朱麗珍, 許曉磊, 阿卜杜薩拉木·艾尼, 王小娟, 周 虎, 湯 睿, 樊海寧,盧 倩,

1 青海大學(xué)研究生院, 西寧 810001; 2 青海大學(xué)附屬醫(yī)院肝膽胰外科, 西寧 810000; 3 清華大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院, 北京 100000; 4 清華大學(xué)附屬北京清華長(zhǎng)庚醫(yī)院肝膽胰中心, 北京 102218

原發(fā)性肝腫瘤是全球第6大常見(jiàn)腫瘤,是腫瘤相關(guān)的第3大常見(jiàn)死亡原因。其中肝細(xì)胞癌(HCC)占90%[1]。早期HCC以根治性手術(shù)切除為主,但其5年復(fù)發(fā)率仍達(dá)到12%。然而,大多數(shù)患者臨床就診時(shí)已處于中晚期,喪失了HCC根治性切除的時(shí)機(jī)。近年來(lái),HCC系統(tǒng)性治療取得了顯著進(jìn)展,其中局部治療包括經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(TACE)、肝動(dòng)脈持續(xù)灌注化療(HAIC)、選擇性內(nèi)放療釔[Y90](SIRT)、立體定向放射治療(SBRT)、消融[包括射頻消融(RFA)、微波消融(MWA)]等。而系統(tǒng)藥物治療主要包括分子靶向藥物、免疫治療等。自2017年以來(lái),免疫治療為HCC治療帶來(lái)新的選擇,但單一免疫藥物治療的“天花板效應(yīng)”,限制了其臨床療效,以免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint inhibitor,ICI)為代表的免疫治療聯(lián)合其他治療手段在HCC治療中表現(xiàn)出可喜的療效。本文就ICI為代表的免疫治療聯(lián)合其他不同治療方法在HCC治療中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 HCC的免疫治療

近年來(lái),以ICI為代表的免疫治療在HCC治療中打開(kāi)了“新天地”[2]。ICI以程序性細(xì)胞死亡蛋白-1(programmed death-1,PD-1)及其配體(PDL-1)抗體和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4,CTLA-4)單抗為代表。ICI基于免疫逃逸的機(jī)制,通過(guò)針對(duì)免疫系統(tǒng)或腫瘤微環(huán)境,激活免疫細(xì)胞,使得抗腫瘤免疫重新發(fā)揮作用,達(dá)到殺死腫瘤的目的,故稱之為“免疫正?；悲煼╗3]。PD-1抑制劑目前主要有納武利尤單抗、帕博利珠單抗、信迪利單抗、卡瑞利珠單抗、替雷利珠單抗等。PD-L1抑制劑包括阿替利珠單抗和度伐利尤單抗等。CTLA-4抑制劑有易普利單抗、曲美木單抗、伊匹木單抗等。ICI的臨床應(yīng)用成為腫瘤領(lǐng)域的革命性里程碑,然而免疫治療的單藥治療應(yīng)答率低,如納武利尤單抗、帕博利珠單抗、卡瑞利珠單抗的客觀緩解率(ORR)分別為20%、17%、14.7%[4-6],曲美木單抗部分緩解率(PR)僅17.6%[7]。越來(lái)越多的臨床研究通過(guò)ICI與其他治療方式聯(lián)合,取得了更好的治療效果[8],提高患者生存率。

2 免疫治療聯(lián)合局部治療

2.1 免疫治療聯(lián)合介入治療 TACE是中晚期HCC的常用局部治療手段,通過(guò)栓塞腫瘤的肝動(dòng)脈血供來(lái)阻斷腫瘤的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì),同時(shí)注入化療藥物以達(dá)到腫瘤壞死、體積縮小。有研究[9-10]報(bào)道HCC經(jīng)TACE聯(lián)合放射治療等,可以顯著縮小腫瘤病灶、降低分期,從而成功降期進(jìn)行肝切除手術(shù),與早期HCC切除后5年生存率相當(dāng)。但是單用TACE治療有一定的局限性,對(duì)HCC整體轉(zhuǎn)化效率有限。先前的TACE聯(lián)合靶向藥物(索拉非尼、侖伐替尼、貝伐珠單抗等)臨床研究結(jié)果顯示未明顯提高腫瘤反應(yīng)性[11]。隨著ICI治療的興起,有個(gè)案報(bào)道[12],通過(guò)TACE聯(lián)合ICI(替雷利珠單抗)轉(zhuǎn)化治療后,成功進(jìn)行根治性切除術(shù),術(shù)后病理顯示腫瘤完全壞死。在一項(xiàng) Ⅰ/Ⅱ 期臨床研究[13]中,通過(guò)行2次TACE治療間隔30天后給予帕博利珠單抗治療,結(jié)果提示聯(lián)合治療方式具有安全性,并且沒(méi)有累計(jì)副作用。目前正在進(jìn)行的臨床研究[14]包括:Ⅱ期PETAL研究(NCT03572582)評(píng)估納武利尤單抗聯(lián)合TACE作為一線治療中晚期HCC安全性和有效性。此外還有,度伐利尤單抗聯(lián)合TACE(NCT03638141)在晚期HCC中的有效性和安全性,目前尚未達(dá)到研究終點(diǎn)。

