錢厚龍 李陽 朱翔 路逵

我國肝細胞癌(HCC)的發(fā)病率在各種惡性腫瘤中占第4位,大多繼發(fā)于慢性乙型肝炎和肝炎后肝硬化[1-2]。肝切除是HCC首選的根治方法,可使患者獲得長期生存[3]。大多數HCC確診時已處于疾病的中晚期,靶病灶腫瘤體積相對較大,剩余肝體積不足,加上不同程度的肝硬化,無法進行大范圍肝切除術,經典化療方案、單獨或聯(lián)合應用經肝動脈化療栓塞術(TACE)、射頻消融和放療等方法的效果也不盡如人意[4]。近年來,晚期HCC的分子靶向治療和免疫治療等全身系統(tǒng)治療得到快速發(fā)展[5]。侖伐替尼是一種新型的多激酶抑制劑,能抑制多種細胞因子生成,是晚期HCC的一線分子靶向藥[6];卡瑞利珠單抗作為新一代程序性死亡受體-1(PD-1)抑制劑,能抑制T細胞和多種細胞因子水平,調節(jié)免疫功能[7]。侖伐替尼聯(lián)合PD-1對HCC具有顯著的抗腫瘤活性,能提高晚期HCC的肝切除轉化率[8]。本研究探討侖伐替尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗對不可切除HCC的臨床療效和可行性。

資料與方法

一、一般資料

選擇2020年1月至2021年12月泰州市第二人民醫(yī)院腫瘤科收治的不可切除HCC患者33例,經過篩選后將26例作為研究對象。使用計算機SAS統(tǒng)計軟件進行隨機數字表示法,并征得根患者的知情同意,分為觀察組(n=15)與對照組(n=11)。觀察組中男性11例,女性4例;年齡46～70歲;體質量41～75 kg;病程2～10個月;BCLC分期為B期3例,C期12例;Child-Pugh分級為A級11例,B級4例;ECOG評分0～2分;合并HBV感染4例,合并血管侵犯5例。對照組中男性8例,女性3例;年齡47～68歲;體質量42～77 kg;病程2～10個月;BCLC分期為B期2例,C期9例;Child-Pugh分級為A級8例,B級3例;ECOG評分0～2分;合并HBV感染3例,合并血管侵犯4例。兩組一般資料比較,差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。該研究經醫(yī)院倫理委員會審批(海人醫(yī)學倫理號:20190218)。

二、病例選擇

經穿刺活檢或手術病理檢查,符合《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2019年版)》中的診斷標準[9]。納入標準:年齡18～70歲,巴塞羅那臨床肝癌分期(BCLC)為B期或C期,肝功能Child-Pugh分級為A級和B級,美國東部腫瘤協(xié)作組行為能力評分(ECOG)為0～2分,預計生存期≥3個月;重要臟器和骨髓功能良好,具有相應的經濟負擔能力。排除標準:其他類型的肝癌,既往患惡性腫瘤和器官移植史;肝功能衰竭期,肝性腦病;血液性、免疫性疾病,凝血功能障礙,不可控制的心腦血管疾病,藥物過敏和使用禁忌證。剔除標準:資料不完整,中途退出研究,生存期<3個月。

三、研究方法

(一)治療方法 一般處理:所有患者給予高蛋白飲食、生活干預和健康干預;改善肝腎功能和凝血功能,加強營養(yǎng)供給,積極防治藥物不良反應和各種并發(fā)癥。對照組給予甲磺酸侖伐替尼膠囊(衛(wèi)材中國藥業(yè)公司,進口注冊證號:H20180052)治療,每次8 mg,每天同一時間段口服1次。觀察組在對照組的基礎上加用卡瑞利珠單抗(蘇州盛迪亞生物醫(yī)藥公司,國藥準字號:S20190027)治療,從治療周期的第1天開始,將200 mg卡瑞利珠單抗復溶稀釋后經外周中心靜脈導管緩慢靜脈滴注,每2周給藥1次。療程為4個周期,或者達到轉化成功標準行肝切除術。

