD-1)及其配體(PDL-1)抗體和細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4,CTLA-4)單抗為代表。ICI基于免疫逃逸的機制,通過針對免疫系統(tǒng)或腫瘤微環(huán)境,激活免疫細胞,使得抗腫瘤免疫重新發(fā)揮作用,達到殺死腫瘤的目的,故稱之為“免疫正?；悲煼╗3]。PD-1抑制劑目前主要有納武利尤單抗、帕博利珠單抗、信迪利單抗、卡瑞利珠單抗、替雷利珠單抗等。PD-L1抑制劑包括阿替利珠單抗和度伐利尤單抗等。CTLA-4抑制劑有易普利單抗、曲美木單抗、伊匹木單抗等。ICI的臨床應用成為腫瘤領域的革命性里程碑,然而免疫治療的單藥治療應答率低,如納武利尤單抗、帕博利珠單抗、卡瑞利珠單抗的客觀緩解率(ORR)分別為20%、17%、14.7%[4-6],曲美木單抗部分緩解率(PR)僅17.6%[7]。越來越多的臨床研究通過ICI與其他治療方式聯(lián)合,取得了更好的治療效果[8],提高患者生存率。

2 免疫治療聯(lián)合局部治療

2.1 免疫治療聯(lián)合介入治療 TACE是中晚期HCC的常用局部治療手段,通過栓塞腫瘤的肝動脈血供來阻斷腫瘤的營養(yǎng)物質(zhì),同時注入化療藥物以達到腫瘤壞死、體積縮小。有研究[9-10]報道HCC經(jīng)TACE聯(lián)合放射治療等,可以顯著縮小腫瘤病灶、降低分期,從而成功降期進行肝切除手術,與早期HCC切除后5年生存率相當。但是單用TACE治療有一定的局限性,對HCC整體轉化效率有限。先前的TACE聯(lián)合靶向藥物(索拉非尼、侖伐替尼、貝伐珠單抗等)臨床研究結果顯示未明顯提高腫瘤反應性[11]。隨著ICI治療的興起,有個案報道[12],通過TACE聯(lián)合ICI(替雷利珠單抗)轉化治療后,成功進行根治性切除術,術后病理顯示腫瘤完全壞死。在一項 Ⅰ/Ⅱ 期臨床研究[13]中,通過行2次TACE治療間隔30天后給予帕博利珠單抗治療,結果提示聯(lián)合治療方式具有安全性,并且沒有累計副作用。目前正在進行的臨床研究[14]包括:Ⅱ期PETAL研究(NCT03572582)評估納武利尤單抗聯(lián)合TACE作為一線治療中晚期HCC安全性和有效性。此外還有,度伐利尤單抗聯(lián)合TACE(NCT03638141)在晚期HCC中的有效性和安全性,目前尚未達到研究終點。

對于腫瘤直徑>7 cm的HCC不適合用TACE治療,相反HAIC顯示出更好的效果。秦叔逵團隊[15]通過FOLFOX-HAIC方案(氟尿嘧啶、亞葉酸鈣、奧沙利鉑)治療中晚期HCC的多中心、開放、隨機的Ⅲ期臨床研究,結果提示明顯提高了中晚期HCC治療的ORR,具有較高的安全性。目前,以氟尿嘧啶為基礎的的FOLFOX方案在中國臨床腫瘤學會(CSCO)HCC指南中已作為中晚期HCC的治療方式之一。研究表明,HAIC聯(lián)合其他治療方式,可更好的延長生存期和ORR等。Min等[16]通過回顧性分析ICI聯(lián)合HAIC vs HAIC治療中晚期HCC療效,結果顯示聯(lián)合組具有更好的療效和生存獲益。國外一項研究[17]對單用侖伐替尼(n=86)及侖伐替尼聯(lián)合ICI和HAIC治療(n=71)HCC患者進行分析,結果顯示總生存期為未達到vs 11個月,無進展生存期為5.1個月vs 11.1個月。通過聯(lián)合治療方式可能更好地提高中晚期HCC的生存率,并顯示出靶免聯(lián)合HAIC廣闊的應用前景。