對(duì)于腫瘤直徑>7 cm的HCC不適合用TACE治療,相反HAIC顯示出更好的效果。秦叔逵團(tuán)隊(duì)[15]通過(guò)FOLFOX-HAIC方案(氟尿嘧啶、亞葉酸鈣、奧沙利鉑)治療中晚期HCC的多中心、開(kāi)放、隨機(jī)的Ⅲ期臨床研究,結(jié)果提示明顯提高了中晚期HCC治療的ORR,具有較高的安全性。目前,以氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的的FOLFOX方案在中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(CSCO)HCC指南中已作為中晚期HCC的治療方式之一。研究表明,HAIC聯(lián)合其他治療方式,可更好的延長(zhǎng)生存期和ORR等。Min等[16]通過(guò)回顧性分析ICI聯(lián)合HAIC vs HAIC治療中晚期HCC療效,結(jié)果顯示聯(lián)合組具有更好的療效和生存獲益。國(guó)外一項(xiàng)研究[17]對(duì)單用侖伐替尼(n=86)及侖伐替尼聯(lián)合ICI和HAIC治療(n=71)HCC患者進(jìn)行分析,結(jié)果顯示總生存期為未達(dá)到vs 11個(gè)月,無(wú)進(jìn)展生存期為5.1個(gè)月vs 11.1個(gè)月。通過(guò)聯(lián)合治療方式可能更好地提高中晚期HCC的生存率,并顯示出靶免聯(lián)合HAIC廣闊的應(yīng)用前景。

2.2 免疫治療聯(lián)合放射治療 近年來(lái),放療在HCC的治療方面有著不錯(cuò)的療效。其中釔[90Y]樹(shù)脂微球主要是將帶有放射性同位素的微球經(jīng)導(dǎo)管放入肝臟,采用的β射線輻射距離平均0.25 cm,可以近距離殺死腫瘤細(xì)胞,具有損傷小、定位準(zhǔn)確、療效快、副作用和并發(fā)癥較傳統(tǒng)體外放療少等優(yōu)勢(shì)。釔[90Y]微球于1998年首次在澳大利亞上市,近30年來(lái)已經(jīng)在世界將近50多個(gè)國(guó)家投入臨床使用,我國(guó)《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2022年版)》[18]已將其作為不可切除的HCC的替代方案。Salme等[19]回顧性分析應(yīng)用釔[90Y]微球治療165例HCC患者資料,結(jié)果顯示患者其3年總生存率為86.6%,肝切除或者肝移植新輔助患者為92.8%。國(guó)內(nèi)首例由董家鴻院士牽頭治療的釔[90Y]樹(shù)脂微球介入治療在海南博鰲樂(lè)城成功實(shí)施,成功降期轉(zhuǎn)化后行HCC根治性切除術(shù),目前患者隨訪良好[20]。截至目前本院已順利完成28例釔[90Y]治療HCC患者,該治療為中晚期HCC患者帶來(lái)了曙光。

