李志婷 姜剛剛 田杰祥 漆文霞 鄒芳霞 王鋼

【摘 要】 滑膜成纖維細胞是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎滑膜組織中的主要細胞類型，也是其發(fā)展過程中的關(guān)鍵效應(yīng)細胞，可通過產(chǎn)生細胞因子、趨化因子和基質(zhì)降解分子以及遷移和侵入關(guān)節(jié)軟骨，破壞關(guān)節(jié)。細胞焦亡是一種伴隨強烈炎癥免疫反應(yīng)的程序性細胞死亡方式，可保護宿主免受微生物感染，但過度的細胞焦亡則會引發(fā)疾病。而中醫(yī)藥從整體觀出發(fā)，采用辨證論治原則，靈活施治，藥理活性廣泛，作用持久，治療前景廣闊。因此，從滑膜成纖維細胞角度探討其焦亡的作用機制及中醫(yī)藥的干預(yù)作用對于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療意義重大。

【關(guān)鍵詞】 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；滑膜成纖維細胞；焦亡；發(fā)病機制；中醫(yī)藥

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種慢性、侵襲性、自身免疫性疾病，可致關(guān)節(jié)畸形，甚至關(guān)節(jié)功能完全喪失［1］。病理特征是滑膜組織過度增生、血管翳形成和軟骨、骨的侵蝕，典型的臨床表現(xiàn)為關(guān)節(jié)腫脹、疼痛、晨僵和畸形對稱，常伴有其他器官受累［2］。RA常發(fā)生在40～60歲，女性患病率約為男性的4倍［3］。我國RA的患病率為0.2%～0.4%，歐美國家可達1%［4］。目前，RA的發(fā)病機制尚不完全清楚，致殘率較高，預(yù)后差，易反復(fù)發(fā)作，給患者和社會帶來沉重的經(jīng)濟負擔(dān)。中醫(yī)藥治療RA歷史悠久，方法靈活多樣，可緩解患者關(guān)節(jié)及全身不適癥狀，安全性較高。越來越多的證據(jù)表明，滑膜成纖維細胞（FLS）細胞焦亡與RA的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)。本文就有關(guān)FLS細胞焦亡在RA發(fā)病機制中的作用及中醫(yī)藥對其干預(yù)作用展開綜述，以期為RA診治及研究提供新的思路和方向。

1 細胞焦亡的概念及機制

細胞死亡是基本的生物屬性過程。迄今為止發(fā)現(xiàn)的細胞死亡方式有凋亡、壞死、自噬和焦亡。細胞焦亡是一種程序性細胞死亡的形式，其特征是細胞腫脹和氣泡從質(zhì)膜上突出，這是由Gasdermin家族蛋白介導(dǎo)的［5］。Gasdermin是一個蛋白質(zhì)家族，具有重要的功能性Gasdermin N結(jié)構(gòu)域，有成孔活性［6］。在沒有激活信號的情況下，Gasdermin N端結(jié)構(gòu)域和C端結(jié)構(gòu)域相互連接并形成自抑制結(jié)構(gòu)；在N結(jié)構(gòu)域和C結(jié)構(gòu)域被半胱天冬酶切割后，這兩部分被分離，N結(jié)構(gòu)域被解除抑制。然后，N端裂解結(jié)合到細胞膜，寡聚并形成孔，導(dǎo)致細胞成分泄漏，這是區(qū)別于其他細胞死亡方式的關(guān)鍵和獨特的焦亡過程［7］。本質(zhì)上，焦亡是一種促炎癥過程，因為其細胞溶解活性介導(dǎo)炎癥介質(zhì)的過度釋放，從而誘導(dǎo)和加重炎癥。2001年，COOKSON等［8］提出了pyroptosis一詞，該詞來自希臘詞根pyro（火/熱）和ptosis（墜落），用于描述促炎性、程序性細胞死亡方式。這是焦亡一詞首次被提出，它區(qū)分了自噬和凋亡（細胞死亡的非炎癥性程序）。細胞焦亡主要由Gasdermin介導(dǎo)，炎癥小體激活的Caspase-1和其他途徑激活的Caspase-4、Caspase-5、Caspase-11等可以對Gasdermin進行切割。Gasdermin-N與細胞膜脂結(jié)合，使細胞漲大，直至細胞破裂，細胞質(zhì)內(nèi)容物泄露并伴隨強烈炎癥免疫反應(yīng)的程序性細胞死亡方式［9］。活化的Caspase-1對白細胞介素（IL）-1β和IL-18的前體進行切割，形成有活性的IL-1β和IL-18，并釋放至細胞外，刺激炎癥細胞，形成炎性反應(yīng)。

