周春雨，謝建軍，李 琳，李全民，杜瑞琴★

（1.河北三河燕郊福合第一醫(yī)院皮膚科，河北 三河 065201 ；2.火箭軍特色醫(yī)學中心內(nèi)分泌科，北京 100086）

糖尿病是一種具有較高發(fā)病率和致死率的慢性非傳染性疾病。皮膚病是糖尿病常見的并發(fā)癥，經(jīng)常被患者忽視。皮膚組織是機體最表層的器官，皮膚病變通常是體內(nèi)糖代謝紊亂的首發(fā)預警信號。出現(xiàn)糖尿病相關(guān)皮膚?。╠iabetes-associated skin diseases，DSD）與高血糖和糖基化終末產(chǎn)物等因素高度相關(guān)。DSD 的嚴重程度、進展和結(jié)局有很大的異質(zhì)性，涉及感染、代謝紊亂、自身免疫受損、糖尿病治療用藥等方面[1]。本文對DSD 的分類、流行病學特征及發(fā)病機制進行探討，旨在為實現(xiàn)DSD 早期診斷及有效管理提供依據(jù)。

1 DSD 的分類

1 型和2 型糖尿病相關(guān)皮膚病的總患病率可達51.1% ～97%，其對糖尿病的發(fā)病進程可產(chǎn)生重要影響。根據(jù)不同的發(fā)病原因，糖尿病相關(guān)的皮膚疾病主要分為四類，包括與糖尿病直接相關(guān)性皮損、皮膚感染、糖尿病并發(fā)癥相關(guān)的皮膚表現(xiàn)、糖尿病治療相關(guān)的皮膚反應[2]。見表1。一些DSD 可涉及多種病因。

表1 DSD 的分類

2 DSD 的流行病學特征

DSD 發(fā)病的流行病學特征因糖尿病類型和研究地區(qū)而異。研究顯示，糖尿病常見的皮膚疾病包括皮膚感染(31.7%)、濕疹(15.2%)、銀屑病(11.2%)、糖尿病性皮膚病(11.2%) 和癢疹(9.9%)。有學者統(tǒng)計了500 例糖尿病患者皮膚疾病的發(fā)生率。結(jié)果顯示，97% 的患者至少有一種皮膚疾病，其中常報告的皮膚疾病為足癬(35%)、皮膚/ 指甲念珠菌病(26%)、色素沉著障礙(22%)、干燥癥(22%) 和甲癬(22%) 等[3]。有學者對埃及一家醫(yī)療機構(gòu)的100 例2 型糖尿病患者的皮膚疾病進行統(tǒng)計。結(jié)果顯示，患者均至少有一處皮損，平均確診時間（10.57±7.63）年，最常見的皮膚疾病為皮膚感染(40%)，其他還包括瘙癢癥(11%)、胰島素注射部位局部反應（8%）、白癜風（8%）、糖尿病性皮膚病(7%)、甲周毛細血管擴張（6%）和黃色瘤（5%）等[4]。不同類型糖尿病并發(fā)皮膚病變是否有差異尚不清楚。有研究顯示，2 型糖尿病患者皮膚疾病的患病率高于1 型糖尿病( 分別為75.6% 和41%)。2 型糖尿病患者常見的皮膚疾病為皮膚感染、干燥癥、膿皮病、膝以下脫毛和糖尿病性皮膚病。1型糖尿病患者常見的皮膚疾病是糖尿病性干燥癥、病毒疣和皮膚感染。一項研究對500 例南亞地區(qū)1 型糖尿病患者的皮膚疾病進行了統(tǒng)計。結(jié)果顯示，與1 型糖尿病相關(guān)的常見皮膚疾病包括干燥癥(15.8%) 和硬皮病樣皮膚改變(10%)。有研究指出，與糖尿病治療相關(guān)的并發(fā)癥包括脂肪增生(41%)、炎癥后色素沉著(3%) 和脂肪萎縮(0.6%) 等[2，5]。