放療在HCC治療中發(fā)揮作用的同時(shí)具有潛在的激活免疫系統(tǒng)作用,將放療與ICI結(jié)合起來(lái),可能會(huì)起到協(xié)同作用。有研究[21]證實(shí),HCC經(jīng)不同劑量放射治療后PD-1表達(dá)增加。Kim等[22]通過(guò)構(gòu)建小鼠HCC模型,給予不同的治療方式(對(duì)照組、局部放療組、PD-1抑制劑組、放療聯(lián)合PD-1抑制劑組),結(jié)果顯示經(jīng)放療聯(lián)合PD-1抑制劑組中PD-L1的表達(dá)增加。Chiang等[23]回顧性分析5例不可切除HCC患者資料,患者先接受SBRT照射治療后再給予ICI治療,結(jié)果顯示中位無(wú)進(jìn)展生存期為14.9個(gè)月,1年無(wú)病生存期為100%,表明將兩種治療方式結(jié)合起來(lái)可能是一種潛在的協(xié)同治療策略,尚需要進(jìn)一步行多中心、大樣本的前瞻性試驗(yàn)。目前國(guó)外關(guān)于SBRT聯(lián)合ICI正在進(jìn)行的臨床研究包括[14]:帕博利單抗聯(lián)合SBRT vs 索拉非尼對(duì)中晚期HCC患者治療效果的Ⅱ期臨床研究;信迪利單抗聯(lián)合SBRT vs SBRT應(yīng)用于HCC伴門(mén)靜脈侵犯Ⅱ/Ⅲ期臨床研究,主要研究終點(diǎn)是ORR,次要研究終點(diǎn)是無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期,尚未達(dá)到研究終點(diǎn)。此外,關(guān)于SIRT聯(lián)合ICI臨床研究包括[24-25]:納武利尤單抗聯(lián)合SIRT的一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究,研究結(jié)果顯示ORR為31%,中位無(wú)進(jìn)展生存期為3.6個(gè)月(95%CI:2.1～8.8個(gè)月),中位生存期為16.9個(gè)月(95%CI:8.1～27.6個(gè)月)。此外還有納武利尤單抗聯(lián)合SIRT治療不可切除HCC的一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究,目前已完成入組。

2.3 免疫治療聯(lián)合消融 消融主要用于單個(gè)病灶、直徑≤5 cm或者2～3個(gè)病灶、直徑≤3 cm的HCC。MWA作為HCC的一種局部治療,易于實(shí)施,并且可以進(jìn)行多次消融治療,但是對(duì)于>3 cm的腫瘤病變,60%以上的患者在3年內(nèi)存在腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)[26]。有研究[27-29]表明消融在直接殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí),非治療區(qū)域的腫瘤亦縮小(遠(yuǎn)隔效應(yīng)),與消融誘導(dǎo)抗腫瘤免疫反應(yīng)有關(guān)。國(guó)內(nèi)周文斌教授團(tuán)隊(duì)[27]通過(guò)分析MWA組(n=35)和手術(shù)治療組(n=13)患者治療前后的外周血免疫細(xì)胞及亞群、細(xì)胞因子等,結(jié)果顯示MWA組誘導(dǎo)性T淋巴細(xì)胞共刺激因子和活化的CD4+T淋巴細(xì)胞及血清素干擾素γ水平顯著增高,顯示消融參與誘導(dǎo)的適應(yīng)性免疫反應(yīng)。這為消融聯(lián)合免疫治療提供了可能。在一項(xiàng)Ⅰ/Ⅱ期臨床研究[30]中,探究曲美木單抗聯(lián)合RFA治療HCC的安全性和有效性,結(jié)果顯示6個(gè)月和7個(gè)月的無(wú)進(jìn)展生存率分別為57.1%和33.1%,中位生存期為12.3個(gè)月,且治療6周后的病理活檢顯示CD8+T淋巴細(xì)胞明顯增加。既往有研究[31]報(bào)道,通過(guò)分析RFA聯(lián)合細(xì)胞免疫治療試驗(yàn)組與單純 RFA對(duì)照組,結(jié)果顯示試驗(yàn)組和對(duì)照組的1年總生存期為100%、92.6%,2年總生存期為 100%、76.6%,試驗(yàn)組無(wú)進(jìn)展生存期明顯高于對(duì)照組。Huang等[32]通過(guò)構(gòu)建24只小鼠HCC模型,給予不同的治療方式分為4組(未治療組、MWA組、PD-1抑制劑組、MWA聯(lián)合PD-1抑制劑組),觀察期結(jié)束未治療組和MWA組小鼠全死亡,PD-1抑制劑組剩余1只小鼠存活,MWA聯(lián)合PD-1抑制劑組3只小鼠存活。結(jié)果顯示,聯(lián)合治療提高了小鼠的存活率。