2.2 免疫治療聯(lián)合放射治療 近年來,放療在HCC的治療方面有著不錯的療效。其中釔[90Y]樹脂微球主要是將帶有放射性同位素的微球經(jīng)導管放入肝臟,采用的β射線輻射距離平均0.25 cm,可以近距離殺死腫瘤細胞,具有損傷小、定位準確、療效快、副作用和并發(fā)癥較傳統(tǒng)體外放療少等優(yōu)勢。釔[90Y]微球于1998年首次在澳大利亞上市,近30年來已經(jīng)在世界將近50多個國家投入臨床使用,我國《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2022年版)》[18]已將其作為不可切除的HCC的替代方案。Salme等[19]回顧性分析應用釔[90Y]微球治療165例HCC患者資料,結果顯示患者其3年總生存率為86.6%,肝切除或者肝移植新輔助患者為92.8%。國內(nèi)首例由董家鴻院士牽頭治療的釔[90Y]樹脂微球介入治療在海南博鰲樂城成功實施,成功降期轉化后行HCC根治性切除術,目前患者隨訪良好[20]。截至目前本院已順利完成28例釔[90Y]治療HCC患者,該治療為中晚期HCC患者帶來了曙光。

放療在HCC治療中發(fā)揮作用的同時具有潛在的激活免疫系統(tǒng)作用,將放療與ICI結合起來,可能會起到協(xié)同作用。有研究[21]證實,HCC經(jīng)不同劑量放射治療后PD-1表達增加。Kim等[22]通過構建小鼠HCC模型,給予不同的治療方式(對照組、局部放療組、PD-1抑制劑組、放療聯(lián)合PD-1抑制劑組),結果顯示經(jīng)放療聯(lián)合PD-1抑制劑組中PD-L1的表達增加。Chiang等[23]回顧性分析5例不可切除HCC患者資料,患者先接受SBRT照射治療后再給予ICI治療,結果顯示中位無進展生存期為14.9個月,1年無病生存期為100%,表明將兩種治療方式結合起來可能是一種潛在的協(xié)同治療策略,尚需要進一步行多中心、大樣本的前瞻性試驗。目前國外關于SBRT聯(lián)合ICI正在進行的臨床研究包括[14]:帕博利單抗聯(lián)合SBRT vs 索拉非尼對中晚期HCC患者治療效果的Ⅱ期臨床研究;信迪利單抗聯(lián)合SBRT vs SBRT應用于HCC伴門靜脈侵犯Ⅱ/Ⅲ期臨床研究,主要研究終點是ORR,次要研究終點是無進展生存期和總生存期,尚未達到研究終點。此外,關于SIRT聯(lián)合ICI臨床研究包括[24-25]:納武利尤單抗聯(lián)合SIRT的一項Ⅱ期臨床研究,研究結果顯示ORR為31%,中位無進展生存期為3.6個月(95%CI:2.1～8.8個月),中位生存期為16.9個月(95%CI:8.1～27.6個月)。此外還有納武利尤單抗聯(lián)合SIRT治療不可切除HCC的一項Ⅱ期臨床研究,目前已完成入組。

2.3 免疫治療聯(lián)合消融 消融主要用于單個病灶、直徑≤5 cm或者2～3個病灶、直徑≤3 cm的HCC。MWA作為HCC的一種局部治療,易于實施,并且可以進行多次消融治療,但是對于>3 cm的腫瘤病變,60%以上的患者在3年內(nèi)存在腫瘤復發(fā)的風險[26]。有研究[27-29]表明消融在直接殺傷腫瘤細胞的同時,非治療區(qū)域的腫瘤亦縮小(遠隔效應),與消融誘導抗腫瘤免疫反應有關。國內(nèi)周文斌教授團隊[27]通過分析MWA組(n=35)和手術治療組(n=13)患者治療前后的外周血免疫細胞及亞群、細胞因子等,結果顯示MWA組誘導性T淋巴細胞共刺激因子和活化的CD4+T淋巴細胞及血清素干擾素γ水平顯著增高,顯示消融參與誘導的適應性免疫反應。這為消融聯(lián)合免疫治療提供了可能。在一項Ⅰ/Ⅱ期臨床研究[30]中,探究曲美木單抗聯(lián)合RFA治療HCC的安全性和有效性,結果顯示6個月和7個月的無進展生存率分別為57.1%和33.1%,中位生存期為12.3個月,且治療6周后的病理活檢顯示CD8+T淋巴細胞明顯增加。既往有研究[31]報道,通過分析RFA聯(lián)合細胞免疫治療試驗組與單純 RFA對照組,結果顯示試驗組和對照組的1年總生存期為100%、92.6%,2年總生存期為 100%、76.6%,試驗組無進展生存期明顯高于對照組。Huang等[32]通過構建24只小鼠HCC模型,給予不同的治療方式分為4組(未治療組、MWA組、PD-1抑制劑組、MWA聯(lián)合PD-1抑制劑組),觀察期結束未治療組和MWA組小鼠全死亡,PD-1抑制劑組剩余1只小鼠存活,MWA聯(lián)合PD-1抑制劑組3只小鼠存活。結果顯示,聯(lián)合治療提高了小鼠的存活率。

