崔晨瑜,朱紅燦,宗會琴,馬錦秀

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科,河南 鄭州 450000)

帕金森病(Parkinson’s disease,PD)是常見的慢性進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病,數(shù)據(jù)顯示截至2020年底,中國PD患者數(shù)量達(dá)到362萬人[1]。隨著人口老齡化和生活環(huán)境的變化,2030年中國PD患者數(shù)量預(yù)計(jì)將達(dá)到494萬[2],加重了家庭和社會的心理及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。目前PD病因及發(fā)病機(jī)制尚不明確,臨床診斷主要依靠臨床表現(xiàn)和體格檢查,易受主觀因素的影響。因此,尋找方便、可靠的生物標(biāo)志物對PD的早期診斷及干預(yù)十分重要。氧化應(yīng)激在PD發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用[3]。尿酸(uric acid,UA)和超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)是人體內(nèi)重要的抗氧化劑,在保護(hù)神經(jīng)元細(xì)胞免受氧化應(yīng)激方面起著重要作用[4]。此外,甲狀腺激素在氧化應(yīng)激及抗氧化調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用[5],通過誘導(dǎo)多巴胺能神經(jīng)元分化保護(hù)多巴能神經(jīng)元[6]。本研究旨在分析PD患者UA、SOD及甲狀腺激素水平,并探討其在PD不同亞型之間的差異,為臨床識別及診治PD提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象選取2020年10月至 2021年12月鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的110例原發(fā)性PD患者納入PD組。其中男59例,女51例;年齡42～86歲,平均(60.74±0.94)歲。另選取同時(shí)期年齡性別相匹配的94例健康體檢者作為對照組,其中男47例,女47例;年齡40～83歲,平均(58.66±1.02)歲。兩組性別、年齡比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究通過鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)。

1.2 選取標(biāo)準(zhǔn)(1)納入標(biāo)準(zhǔn)。PD組研究對象符合中國帕金森病診斷標(biāo)準(zhǔn)(2016版)[7]:①運(yùn)動(dòng)遲緩、出現(xiàn)靜止性震顫、肌強(qiáng)直中的任1項(xiàng);②不存在絕對排除標(biāo)準(zhǔn)如小腦功能障礙、眼球下視障礙、大劑量左旋多巴治療無效等;③至少存在以下2項(xiàng)支持標(biāo)準(zhǔn)如對多巴胺能藥物治療有效、出現(xiàn)左旋多巴誘導(dǎo)的異動(dòng)癥、單個(gè)肢體靜止性震顫、輔助檢查提示嗅覺減退或喪失、黑質(zhì)異常高回聲、心臟交感神經(jīng)受累;④沒有警示征象。(2)排除標(biāo)準(zhǔn) :①腦炎、腦血管病等引起的繼發(fā)性PD綜合征及癡呆等其他神經(jīng)退行性疾病;②合并惡性腫瘤、血液系統(tǒng)疾病、痛風(fēng)、甲狀腺疾病;③心、肝、腎功能不全;④服用影響UA、SOD及甲狀腺激素水平的藥物。

1.3 研究方法

1.3.1資料收集 收集所有患者病歷資料,記錄性別、年齡及UA、SOD、游離三碘甲狀腺原氨酸(free triiodothyronine,FT3)、游離甲狀腺素(free thyroxine,FT4)、促甲狀腺素(thyroid stimulating hormone,TSH)水平。記錄PD患者發(fā)病年齡、起病形式、臨床癥狀,并采用統(tǒng)一帕金森病評分量表(the unified Parkinson’s disease rating scale,UPDRS)的第Ⅲ部分(UPDRSⅢ)評估運(yùn)動(dòng)功能,包括言語、面部表情、靜止性震顫、手部動(dòng)作性或姿勢性震顫、強(qiáng)直、手指拍打試驗(yàn)、手運(yùn)動(dòng)、輪替動(dòng)作、腿部靈活性、起立、姿勢、步態(tài)、姿勢的穩(wěn)定性、軀體少動(dòng)14個(gè)項(xiàng)目,每個(gè)項(xiàng)目根據(jù)嚴(yán)重程度計(jì)0～4分,分值越高表明運(yùn)動(dòng)功能障礙越重[8]。采用改良版Hoehn-Yahr分期(H-Y分期)對PD患者進(jìn)行評估[9]。改良版H-Y分期:0期為無癥狀;1期為單側(cè)受累;1.5期為單側(cè)及軀干受累;2期為雙側(cè)受累,無平衡障礙;2.5期為后拉試驗(yàn)可恢復(fù);3期為輕中度雙側(cè)受累,某種姿勢不穩(wěn);4期為嚴(yán)重殘疾,仍可獨(dú)自行走或站立;5期為無幫助時(shí)只能坐輪椅或臥床。