3 免疫治療聯(lián)合靶向藥物治療

索拉非尼是一種酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor,TKI),通過(guò)抑制血管生成來(lái)阻斷腫瘤的營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)達(dá)到抑制腫瘤生長(zhǎng)目的。自2009年正式批準(zhǔn)為我國(guó)不可切除HCC患者的一線用藥,然而隨著用藥時(shí)間的延長(zhǎng),很多患者在治療過(guò)程中對(duì)索拉非尼不敏感或者耐藥,應(yīng)答率僅有30%[33-34]。侖伐替尼和多納非尼是泛靶點(diǎn)的小分子TKI類藥物。阿帕替尼是小分子TKI類抗血管生成藥物,低劑量阿帕替尼可延長(zhǎng)血管正?；瘯r(shí)間,重塑腫瘤微環(huán)境并改善機(jī)體免疫抑制狀態(tài)。目前ICI治療和靶向藥物已經(jīng)廣泛的應(yīng)用于中晚期HCC中,將兩者聯(lián)合應(yīng)用是研究熱點(diǎn)。

3.1 侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗 2017年的一項(xiàng)Ⅰb期臨床單臂多中心研究(KEYNOTE-524)[35],探究了侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗應(yīng)用在中晚期HCC中的安全性和耐受性,結(jié)果顯示:中位生存期22個(gè)月,中位無(wú)進(jìn)展生存期 9.3個(gè)月,ORR為46%,完全緩解率達(dá)到11%。兩者聯(lián)合治療策略顯示出良好的安全性和有效性。為了進(jìn)一步研究其有效性,開(kāi)展了侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗(“可樂(lè)”組合)vs侖伐替尼的隨機(jī)、多盲、多中心的Ⅲ期臨床研究,即LEAP-002研究[36],研究主要終點(diǎn)是總生存期和無(wú)進(jìn)展生存期,次要終點(diǎn)是ORR和緩解持續(xù)時(shí)間(DOR)。2022年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)(ESMO)公布“可樂(lè)”組合的最新數(shù)據(jù),中位生存期為21.2個(gè)月 vs 19.0個(gè)月(P=0.022 7,預(yù)設(shè)P<0.018 5),中位無(wú)進(jìn)展生存期為8.2個(gè)月 vs 8.0個(gè)月(P=0.046 6),基于RECIST v1.1評(píng)估的ORR分別為26.1% vs 17.5%,基于mRECIST評(píng)估的ORR分別為40.8% vs 34.1%,未達(dá)到預(yù)設(shè)的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異,可能是由于將對(duì)照組生存期的預(yù)設(shè)值過(guò)低,同時(shí)這也是唯一將侖伐替尼作為對(duì)照組的臨床研究,如果對(duì)照組是索拉非尼可能會(huì)有不一樣的結(jié)局。

3.2 阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗 2020年5月全球一項(xiàng)Ⅲ期臨床研究(IMbrave150)對(duì)阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗(T+A)方案與索拉非尼進(jìn)行比較,結(jié)果顯示無(wú)進(jìn)展生存期為6.8個(gè)月 vs 4.3個(gè)月,患者1年總生存率為67.2% vs 54.6%,在mRECIST標(biāo)準(zhǔn)下達(dá)到ORR為33.2%,其中mRECIST標(biāo)準(zhǔn)下有10.2%的患者(RECIST標(biāo)準(zhǔn):5.5%的患者)達(dá)到病理學(xué)完全緩解。與索拉非尼相比,“T+A”聯(lián)合方案顯著改善了不可切除HCC患者的總生存期和無(wú)進(jìn)展生存期[37]?；诖搜芯拷Y(jié)果,美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)將“T+A”方案作為HCC治療的一線方案[38],我國(guó)《原發(fā)性肝癌診療指南(2022年版)》[18]同樣將“T+A”方案作為HCC一線推薦藥物。

3.3 卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼 《原發(fā)性肝癌診療指南(2022版)》[18]新增多個(gè)晚期HCC靶免聯(lián)合一線方案,其中之一基于RESCUE研究,該研究由解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心的徐建明教授牽頭,對(duì)比卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼vs索拉非尼,將卡瑞利珠單抗+小分子TKI阿帕替尼(“雙艾”方案)以ⅠA類證據(jù)獲高級(jí)別專家推薦。2022年ESMO公布“雙艾”組合的最新數(shù)據(jù)[39],中位生存期為22.1個(gè)月 vs 15.2個(gè)月,中位無(wú)進(jìn)展生存期 5.6個(gè)月 vs 3.7個(gè)月。結(jié)果顯示“雙艾”相較于索拉非尼明顯延長(zhǎng)了總生存期和無(wú)進(jìn)展生存期,是目前獲得最長(zhǎng)的生存期的 Ⅲ期臨床研究;并且作為全球首個(gè)且目前唯一證實(shí)免疫聯(lián)合小分子TKI一線治療可為晚期HCC患者帶來(lái)無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期雙重獲益的國(guó)際多中心Ⅲ期研究。