3 免疫治療聯(lián)合靶向藥物治療

索拉非尼是一種酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor,TKI),通過抑制血管生成來阻斷腫瘤的營養(yǎng)供應達到抑制腫瘤生長目的。自2009年正式批準為我國不可切除HCC患者的一線用藥,然而隨著用藥時間的延長,很多患者在治療過程中對索拉非尼不敏感或者耐藥,應答率僅有30%[33-34]。侖伐替尼和多納非尼是泛靶點的小分子TKI類藥物。阿帕替尼是小分子TKI類抗血管生成藥物,低劑量阿帕替尼可延長血管正常化時間,重塑腫瘤微環(huán)境并改善機體免疫抑制狀態(tài)。目前ICI治療和靶向藥物已經(jīng)廣泛的應用于中晚期HCC中,將兩者聯(lián)合應用是研究熱點。

3.1 侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗 2017年的一項Ⅰb期臨床單臂多中心研究(KEYNOTE-524)[35],探究了侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗應用在中晚期HCC中的安全性和耐受性,結果顯示:中位生存期22個月,中位無進展生存期 9.3個月,ORR為46%,完全緩解率達到11%。兩者聯(lián)合治療策略顯示出良好的安全性和有效性。為了進一步研究其有效性,開展了侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗(“可樂”組合)vs侖伐替尼的隨機、多盲、多中心的Ⅲ期臨床研究,即LEAP-002研究[36],研究主要終點是總生存期和無進展生存期,次要終點是ORR和緩解持續(xù)時間(DOR)。2022年歐洲腫瘤內(nèi)科學會(ESMO)公布“可樂”組合的最新數(shù)據(jù),中位生存期為21.2個月 vs 19.0個月(P=0.022 7,預設P<0.018 5),中位無進展生存期為8.2個月 vs 8.0個月(P=0.046 6),基于RECIST v1.1評估的ORR分別為26.1% vs 17.5%,基于mRECIST評估的ORR分別為40.8% vs 34.1%,未達到預設的統(tǒng)計學顯著差異,可能是由于將對照組生存期的預設值過低,同時這也是唯一將侖伐替尼作為對照組的臨床研究,如果對照組是索拉非尼可能會有不一樣的結局。

3.2 阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗 2020年5月全球一項Ⅲ期臨床研究(IMbrave150)對阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗(T+A)方案與索拉非尼進行比較,結果顯示無進展生存期為6.8個月 vs 4.3個月,患者1年總生存率為67.2% vs 54.6%,在mRECIST標準下達到ORR為33.2%,其中mRECIST標準下有10.2%的患者(RECIST標準:5.5%的患者)達到病理學完全緩解。與索拉非尼相比,“T+A”聯(lián)合方案顯著改善了不可切除HCC患者的總生存期和無進展生存期[37]。基于此研究結果,美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)將“T+A”方案作為HCC治療的一線方案[38],我國《原發(fā)性肝癌診療指南(2022年版)》[18]同樣將“T+A”方案作為HCC一線推薦藥物。