2 FLS在RA中的發(fā)病機制

正常關(guān)節(jié)滑膜內(nèi)膜主要由2種類型的滑膜細胞組成：FLS（也稱為B型滑膜細胞）和巨噬細胞樣滑膜細胞（也稱為A型滑膜細胞）。這種纖細的結(jié)構(gòu)位于一層結(jié)締組織上，稱為下層結(jié)締組織，除脂肪細胞、巨噬細胞和血管外，下層還含有成纖維細胞［10］。長期以來，滑膜內(nèi)膜襯里層一直被認為是一種松散細胞結(jié)構(gòu)，由于缺乏緊密連接、橋粒和真正的基底膜等典型的黏附結(jié)構(gòu)，被視為一種無效屏障。隨著認識的不斷深入，研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)膜襯里層FLS附近有一層巨噬細胞結(jié)構(gòu)，起源于亞襯層的間質(zhì)巨噬細胞，表達與緊密連接相關(guān)的蛋白質(zhì)，因此被認為是關(guān)節(jié)屏障［11］。FLS通過產(chǎn)生透明質(zhì)酸和其他關(guān)節(jié)潤滑劑，如潤滑素（也稱為蛋白多糖4），直接促進滑液成分。滑液可為下面的關(guān)節(jié)軟骨提供營養(yǎng)，其還含有蛋白質(zhì)、血漿以及數(shù)量較少的白細胞。由于軟骨缺乏自身的血液供應(yīng)，這些白細胞被認為通過滑膜內(nèi)膜襯里層進入滑液。此外，F(xiàn)LS還通過產(chǎn)生基質(zhì)成分（如纖維連接蛋白、膠原、tenascin、蛋白多糖和層粘連蛋白）和細胞外基質(zhì)降解酶［如蛋白酶、基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）和組織蛋白酶］，幫助形成和維持滑膜細胞外基質(zhì)，從而保證關(guān)節(jié)活動得以正常進行［12］。

RA的發(fā)病機制目前尚不完全清楚，仍在不斷完善和更新中，其涉及多種細胞，如FLS、T細胞、B細胞、單核細胞/巨噬細胞和破骨細胞等。每種細胞類型在RA的發(fā)病演變中具有獨特、復(fù)雜且相互交織成網(wǎng)的特點。在RA病程中FLS發(fā)揮了重要的作用。首先，F(xiàn)LS與T細胞、B細胞及巨噬細胞相互作用促進了RA的演變進程。FLS通過多重效應(yīng)機制參與T細胞的免疫功能，RA中的FLS充當(dāng)T細胞的抗原呈遞細胞，可以內(nèi)化含有胍氨酸肽的中性粒細胞胞外陷阱，然后將這些肽類呈遞給適應(yīng)性免疫細胞以放大局部炎癥反應(yīng)［13］。RA中的FLS可以通過產(chǎn)生IL-6、血管細胞黏附分子-1（VCAM-1）、CXC-趨化因子配體12（CXCL12）及B細胞激活因子（BAFF）而延長B細胞的壽命，有助于B細胞的分化和活化，進而產(chǎn)生多種自身抗體［14］。巨噬細胞是IL-1β和腫瘤壞死因子（TNF）的主要來源，而內(nèi)膜中的FLS是IL-6的主要來源，這些細胞因子相互協(xié)作，形成惡性炎癥循環(huán)，導(dǎo)致滑膜增生、淋巴細胞流入和效應(yīng)蛋白的產(chǎn)生。其次，RA關(guān)節(jié)軟骨和骨支持結(jié)構(gòu)的破壞在很大程度上可歸因于FLS介導(dǎo)的作用。在RA中，F(xiàn)LS的數(shù)量顯著增加，導(dǎo)致滑膜襯里層的疏松細胞結(jié)構(gòu)迅速轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂星忠u性、增生性組織，襯里層細胞增殖，最終形成血管翳［15］。此外，F(xiàn)LS也是RA中MMPs和組織蛋白酶的主要來源，一方面，活化的RA-FLS介導(dǎo)MMPs的過度產(chǎn)生，如MMP-1、MMP-3和MMP-13增加MMPs的表達，降解軟骨細胞外基質(zhì)，阻斷關(guān)節(jié)軟骨營養(yǎng)供應(yīng)，破壞關(guān)節(jié)組織的含膠原蛋白結(jié)構(gòu)，進而造成骨破壞［16］。另一方面，F(xiàn)LS分泌多種趨化因子，可招募巨噬細胞、T細胞、B細胞遷移而增強炎癥反應(yīng)，間接破壞骨骼和關(guān)節(jié)。研究發(fā)現(xiàn)，RA患者的滑膜組織樣本中，新發(fā)RA（即癥狀出現(xiàn)后 < 1周）患者，MMPs在滑膜內(nèi)膜襯里層中的表達較高［17］。此外，RA-FLS的增殖與疾病持續(xù)時間、巨噬細胞浸潤滑膜的數(shù)量以及軟骨侵蝕的嚴(yán)重程度相關(guān)。