3.4 信迪利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗 樊嘉院士團(tuán)隊(duì)[40]牽頭開(kāi)展的信迪利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗(“雙達(dá)方案”)組合vs索拉非尼研究,作為轉(zhuǎn)化治療潛在可切除中晚期HCC Ⅱ期臨床試驗(yàn)于2022年ESMO上首次亮相,這是首個(gè)免疫聯(lián)合大分子的抗血管藥物轉(zhuǎn)化治療HCC的探索性試驗(yàn),基于ORIENT-32研究陽(yáng)性結(jié)果于2021年開(kāi)展。截止到2022年8月16日,患者ORR為26.7%,6個(gè)月和12個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存率分別為78%和58%,其中56.7%的患者實(shí)現(xiàn)R0切除,改善了不可切除或晚期HCC的無(wú)進(jìn)展生存期和總生存,并被批準(zhǔn)為我國(guó)不可切除HCC的一線治療方案?！半p達(dá)”組合是國(guó)家批準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)治療方案,對(duì)其進(jìn)行積極深入探索將惠及更多HCC患者。為進(jìn)一步擴(kuò)大“雙達(dá)”組合的獲益人群,未來(lái)或可進(jìn)一步探索與其他治療方式的組合,如“雙達(dá)”組合與HAIC等局部治療的聯(lián)合,或是與TKI、更新的免疫治療等進(jìn)行聯(lián)合,或可帶來(lái)更高的ORR和更小的不良反應(yīng)發(fā)生率,從而最終改變HCC的治療格局。

4 雙免疫治療聯(lián)合

目前首個(gè)雙免聯(lián)合研究HIMALAYA,是一項(xiàng)隨機(jī)、開(kāi)放標(biāo)簽、多中心研究,通過(guò)曲美木單抗聯(lián)合度伐利尤單抗對(duì)比索拉非尼的Ⅲ期臨床研究[41]。研究納入既往未經(jīng)全身治療的不可切除的HCC(uHCC)患者。研究的主要終點(diǎn)為總生存期,次要終點(diǎn)包括由研究者根據(jù) RECIST v1.1 標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估的無(wú)進(jìn)展生存期和ORR等。研究結(jié)果顯示,聯(lián)合治療組相比索拉非尼組的總生存期有顯著臨床獲益,中位生存期分別為16.4、13.8個(gè)月,2年總生存率分別為40.5%、32.6%,3年總生存率為30.7% vs 20.2%?；贖IMALAYA研究的成功,2022年10月21日美國(guó)FDA批準(zhǔn)了曲美木單抗聯(lián)合度伐利尤單抗用于治療uHCC的成年患者一線治療。

隨著雙免聯(lián)合在美國(guó)FDA獲批,相信雙免聯(lián)合治療必將在未來(lái)更新的美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)HCC指南中晚期HCC的一線治療獲得一席重要推薦,但是否能挑戰(zhàn)阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗一線首選地位還需拭目以待。

5 展望

隨著免疫治療的發(fā)展,以免疫治療為核心的聯(lián)合治療策略將極大地改變HCC未來(lái)治療格局。目前免疫聯(lián)合治療是中晚期HCC的新趨勢(shì),通過(guò)目前研究結(jié)果可見(jiàn)聯(lián)合治療效果并不是簡(jiǎn)單的“1+1=2”,也不是任意聯(lián)合治療就可以實(shí)現(xiàn)“1+1>2”的療效。目前免疫治療聯(lián)合其他治療方式延長(zhǎng)了患者生存期,但是仍面臨著諸多挑戰(zhàn)。免疫治療最終可能會(huì)面臨著治療過(guò)程中產(chǎn)生的耐藥性以及哪種聯(lián)合治療才是最優(yōu)方案的問(wèn)題。尚需不斷開(kāi)展多中心、大樣本、前瞻性的對(duì)照研究驗(yàn)證,并且進(jìn)行深入的臨床和基礎(chǔ)研究,從而確定最佳的轉(zhuǎn)化治療策略,針對(duì)中晚期HCC患者實(shí)現(xiàn)個(gè)性化精準(zhǔn)醫(yī)療,以期為部分患者贏得二次根治手術(shù)的機(jī)會(huì),從而顯著改善患者生存質(zhì)量。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：朱麗珍負(fù)責(zé)文章撰寫(xiě);許曉磊參與文章修改;阿卜杜薩拉木·艾尼、王小娟、周虎和湯睿參與文章的框架構(gòu)思;盧倩、樊海寧負(fù)責(zé)文章校審。