(二)隨訪 采用門診復查、上門家訪、電話或微信等多種形式進行隨訪,了解患者的服藥、臨床癥狀、生活質量和腫瘤進展情況。每2周進行1次實驗室檢查,包括血常規(guī)、尿常規(guī)、糞常規(guī)、肝功能、腎功能、血糖、甲狀腺功能、心肌酶譜、電解質、腫瘤標志物、皮質醇和促腎上腺素皮質激素水平等;治療開始后每2個月進行1次全腹部MRI和(或)CT以及胸部CT檢查,觀察靶病灶腫瘤生長變化情況和評估臨床療效。隨訪截止時間為2021年12月31日。

四、觀察指標

①腫瘤標志物:分別于治療前、治療后1個月和3個月時,采集靜脈血樣,采用化學發(fā)光法測定血清甲胎蛋白(AFP)和異常凝血酶原(PIVKA-Ⅱ)水平。②臨床療效指標:根據實體瘤療效評價標準(RE-CIS)1.1版進行評價[10],分為完全緩解(CR,靶病灶或增強病灶消失)、部分緩解(PR,病灶減少70%)、疾病進展(PD,病灶直徑增加20%)、病情穩(wěn)定(SD,介于PR和PD之間)。客觀緩解率(ORR)=(CR+PR)/總例數×100%;局部控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/總例數×100%。觀察中位應答時間(mRT)、中位緩解持續(xù)時間(mDR)和轉化切除率。肝切除指標為合并肝硬化患者剩余肝體積≥40%,非肝硬化患者≥30%,可實現(xiàn)R0切除[11]。③隨訪生存指標:中位隨訪時間(mFUP)、中位總體生存期(mOS)、中位無進展生存期(mPFS)、截至末次隨訪的靶病灶長徑縮小程度和病死率。④主要藥物不良反應:根據美國國立癌癥研究院通用毒性反應5.0標準(NCI-CTC5.0)[12],評價和記錄3～5級等主要藥物不良反應發(fā)生情況。

五、統(tǒng)計學方法

結 果

一、腫瘤標志物水平變化的比較

治療前兩組的AFP 和PIVKA-Ⅱ水平差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療1個月和3個月時,兩組的腫瘤標志物水平均較前下降,觀察組下降的幅度高于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組腫瘤標志物水平變化的比較(±s)

二、臨床療效指標的比較

觀察組的OOR、DCR和轉化切除例數高于對照組,mRT短于對照組,mDR長于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組臨床療效指標的比較

三、隨訪生存指標的比較

觀察組的mFUP、mOS、mPFS和靶病灶長徑縮小程度高于對照組,病死例數少于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組隨訪生存指標的比較

四、主要藥物不良反應的比較

兩組均未出現(xiàn)5級藥物不良反應。觀察組3～4級不良反應6例,其中肝功能損傷1例,高血壓1例,甲狀腺功能減退1例,消化道出血1例,白細胞減少1例,貧血1例;對照組3～4級不良反應3例,其中肝功能損傷1例,高血壓1例,腎功能損傷1例,差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.427,P=0.385)。

討 論

HCC的發(fā)生是一個多基因參與和多途徑調控的復雜生理病理過程,基因調控和免疫抑制在疾病的發(fā)生和發(fā)展過程中具有重要的作用[13]。隨著醫(yī)藥生物科技的快速發(fā)展,對惡性腫瘤的藥物治療方法不斷提高更新[14]。以索拉非尼和侖伐替尼為代表的分子靶向藥,以及信迪利單抗、替雷利珠單抗和卡瑞利珠單抗為代表的PD-1抑制劑的免疫治療,為中晚期HCC患者帶來較高的生存獲益[5]。