3 DSD 的發(fā)病機制

3.1 高糖的毒性作用

DSD 與糖尿病患者血糖控制不佳高度相關(guān)。在血糖控制不佳的患者中，有94% 的患者存在皮膚病變；在血糖控制良好的患者中，僅有60% 的患者有皮膚病變。研究發(fā)現(xiàn)，角質(zhì)形成細胞是皮膚表皮中主要的細胞類型，在高血糖條件下其相關(guān)基因會出現(xiàn)表達下調(diào)，從而會影響其增殖。動物模型研究表明，糖尿病患者的皮膚角質(zhì)層成分會出現(xiàn)失衡，表現(xiàn)為甘油三酯水平降低，神經(jīng)酰胺、膽固醇和脂肪酸水平增高。持續(xù)高血糖可抑制角質(zhì)形成細胞的增殖和遷移，影響蛋白質(zhì)生物合成，誘導內(nèi)皮細胞凋亡，減少一氧化氮合成，損害多種細胞的吞噬和趨化作用，對皮膚穩(wěn)態(tài)產(chǎn)生顯著影響[5]。體外實驗顯示，高糖水平還可持續(xù)損傷角質(zhì)形成細胞，降低其增殖和分化功能。糖尿病患者的角質(zhì)層細胞表面積增大，角質(zhì)層細胞層數(shù)增加，而基底細胞增殖和表皮細胞DNA 含量減少，從而導致角質(zhì)層和表皮更新減慢。臨床觀察發(fā)現(xiàn)，合并手部關(guān)節(jié)活動障礙的糖尿病患者其皮膚表皮厚度增加，皮膚層的透明質(zhì)酸分布異常。而血糖控制良好的糖尿病患者不易出現(xiàn)皮膚表皮厚度的改變[2]。研究表明，糖尿病患者皮膚活檢組織中存在真皮內(nèi)成纖維細胞、膠原和彈性纖維的超微結(jié)構(gòu)改變及上皮基底層下彈性纖維碎裂或缺失。糖尿病患者存在真皮中膠原酶和彈性蛋白酶含量異常，表明糖尿病患者真皮層存在重要的基質(zhì)大分子改變。糖尿病患者的表皮可塑性較低，但其經(jīng)表皮水分丟失的情況沒有明顯改變。糖尿病患者的皮膚表面脂質(zhì)成分減少，前臂和前額皮膚彈性下降[1]。另外，高血糖時角質(zhì)層的某些功能特性會發(fā)生改變?？崭寡歉哂?.8 mmol/L 的糖尿病患者其皮膚表面含水量低于空腹血糖低于5.8 mmol/L 的糖尿病患者，但二者的經(jīng)皮水分丟失情況無明顯差異[6]。在臨床上，高達60% 的糖尿病患者可出現(xiàn)面部紅斑。紅斑是出現(xiàn)在面部和頸部的一種血管性色斑，可能與血管收縮力的喪失有關(guān)。高血糖可導致微循環(huán)的改變，臨床上表現(xiàn)為面部靜脈擴張。因此，面部靜脈擴張通?？煞从逞强刂撇患?，且與周圍神經(jīng)病變相關(guān)。出現(xiàn)紅斑可能提示存在微血管病變，應評估患者是否有其他微血管病變，如視網(wǎng)膜病變和糖尿病腎病[2]。良好的血糖控制可降低皮膚病變的發(fā)生率和嚴重程度，有利于皮膚病變的臨床治療。

3.2 晚期糖基化終末產(chǎn)物

高血糖除了會直接損傷皮膚組織外，還可誘導晚期糖基化終末產(chǎn)物(advanced glycation end products，AGEs) 形成。AGEs 是涉及糖尿病并發(fā)癥的主要途徑之一，在DSD 中也發(fā)揮重要作用。糖尿病患者體內(nèi)葡萄糖水平增加可使蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和核酸發(fā)生非酶糖基化，形成AGEs。AGEs 可單獨或與特異性受體相互作用，誘導活性氧自由基形成，減少自由基清除，通過核因子κβ 通路誘導促炎細胞因子形成[7]。AGEs可直接影響皮膚細胞的生物學活性，影響角質(zhì)形成細胞活力和遷移，降低真皮成纖維細胞的增殖能力，誘導真皮細胞凋亡及皮膚衰老。這與細胞骨架中間纖維（如波形蛋白、泛素- 蛋白酶體和溶酶體蛋白水解系統(tǒng)相關(guān)酶類、堿性成纖維細胞生長因子等）的分子修飾作用有關(guān)。AGEs 也可使銅鋅超氧化歧化酶等抗氧化劑發(fā)生功能性失活，降低其對皮膚細胞的保護作用[2]。膠原蛋白是皮膚的主要成分，皮膚中膠原蛋白占72%，真皮中80% 的成分是膠原蛋白。膠原蛋白在皮膚中構(gòu)成了一張細密的彈力網(wǎng)，能鎖住水分，支撐皮膚。膠原蛋白含量降低或更新減慢后，皮膚易出現(xiàn)老化。Ⅰ型膠原蛋白主要分布于皮膚、肌腱等組織。Ⅳ型膠原蛋白即基底膜膠原蛋白，主要分布于基底膜。真皮中的Ⅰ型和Ⅳ型膠原蛋白均易發(fā)生糖基化，影響基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP) 對其進行降解。相鄰膠原纖維形成分子間交聯(lián)可降低皮膚彈性和柔韌性[8-9]。皮膚成纖維細胞暴露在高糖水平(25 mM) 下可持續(xù)誘導MMP-1、MMP-2 生成及賴氨酰氧化酶表達增加，使部分膠原蛋白降解加速，影響膠原蛋白和彈性蛋白結(jié)合，從而導致皮膚傷口愈合減慢[2]。AGEs 可進一步干擾細胞外基質(zhì)中彈性蛋白和纖維連接蛋白的功能，使真皮內(nèi)彈性纖維變性，真皮乳突層的彈力纖維網(wǎng)減少甚至消失，皮膚表面變得粗糙、易干裂。AGEs 還會顯著增加成纖維細胞中TGF-β1的表達。AGEs 受體與TGF-β1之間的交互作用會影響細胞外基質(zhì)轉(zhuǎn)換，影響基底細胞的炎癥反應（涉及衰老和細胞外基質(zhì)重塑）。與TGF-β1作用相反，AGEs 及其受體還可誘導TNF-α 和IL-8 細胞因子表達上調(diào)，刺激抗炎細胞因子IL-2 和IL-4 的表達，進一步誘導皮膚組織細胞的炎癥反應[2]。因此，AGEs 可改變膠原蛋白特性，降低膠原的柔韌性和溶解度，使膠原硬度增大。AGEs 還可參與糖尿病皮膚組織纖維化發(fā)展，皮膚老化，以及糖尿病免疫抑制反應等。其可通過損傷白細胞功能，造成生長因子失衡及功能障礙，皮膚血管基底膜的非酶糖基化，從而引發(fā)微循環(huán)障礙、小動脈硬化，上述作用均會影響皮膚損傷后的修復過程[10]。