3.3 卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼 《原發(fā)性肝癌診療指南(2022版)》[18]新增多個晚期HCC靶免聯(lián)合一線方案,其中之一基于RESCUE研究,該研究由解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學中心的徐建明教授牽頭,對比卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼vs索拉非尼,將卡瑞利珠單抗+小分子TKI阿帕替尼(“雙艾”方案)以ⅠA類證據(jù)獲高級別專家推薦。2022年ESMO公布“雙艾”組合的最新數(shù)據(jù)[39],中位生存期為22.1個月 vs 15.2個月,中位無進展生存期 5.6個月 vs 3.7個月。結果顯示“雙艾”相較于索拉非尼明顯延長了總生存期和無進展生存期,是目前獲得最長的生存期的 Ⅲ期臨床研究;并且作為全球首個且目前唯一證實免疫聯(lián)合小分子TKI一線治療可為晚期HCC患者帶來無進展生存期和總生存期雙重獲益的國際多中心Ⅲ期研究。

3.4 信迪利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗 樊嘉院士團隊[40]牽頭開展的信迪利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗(“雙達方案”)組合vs索拉非尼研究,作為轉化治療潛在可切除中晚期HCC Ⅱ期臨床試驗于2022年ESMO上首次亮相,這是首個免疫聯(lián)合大分子的抗血管藥物轉化治療HCC的探索性試驗,基于ORIENT-32研究陽性結果于2021年開展。截止到2022年8月16日,患者ORR為26.7%,6個月和12個月無進展生存率分別為78%和58%,其中56.7%的患者實現(xiàn)R0切除,改善了不可切除或晚期HCC的無進展生存期和總生存,并被批準為我國不可切除HCC的一線治療方案?！半p達”組合是國家批準的標準治療方案,對其進行積極深入探索將惠及更多HCC患者。為進一步擴大“雙達”組合的獲益人群,未來或可進一步探索與其他治療方式的組合,如“雙達”組合與HAIC等局部治療的聯(lián)合,或是與TKI、更新的免疫治療等進行聯(lián)合,或可帶來更高的ORR和更小的不良反應發(fā)生率,從而最終改變HCC的治療格局。

4 雙免疫治療聯(lián)合

目前首個雙免聯(lián)合研究HIMALAYA,是一項隨機、開放標簽、多中心研究,通過曲美木單抗聯(lián)合度伐利尤單抗對比索拉非尼的Ⅲ期臨床研究[41]。研究納入既往未經(jīng)全身治療的不可切除的HCC(uHCC)患者。研究的主要終點為總生存期,次要終點包括由研究者根據(jù) RECIST v1.1 標準評估的無進展生存期和ORR等。研究結果顯示,聯(lián)合治療組相比索拉非尼組的總生存期有顯著臨床獲益,中位生存期分別為16.4、13.8個月,2年總生存率分別為40.5%、32.6%,3年總生存率為30.7% vs 20.2%?；贖IMALAYA研究的成功,2022年10月21日美國FDA批準了曲美木單抗聯(lián)合度伐利尤單抗用于治療uHCC的成年患者一線治療。

隨著雙免聯(lián)合在美國FDA獲批,相信雙免聯(lián)合治療必將在未來更新的美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡HCC指南中晚期HCC的一線治療獲得一席重要推薦,但是否能挑戰(zhàn)阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗一線首選地位還需拭目以待。

5 展望

隨著免疫治療的發(fā)展,以免疫治療為核心的聯(lián)合治療策略將極大地改變HCC未來治療格局。目前免疫聯(lián)合治療是中晚期HCC的新趨勢,通過目前研究結果可見聯(lián)合治療效果并不是簡單的“1+1=2”,也不是任意聯(lián)合治療就可以實現(xiàn)“1+1>2”的療效。目前免疫治療聯(lián)合其他治療方式延長了患者生存期,但是仍面臨著諸多挑戰(zhàn)。免疫治療最終可能會面臨著治療過程中產(chǎn)生的耐藥性以及哪種聯(lián)合治療才是最優(yōu)方案的問題。尚需不斷開展多中心、大樣本、前瞻性的對照研究驗證,并且進行深入的臨床和基礎研究,從而確定最佳的轉化治療策略,針對中晚期HCC患者實現(xiàn)個性化精準醫(yī)療,以期為部分患者贏得二次根治手術的機會,從而顯著改善患者生存質(zhì)量。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：朱麗珍負責文章撰寫;許曉磊參與文章修改;阿卜杜薩拉木·艾尼、王小娟、周虎和湯睿參與文章的框架構思;盧倩、樊海寧負責文章校審。