1.3.2PD組的分組方法 (1)根據(jù)UPDRS量表中的震顫得分均值和姿勢不穩(wěn)步態(tài)障礙(postural instability and gait disorder,PIGD)得分均值的比值對PD患者進(jìn)行運(yùn)動(dòng)分型。震顫得分均值等于UPDRS第16項(xiàng)(震顫)、第20項(xiàng)(靜止性震顫,包括5個(gè)條目)和第21項(xiàng)(動(dòng)作性或姿勢性震顫,包括2個(gè)條目)總分之和除以8。PIGD得分均值等于UPDRS第13項(xiàng)(摔倒)、第14項(xiàng)(凍結(jié)步態(tài))、第15項(xiàng)(行走困難)、第29項(xiàng)(步態(tài))和第30項(xiàng)(姿勢不穩(wěn))總分之和除以5。震顫得分均值和PIGD得分均值的比值≤1判定為PIGD型,比值≥1.5判定為震顫型,1<比值<1.5則為不確定型[10]。本研究將震顫型和不確定型歸入非PIGD組。最終PIGD組64例,非PIGD組46例。(2)根據(jù)患者發(fā)病年齡將PD患者分為2個(gè)亞組:早發(fā)型PD組39例(發(fā)病年齡≤50歲)和晚發(fā)型PD組71例(發(fā)病年齡>50歲)[11-12]。(3)根據(jù)改良版H-Y分期量表將PD患者分成3個(gè)亞組:早期組32例(H-Y 1～2期)、中期組 49例(H-Y 2.5～3期)和晚期組 29例(H-Y 4～5期)。

2 結(jié)果

2.1 PD組與對照組UA、SOD、FT3、FT4、TSH水平PD組患者UA、SOD水平低于對照組(P<0.05);兩組FT3、FT4、TSH比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 對照組與PD組UA、SOD、FT3、FT4、TSH水平比較

2.2 PD發(fā)病的多因素分析以有無PD為因變量(無=0,有=1),以表1中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的UA、SOD水平為自變量,納入多因素logistic回歸分析,結(jié)果提示UA、SOD是PD發(fā)病的影響因素,且低水平UA和低水平SOD是PD發(fā)病的危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見表2。

2.3 PD組不同運(yùn)動(dòng)亞型患者的一般資料PD組不同運(yùn)動(dòng)亞型間年齡、性別、H-Y分期、UA、SOD、FT3、FT4、TSH水平比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),PIGD組患者的UPDRSⅢ評分高于非PIGD組(P<0.05)。見表3。

表2 PD發(fā)病的多因素logistic回歸分析

表3 PD組不同運(yùn)動(dòng)亞型間一般資料比較

2.4 PD組不同發(fā)病年齡亞型患者的一般資料PD組不同發(fā)病年齡亞型間性別、H-Y分期、UA、SOD、FT3、FT4水平比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),早發(fā)型PD組H-Y分期及UPDRSⅢ評分均高于晚發(fā)型PD組,TSH水平低于晚發(fā)型PD組 (P<0.05)。見表4。

表4 PD組不同發(fā)病年齡亞型間患者一般資料比較

2.5 PD組不同H-Y分期患者UA、SOD、甲狀腺激素水平PD組不同H-Y分期患者UA、FT3、TSH水平比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);PD中、晚期患者SOD、FT4水平低于早期患者(P<0.05);PD晚期患者SOD、FT4水平低于中期患者(P<0.05)。見表5。

表5 PD組不同H-Y分期患者UA、SOD、甲狀腺激素水平比較

3 討論

PD是一種慢性進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病,其病理特征是中腦黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的變性死亡。氧化應(yīng)激是PD發(fā)病的重要機(jī)制之一,反映了活性氧自由基(reaction oxygen species,ROS)產(chǎn)生和機(jī)體抗氧化的失衡,ROS蓄積造成細(xì)胞損傷[13]。中腦黑質(zhì)因抗氧化劑較其他腦區(qū)少及鐵螯合作用等因素更易受到ROS的攻擊。一項(xiàng)針對早期PD患者臨床數(shù)據(jù)表明,在大量多巴胺能神經(jīng)元丟失前,機(jī)體的氧化應(yīng)激水平已顯著增高,說明ROS生成過多是多巴胺能神經(jīng)元變性死亡的潛在誘因[14]。

在本研究中,相比對照組,PD患者UA、SOD水平下降,且多因素回歸分析提示低水平UA及SOD是PD發(fā)病的危險(xiǎn)因素,這表明UA、SOD與PD發(fā)病有關(guān)。UA 是體內(nèi)主要的非酶類抗氧化劑,其抗氧化能力占血清的50%以上,可通過清除過氧亞硝基陰離子、結(jié)合鐵抑制鐵誘導(dǎo)ROS生成及抑制SOD降解提高機(jī)體抗氧化能力,保護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)免受氧化應(yīng)激損害[15]。SOD是人體內(nèi)抗氧化系統(tǒng)的第一道防御屏障,通過清除超氧自由基抑制ROS對細(xì)胞造成損害[16]。當(dāng)UA、SOD水平降低時(shí),機(jī)體清除ROS能力下降,ROS蓄積導(dǎo)致黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元受損進(jìn)而促使PD發(fā)病,這支持氧化應(yīng)激可能是PD的發(fā)病機(jī)制。