總之，F(xiàn)LS是造成RA患者關(guān)節(jié)損傷的關(guān)鍵效應(yīng)細胞。增生的滑膜組織逐漸侵入相鄰的軟骨、骨和肌腱，導(dǎo)致多個關(guān)節(jié)的破壞。

3 FLS細胞焦亡與RA

FLS細胞焦亡與RA的相關(guān)性主要體現(xiàn)在核苷酸結(jié)合寡聚片段樣受體家族3（NLRP3）炎癥小體、Caspase-1、IL-1β和IL-18以及Gasdermin D等方面。NLRP3是一種細胞溶質(zhì)信號復(fù)合物，可介導(dǎo)炎癥反應(yīng)。它是一種多蛋白促炎復(fù)合物，由細胞質(zhì)中的NLRP3、ASC和pro-Caspase-1組成。抑制NLRP3炎性小體已成為許多炎性疾病的重要治療方法［18］。研究發(fā)現(xiàn)，NLRP3炎性小體在RA患者和膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎（CIA）小鼠的滑膜中被高度激活。目前大量研究也證實，NLRP3炎性小體的激活可促進RA的發(fā)展。當(dāng)NLRP3炎性小體和細胞焦亡被過度激活時，釋放的炎癥介質(zhì)會引起組織損傷和破壞性反應(yīng)［19］。Caspase是執(zhí)行啟動或執(zhí)行細胞程序?qū)е卵装Y和細胞死亡的半胱氨酸酶。在細胞焦亡中，Caspase-1的激活可以啟動DNA片段化，進而細胞內(nèi)滲透壓失衡，細胞膨脹，最終細胞解體產(chǎn)生成熟的炎癥介質(zhì)。IL-1β和IL-18作為細胞焦亡過程中產(chǎn)生的炎性介質(zhì)，在RA患者的血清和關(guān)節(jié)滑液中明顯升高。在滑膜細胞焦亡過程中，轉(zhuǎn)化生長因子-β1可逆轉(zhuǎn)琥珀酸脫氫酶的激活，從而增加琥珀酸的積累。這有助于通過缺氧誘導(dǎo)因子-1α組裝NLRP3炎性小體，激活細胞焦亡，進而釋放IL-1β和IL-18［20］。相關(guān)研究已證明，RA患者血清中的補體C1q可促進五聚蛋白3（PTX3）與CD14單核細胞的結(jié)合，導(dǎo)致Gasdermin D裂解、NLRP3炎性小體激活、細胞腫脹，并最終釋放Caspase-1、TNF-α、IL-6及IL-1β等炎性因子，同時促進FLS焦亡。Gasdermin D作為細胞焦亡的效應(yīng)器，通過形成跨膜孔和釋放炎性細胞因子觸發(fā)細胞焦亡［21］。IL-1β和IL-18同屬于IL-1家族成員，由于結(jié)構(gòu)的同源性，可以共享一些共同的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，生物學(xué)上也有相似的炎性功能［22］。IL-1β在眾多免疫反應(yīng)中起促炎作用，包括先天性免疫細胞向感染部位的募集，刺激淋巴B細胞增殖并分泌抗體；IL-18則促進Th1細胞、NK細胞和細胞毒性T細胞產(chǎn)生γ干擾素發(fā)揮致炎作用。此外，IL-1β和IL-18作為炎性小體激活后的產(chǎn)物，導(dǎo)致炎性T細胞分化和靶器官損害，促進核轉(zhuǎn)錄因子-κB活化因子受體抗體（RANK）及與其配體（RANKL）之間的相互作用，進而促進RA破骨細胞過度活化，引發(fā)骨破壞［23］。WU等［24］研究發(fā)現(xiàn)，GSDM介導(dǎo)的焦亡可能導(dǎo)致RA-FLS的過度激活和攻擊性行為，炎癥介質(zhì)泄漏到細胞外空間，炎癥細胞從血液招募到滑膜，是軟骨和骨侵蝕以及持續(xù)性滑膜炎的關(guān)鍵機制。ZHANG等［25］研究發(fā)現(xiàn)，在TNF-α等促炎細胞因子的影響下，F(xiàn)LS類似于腫瘤細胞一樣快速增殖，因此，RA的發(fā)生與FLS的細胞增殖、存活和焦亡之間的不平衡密切相關(guān)。此外，F(xiàn)LS和T細胞的數(shù)量是早期RA滑膜組織中與不良疾病結(jié)局相關(guān)的免疫組織學(xué)標(biāo)記物，表明這些細胞在關(guān)節(jié)損傷過程中起著致病作用。