3.3 免疫應答機制

DSD 的發(fā)病過程涉及免疫應答機制。經(jīng)典的Th1/Th2 模型認為，Th1 可抑制特應性炎癥反應，而Th2可通過反調(diào)節(jié)作用抑制1 型糖尿病等自身免疫性疾病的發(fā)生或減輕其嚴重程度。由Th1 細胞和干擾素γ構(gòu)成的免疫應答機制與1 型糖尿病等自身免疫性疾病的發(fā)病機制有關(guān)。2 型糖尿病可由Th2 細胞和白細胞介素4、5、13 介導，上述細胞因子在過敏性疾病和濕疹的發(fā)病機制中也起到重要作用。HLA 基因以及CTLA4 和PTPN22 基因的多態(tài)性在免疫調(diào)節(jié)中都很重要，且上述基因可能也是特應性疾病的候選基因[11]。另一方面，已建立的1 型糖尿病遺傳易感位點(CTLA4和PTPN22) 在免疫調(diào)節(jié)中起重要作用，并可能涉及特應性皮膚疾病的發(fā)病過程，但目前尚不能明確兒童期濕疹與1 型糖尿病發(fā)病風險的關(guān)系[12]。

3.4 高胰島素血癥

高胰島素血癥也是引起皮膚組織細胞損傷的重要因素。2 型糖尿病患者的高胰島素血癥可通過IGF-1受體導致信號傳導增加。IGF-1 受體可在成纖維細胞和角質(zhì)形成細胞中發(fā)現(xiàn)。此受體結(jié)合IGF-1 的親和力是胰島素的100 ～1000 倍。胰島素依賴性IGF-1 水平增加和IGF-1 信號通路的激活可促進細胞生長和分化，并介導一些皮膚表現(xiàn)的后續(xù)發(fā)展，如黑棘皮病。目前認為，高胰島素血癥促進IGF-1 合成可導致表皮角質(zhì)形成細胞和真皮成纖維細胞異常增殖[13]。胰島素和IGF-1 為棘層增生過程的促進劑。黑棘皮病可伴發(fā)皮垂和肢端乳頭病。此病可能與某些惡性腫瘤相關(guān)，如胃腺癌。大多數(shù)情況下，此病患者會存在A 型胰島素抵抗的情況[2]。

3.5 感染

糖尿病患者發(fā)生皮膚感染的風險會增加。在糖尿病患者中，至少有20.6% 的患者發(fā)生過皮膚感染。據(jù)統(tǒng)計，皮膚感染是糖尿病患者最常見的皮膚疾病[14]。感染部位多見于趾間間隙、生殖器和皮膚皺褶。相關(guān)皮膚感染的致病菌包括真菌(22%)、細菌(16%) 和病毒(2%)。細菌感染可表現(xiàn)為癤腫、膿腫或癰。壞死性/大皰性丹毒在糖尿病患者中較為常見。有研究指出，糖尿病患者易并發(fā)假單胞菌引起的外耳道炎，此病可發(fā)展為乳突炎、顳骨骨髓炎、神經(jīng)和腦膜損傷。免疫功能嚴重受損的糖尿病患者并發(fā)此病后，其死亡率較高[10]。相關(guān)真菌感染比細菌或病毒感染更常見，足癬是最常見的相關(guān)真菌感染(12%)。有研究指出，糖尿病患者常見的淺表真菌病包括廣泛的花斑糠疹和皮膚癬，這與微血管病變和血糖控制不佳有關(guān)。機會性真菌感染可發(fā)生于血糖控制不佳的糖尿病患者群體。其中，毛霉菌病是一種非常嚴重的皮膚真菌感染，可引起面部組織壞死性病變，進展迅速，致死率高。早期識別對提高此病患者的生存率至關(guān)重要。相關(guān)病毒感染主要包括皮膚單純皰疹病毒感染和帶狀皰疹病毒感染等[2]。免疫力低下時容易發(fā)生此類疾病。

4 結(jié)語

綜上所述，糖尿病患者皮膚病變的患病率較高，因此需要對糖尿病患者進行全面的皮膚相關(guān)疾病檢查和門診隨訪，并及時對其進行相應的干預。目前，仍需要更多的研究來闡明DSD 的發(fā)病機制及風險因素，減少此類疾病的發(fā)生。