甲狀腺激素在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的正常發(fā)育、代謝和生長中起著重要作用。大型隊(duì)列研究表明,甲亢和甲減患者患PD的風(fēng)險(xiǎn)顯著增高[17-18],相關(guān)機(jī)制考慮如下:甲亢患者基礎(chǔ)代謝及耗氧量增加,促進(jìn)ROS產(chǎn)生進(jìn)而引起氧化應(yīng)激。甲減患者抗氧化能力下降,不能有效清除ROS且動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)甲減和多巴胺能神經(jīng)元數(shù)量減少有關(guān)[5,19]。因此,甲狀腺激素在氧化應(yīng)激和抗氧化中發(fā)揮重要作用。但本研究結(jié)果顯示相比對照組,PD患者FT3、FT4、TSH降低但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,這與Tan等[20]的結(jié)果一致。因此,甲狀腺激素與PD的具體相關(guān)機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

PD不同臨床亞型通常預(yù)示著不同的臨床表現(xiàn)、潛在的病理機(jī)制和預(yù)后。因此,尋找合適的生物標(biāo)志物鑒別PD臨床亞型,有助于PD的個(gè)體化治療。PIGD型患者黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元損失更重,疾病進(jìn)展速度更快,非運(yùn)動(dòng)癥狀發(fā)生率較高,生活質(zhì)量更差。既往研究表明相比非PIGD組,PIGD組患者UA水平較低,TSH水平稍高[21-22]。但本研究結(jié)果顯示PD不同運(yùn)動(dòng)亞型間UA、SOD及甲狀腺激素水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,這可能與納入標(biāo)準(zhǔn)及量表評估的主觀性有關(guān)。年齡是PD最重要的危險(xiǎn)因素之一,PD根據(jù)發(fā)病年齡可分為早發(fā)型和晚發(fā)型。與晚發(fā)型PD相比,早發(fā)型PD患者多與遺傳相關(guān)且具有病程長、對左旋多巴反應(yīng)好、更早出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥、預(yù)后較好。隨著年齡增長,黑質(zhì)內(nèi)氧化應(yīng)激水平增高,多巴胺能神經(jīng)元逐漸減少,這可能是PD的發(fā)病基礎(chǔ)[13]。但本研究中早發(fā)型和晚發(fā)型PD患者間UA、SOD水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,這可能受到患者的疾病階段或抗PD藥物治療的影響。本研究中晚發(fā)型PD組TSH水平高于早發(fā)型PD組。一方面由于TSH水平隨著年齡增長而升高[23],另一方面,晚發(fā)型PD患者多巴胺能神經(jīng)元丟失更嚴(yán)重[24],對TSH的抑制作用減弱。因此,臨床中TSH可作為區(qū)別PD不同發(fā)病年齡亞型的生物標(biāo)志物。

H-Y分期常被用來評估PD病情進(jìn)展,有研究表明UA水平隨著PD進(jìn)展而逐漸降低[25]。而最近的研究得出UA與PD患者H-Y分期不相關(guān)[26-27]。在本研究中UA在不同PD病情分期間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此,UA在PD進(jìn)展過程中的作用還有待進(jìn)一步研究。本研究顯示隨著PD病情進(jìn)展,SOD水平逐漸下降,與Cokal等[28]結(jié)果一致。由于PD的不斷進(jìn)展,氧化應(yīng)激水平不斷增高,SOD消耗增多,黑質(zhì)受到氧化應(yīng)激損傷逐步加重。此外隨著PD的病情進(jìn)展,FT4水平也逐漸下降。這種變化可能是機(jī)體在病情嚴(yán)重階段的自我保護(hù),通過減少基本代謝減少ROS的產(chǎn)生,但其潛在機(jī)制尚不清楚。因此,臨床可將SOD、FT4水平作為評估PD進(jìn)展的血清學(xué)指標(biāo)。

綜上所述,低水平UA和低水平SOD是PD發(fā)病的危險(xiǎn)因素,UA、SOD及甲狀腺激素水平在PD不同臨床分型中具有一定差異。本研究存在一定的局限性,如樣本量較小,未能收集腦脊液及影像學(xué)相關(guān)指標(biāo)、量表主觀性強(qiáng)等,未來需要大樣本及納入更多指標(biāo)來尋找PD的生物標(biāo)志物。