綜上所述，F(xiàn)LS的過度焦亡可導(dǎo)致關(guān)節(jié)滑膜異常增生、血管翳形成及炎性細胞浸潤，使得軟骨和骨侵蝕，導(dǎo)致關(guān)節(jié)破壞及關(guān)節(jié)功能活動的喪失。因此，積極有效抑制FLS過度焦亡，抑制滑膜增生對于RA的治療具有十分重要的臨床價值，這也為后期抗RA藥物的研究及開發(fā)提供了新方向、新思路。

4 中醫(yī)藥對于RA滑膜細胞焦亡的干預(yù)

RA屬中醫(yī)學(xué)“尫痹”范疇?！端貑枴け哉撈吩疲骸肮潜圆灰?，復(fù)感于邪，內(nèi)舍于腎。”先天不足、后天失養(yǎng)而致腎虛，外邪入內(nèi)，所謂“至虛之處，便是留邪之所”，因而腎先應(yīng)之，腎虛不勝外邪侵襲，邪氣乘虛而入內(nèi)侵筋骨，痹阻經(jīng)絡(luò)，血氣不行，筋骨失養(yǎng)，關(guān)節(jié)變形不得屈伸而致本病。腎氣虛衰是導(dǎo)致痹證的根本原因?！端貑枴け哉撈吩唬骸帮L(fēng)寒濕三氣雜至，合而為痹也?！闭f明風(fēng)寒濕之邪是本病形成的重要誘因?！墩w類要》載：“肢體損于外，則氣血傷于內(nèi)?！比~天士《臨證指南醫(yī)案》言：“以風(fēng)寒濕三氣合而為痹，然經(jīng)年累月，外邪留著，氣血皆傷，其化為敗瘀凝痰，混處經(jīng)絡(luò)?！弊C實血瘀、痰濁也是RA發(fā)病的重要原因。因此，本病總的病機為正虛（腎虛）為本，邪盛（風(fēng)、寒、濕、血瘀、痰濁）為標(biāo)。

RA患者數(shù)量呈逐年上升趨勢，目前治療RA及骨破壞的藥物效果不理想，亟待一種安全有效的治療方法。中醫(yī)藥治療RA有著悠久的歷史和豐富的臨床經(jīng)驗，理論系統(tǒng)完備，理、法、方、藥自成一體，在現(xiàn)有治療效果欠佳的情況下，中醫(yī)藥因其顯著的療效和較少的不良反應(yīng)而受到越來越多的關(guān)注。中醫(yī)藥獨特優(yōu)勢在于具有多種成分且在多種途徑中發(fā)揮作用。研究發(fā)現(xiàn)，治療RA的中藥成分復(fù)雜，包括生物堿、類黃酮、萜烯、苯丙烷等，其主要藥理作用與鎮(zhèn)痛、改善炎癥、調(diào)節(jié)免疫功能、保護軟骨及骨、減少血管翳形成、抑制滑膜增生等有關(guān)［26］。FLS是RA患者滑膜組織中的主要細胞類型之一，是RA發(fā)展過程中的關(guān)鍵效應(yīng)細胞，被認為是治療RA的有效靶點。