AFP是目前診斷HCC最早和應用最廣泛的腫瘤標志物[15];PIVKA-Ⅱ是肝臟癌變和凝血酶原前體的羧基化異常時合成的無活性異常凝血酶原,與腫瘤的血管侵襲和肝內外轉移密切相關;AFP聯(lián)合PIVKA-Ⅱ檢測可作為HCC診斷、病情進展和療效評估,以及預測腫瘤復發(fā)的標志物[16]。侖伐替尼的靶目標為血管內皮和成纖維生長因子,可以抑制血管侵犯和肝外轉移,是晚期HCC的一線分子靶向藥[17];卡瑞利珠單抗能抑制T細胞受體信號的傳導,減弱T細胞存活和增殖,抑制多種細胞因子的產生,促進腫瘤消退和延長生存期[18]。本研究顯示,觀察組治療1個月和3個月時的AFP和PIVKA-Ⅱ均顯著低于對照組,有效降低了HCC患者的腫瘤標志物水平。徐彬等[11]對6例不可切除HCC患者在行門靜脈栓塞術的基礎上加用侖伐替尼聯(lián)合PD-1治療,使大多患者明顯獲益,與本研究結果一致。

本研究顯示,觀察組的ORR、DCR和轉化切除率高于對照組,mRT短于對照組,mDR時間高于對照組,提示對于不可切除的HCC患者分別采用卡瑞利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼治療,抗腫瘤活性作用更明顯,能提高臨床治療效果。實驗表明,侖伐替尼可增加腫瘤細胞中的T淋巴細胞數量,降低巨噬細胞和單核細胞數量,發(fā)揮良好的免疫調節(jié)作用,聯(lián)合PD-1抑制劑可顯著提高療效,能將DCR提高到85%[19]。2020年ASCO研討會報道,納武利尤單抗聯(lián)合侖伐替尼治療晚期肝癌患者的ORR和中位應答時間分別為76.7%和1.87個月[20]。徐彬等[21]對不可切除或進展期HCC患者采用卡瑞利珠單抗等PD-1聯(lián)合侖伐替尼治療,提高了轉化切除率,改善了疾病預后。

本研究中觀察組的mFUP、mOS、mPFS和靶病灶長徑縮小程度高于對照組,病死率低于對照組,提示聯(lián)合用藥能有效延長生存期,改善疾病預后。2019年ESMO會議報道,采用帕博麗珠單抗聯(lián)合侖伐替尼一線治療不可切除的晚期肝癌患者,ORR、mOS和mPFS分別為46%、22個月和9.3個月[22]。陳孝強[12]對中晚期原發(fā)性肝癌患者分別采用PD-1抑制劑聯(lián)合侖伐替尼一線治療以及單用索拉非尼治療,mOS和mPFS顯著提高。徐彬等[21]采用卡瑞利珠單抗等PD-1聯(lián)合侖伐替尼一線治療不可切除或進展期HCC的基線靶病灶腫瘤長徑比率明顯提高,隨訪期間病死率為46.5%,均與本研究結果相近。

有研究報道,侖伐替尼的不良反應相對較輕,主要有高血壓和食欲減退、腹瀉等胃腸道癥狀;卡瑞麗珠單抗的不良反應多為1～2級,3～4級較少,一般無需停藥或更改治療方案[23-24]。兩種藥物聯(lián)合應用,在抗多種細胞生長因子的同時降低腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制,發(fā)揮協(xié)同增效作用,降低藥物使用劑量和周期,同時可減少藥物不良反應[25]。本研究顯示,兩組均未發(fā)生5級不良反應,3～4級不良反應無差異,提示聯(lián)合用藥具有較高的安全性,與陳孝強[12]和王東旭[26]研究結果一致。

綜上所述,對不可切除的HCC患者采用卡瑞麗珠單抗聯(lián)合侖伐替尼治療,能明顯提高治療效果,延長生存時間,改善預后,使患者獲益,而且不良反應相對可控,安全性較高。但本研究為回顧性研究,樣本量較少,未能多中心分組,尚需在以后的臨床工作中進一步擴大樣本量,嚴格細化分組,進行多中心研究,以期獲得更為科學的研究結果。

利益沖突聲明:所有作者均聲明不存在利益沖突。