周喆聿 王凱 劉勁松 尹胤

患者,男性,67歲,主因“體檢發(fā)現(xiàn)肝占位4d”于2021年10月19入本院。既往有高血壓病史20年,體格檢查未及明顯陽性體征。實驗室檢查:糞便隱血試驗陽性,紅細胞3.88×1012/L↓,血紅蛋白111 g/L↓。其余包括甲胎蛋白和肝癌異常凝血酶原在內的各項指標均在參考范圍之內。上腹部平掃+增強CT示(圖1):肝右葉占位(大小約為15.6 cm×8.8 cm,增強掃描輕度強化),肝癌可能,伴肝內多發(fā)轉移性病灶(增強后動脈期邊緣環(huán)形強化)。于10月22日行彩超引導肝臟穿刺?？紤]到患者CT所見、年齡及糞便隱血試驗陽性結果,完善無痛電子胃腸鏡檢查(圖2):直腸距肛門8 cm見不規(guī)則隆起樣病灶,約占管腔1/2,組織活檢質硬易出血。肝臟穿刺病理:免疫組化:Ki-67(約10%+)、CD56(+++)、突觸素(synaptophysin, Syn)(+++)、嗜鉻粒蛋白(chromogranin A, CgA)(個別+)、CK19(+++);符合神經內分泌腫瘤,G2,請結合臨床排除腫瘤起源部位。直腸活檢病理:免疫組化:Ki-67(約15%+)、CD56(+++)、Syn(+++)、CgA(-)、CK(+++)、p53(部分++)、SSTR2a(+++);符合神經內分泌腫瘤,G2。分子診斷病理:未檢測到基因KRAS、NRAS、BRAF V600E位點突變;微衛(wèi)星穩(wěn)定(MSS)。最終診斷:直腸NEN伴肝轉移。患者于10月30日就診于腫瘤內科,于11月2日行第一次FOIFIRI(伊利替康+亞葉酸鈣+5-氟尿嘧啶)化療。后于11月15日行第二次化療,于12月1日、12月13日和2022年1月5日行FOLFIRI化療聯(lián)合西妥昔單抗的方案。2021年12月28日復查全腹部平掃+增強CT示(圖3):肝右葉占位(大小約16.5 cm×11.3 cm)伴肝內轉移,較前部分稍增大;直腸中段管壁占位較前大致相仿。后患者因個人原因未在本院進一步治療。

圖1 腹部增強CT表現(xiàn)

圖2 腸鏡下表現(xiàn)

圖3 第一次化療8周后復查腹部增強CT表現(xiàn)

討論起源于全身神經內分泌細胞的神經內分泌腫瘤(neuroendocrine neoplasm, NEN)為少見腫瘤,胃腸胰NEN約占所有NEN的2/3。結直腸癌血行轉移最主要的靶器官是肝臟,肝轉移是NEN患者生存的一個負面預測因素[2]。

根據(jù)美國監(jiān)測、流行病學與最終結果數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù),直腸NEN發(fā)病率為1.04/10萬[1]。NEN分為有功能性和無功能性腫瘤,大多數(shù)為無功能性的[3],本例患者也是在健康體檢時被偶然發(fā)現(xiàn)。有功能性NEN可分泌不同的激素,出現(xiàn)心悸、出汗、皮膚潮紅、腹痛、腹瀉等臨床癥狀。分化良好的NEN根據(jù)Ki-67指數(shù)和核分裂象計數(shù)分為G1、G2(Ki-67:3%～20%;核分裂象2～20個/mm2)和G3級[3]。病理診斷NEN必做的免疫組化項目包括Syn、CgA以及上皮標記;選做的項目包括SSTR2、CD56以及p53等[3]。

Mayo等[4]報道無功能激素狀態(tài)是導致較差生存率的獨立危險因素之一。Morgan等[5]通過多因素回歸分析評估NEN進展的預測因素,僅發(fā)現(xiàn)≥5 cm的肝轉移腫瘤具有顯著性差異(P=0.003)。NEN的臨床表現(xiàn)多樣,取決于原發(fā)腫瘤的分泌活性和肝轉移腫瘤的負荷程度[2]。肝轉移是僅次于NEN分級的預后不良因素[6],因此,NEN肝轉移的管理是NEN患者治療的關鍵組成部分。

結直腸癌患者最主要的死亡原因是肝轉移,肝轉移腫瘤可以達到無疾病證據(jù)(no evidence of disease, NED)狀態(tài)或完全切除可以提高患者的中位生存期和5年生存率[7]。根據(jù)我國結直腸癌肝轉移診斷和綜合治療指南,積極的綜合治療意義重大,具有較高轉化切除率的FOLFIRI化療方案應作為首選的化療方案,同時聯(lián)合分子靶向治療可以進一步提高轉化率[8]。檢測KRAS、NRAS、BRAF V600E突變具有評估預后以及預測分子靶向藥物有效性的意義[7]。對于RAS野生型患者可以采用西妥昔單抗聯(lián)合化療治療[9-10],早期肝轉移腫瘤縮小(第8周影像學上腫瘤大小縮小)與患者的生存和無進展生存期相關[10]。對于BRAF V600E突變的患者,預后大多較差[8]。本例患者行第一次化療8周后肝轉移腫瘤快速進展,表明患者對此治療方案敏感性低以及NEN的高度異質性。

根據(jù)我國胃腸胰NEN診治專家共識[3],依維莫司被推薦用于明確進展的無功能性直腸NEN;抗血管生成的索凡替尼也可用于進展期G2級(Ki-67≥10%)直腸NEN;對于G2或G3級直腸NEN,CAPTEM(替莫唑胺+卡培他濱)和FOLFOX(奧沙利鉑+亞葉酸鈣+5-氟尿嘧啶)是可采用的化療方案。專家共識并無明確推薦NEN肝轉移的轉化治療方案,主要原因在于目前無論化療、靶向治療或生長抑素類似物的總體客觀緩解率均不高[11]。此外,減瘤術、經肝動脈介入治療和射頻消融等是對于肝轉移腫瘤可選的治療手段。研究顯示,對于功能性NEN,減瘤比例>70%與R0切除術有相當?shù)纳娼Y局[2]。介入治療的客觀反應率為80%以上[8],以小粒徑固體栓塞劑為佳[12]。本例患者肝轉移腫瘤為III型(轉移瘤雙葉分布,彌散),功能性殘肝體積<30%,不推薦外科手術[11]。Ⅱ型(通常累及雙葉,孤立轉移灶伴較小轉移灶)和I型(單發(fā)病灶,任何大小)肝轉移腫瘤通過手術或聯(lián)合消融治療(最大徑≤5 cm,5個病灶以內是消融指征)可切除[3, 11]。患者最終選擇FOLFIRI化療聯(lián)合西妥昔單抗的方案,短期內進展。

通過本例以及文獻復習,筆者認為,增強CT呈“牛眼征”表現(xiàn)(腫瘤邊緣環(huán)狀強化,而中央壞死區(qū)無強化)需警惕肝轉移腫瘤,病理診斷是金標準。NEN肝轉移的治療仍然存在爭議,尚未達成共識。目前尚無大型隨機對照研究比較內科和外科治療的生存獲益。多學科團隊治療模式對NEN肝轉移患者進行全面病情評估,制定個性化治療方案有重大意義。

利益沖突聲明:所有作者均聲明不存在利益沖突。