梁衛(wèi)等［27］研究發(fā)現(xiàn)，風(fēng)濕痹痛方可以減輕CIA大鼠的足腫脹，與雷公藤多苷類似，風(fēng)濕痹痛方的潛在分子機制與CIA大鼠滑膜組織中Caspase-8、Fas和FasL的調(diào)節(jié)密切相關(guān)。武璐璐等［28］研究湖北楓楊提取物對MH7A細胞的凋亡誘導(dǎo)作用，結(jié)果表明，湖北楓楊提取物對MH7A細胞具有明顯的抗增殖和凋亡作用。進一步的機制研究表明，湖北楓楊提取物可以上調(diào)p53、Bak、Cyt-C、Caspase-3和Bax水平，下調(diào)Bcl-2和Bcl-xL水平，并激活MH7A細胞中的Caspase-3。最近，ZHANG等［25］研究了桂枝芍藥知母湯對大鼠Ⅱ型CIA的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，桂枝芍藥知母湯對CIA大鼠具有顯著的抗炎、改善關(guān)節(jié)滑膜作用；對MH7A細胞的進一步研究表明，桂枝芍藥知母湯可誘導(dǎo)MH7A細胞凋亡，并上調(diào)促凋亡蛋白，如Caspase-3等。彭程等［29］研究發(fā)現(xiàn)，獨活寄生湯能夠顯著緩解RA動物模型大鼠關(guān)節(jié)腫脹并減少血清中類風(fēng)濕因子、IL-1β及IL-18，其療效與西藥依托考昔相當(dāng)；且獨活寄生湯能夠?qū)ρ仔砸蜃诱T導(dǎo)的軟骨細胞焦亡發(fā)揮抑制作用。此外，獨活寄生湯能夠顯著下調(diào)軟骨細胞中NLRP3、Caspase-1、ASC、IL-1β、IL-18 mRNA及蛋白水平，通過調(diào)控NLRP3/Caspase-1信號通路抑制軟骨細胞發(fā)生焦亡，從而發(fā)揮對RA的治療作用。ZHAO等［30］研究發(fā)現(xiàn)，與模型組大鼠相比，各用藥組大鼠踝關(guān)節(jié)腫脹程度及血清IL-18、IL-1β含量均明顯降低，且聯(lián)合組較其他組降低幅度最大。治療8周后，與模型組比較，各用藥組大鼠軟骨細胞NLRP3、Caspase-1、ACS、ASIC1a的mRNA和蛋白水平均下調(diào)。這表明益氣養(yǎng)陰通絡(luò)法可通過ASIC1a/NLRP3信號通路減弱RA軟骨細胞焦亡。吳寧等［31］研究發(fā)現(xiàn)，由黑骨藤、見血飛、五花血藤及雞血藤4味藤類藥材組成的苗藥驗方“四大血”可抑制RA-FLS MH7A細胞增殖、遷移及侵襲，促進RA-FLS MH7A細胞凋亡并抑制其焦亡，減輕關(guān)節(jié)滑膜炎癥反應(yīng)。其分子機制可能與下調(diào)TNF-α、IL-1β、IL-18細胞因子水平，上調(diào)Bax、Fas、FasL水平，抑制Bcl-2和Caspase-1蛋白表達有關(guān)。

5 小結(jié)與展望

FLS是RA患者滑膜組織中的主要細胞類型之一，是RA發(fā)生、發(fā)展過程中的關(guān)鍵效應(yīng)細胞，被認為是治療RA的理想靶點。隨著RA-FLS焦亡在RA中的發(fā)病機制日益充足，許多針對FLS的靶點已被確定，其中大多數(shù)雖然在臨床前研究中得到驗證，并進行了廣泛的體外和體內(nèi)研究，但仍缺乏針對FLS調(diào)節(jié)效應(yīng)的臨床研究。而中醫(yī)藥是尋找治療RA在內(nèi)的各種疾病新型藥物的寶貴資源。誘導(dǎo)FLS細胞焦亡是中醫(yī)藥治療RA的重要機制。

中醫(yī)藥經(jīng)過反復(fù)多次臨床療效研究證實對RA的治療效果顯著。中醫(yī)藥能夠通過單藥和復(fù)方相結(jié)合的方式，多靶點、多途徑發(fā)揮治療作用；不僅能夠改善RA臨床癥狀，而且能夠輔助西藥增強療效，并減少西藥的不良反應(yīng)，減輕炎癥反應(yīng)，減少并發(fā)癥。因此，中醫(yī)藥對于RA滑膜及關(guān)節(jié)損傷治療的機制可能是通過抑制滑膜細胞的增殖和誘導(dǎo)凋亡，來抑制炎癥反應(yīng)。今后，隨著基因組學(xué)、功能基因?qū)W、代謝組學(xué)及蛋白組學(xué)研究的進展，勢必為中醫(yī)藥治療RA滑膜細胞的機制研究提供科學(xué)的實驗方法和基礎(chǔ)，使中醫(yī)藥為人體健康更好地保駕護航。

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收稿日期：2022-12-03；修回日期：2023-01-25

基金項目：國家自然科學(xué)基金項目（81860858，81960832）

作者單位：1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)，甘肅 蘭州 730000；2.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，甘肅 蘭州 730000

通信作者：王鋼